Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI
Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar
numărul de decese prin cancer este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de
decese prin cancer poate ajunge la 25% din numărul total de decese. Se estimează că
până în 2020, numărul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea
estimată globală cu 50% a numărului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în
2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în principal îmbătrânirii populaţiei, dar şi
tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă nesănătos, în
special fumatul şi dieta.
Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la
carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză
de deces prin cancer în secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacienţi au
decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare).
Jumătate din fumători decedează datorită fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în
intervalul 35-69 de ani.
Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul
cancerului, sunt următoarele :
promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale
pentru controlul cancerului;
detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin;
reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi
activitatea fizică).
Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de
răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat
informaţii importante cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii,
având importanţa practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului. Studiile
epidemiologice observaţionale (non – randomizate sau non – experimentale) se
clasifică în :
studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie;
studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere.
Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau
« non – expuşi ».
1
a) Incidenţa
b) Mortalitatea
2
Figura 2. Numǎrul estimat de decese prin cancer în USA în 1999.
3
incidenţei infecţiei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scǎderea ratelor de mortalitate
prin cancer de col uterin este atribuitǎ doar parţial detectǎrii precoce prin test PAP,
deoarece scǎderea ratelor de mortalitate prin corp şi col uterin a început înainte de
introducerea în 1945 a testului PAP şi înainte de utilizarea acestuia ca test de screening
începând cu 1970. Ca urmare este încǎ neclarǎ contribuţia altor factori (nutriţie, igienǎ
personalǎ, factori reproductivi.
La sexul masculin, creşterea incidenţei diagnosticului de cancer de prostatǎ
între 1989-1992 reflectǎ introducerea PSA în screening-ul cancerului de prostata în
1980.
Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vârsta la sexul masculin în USA între 1930-1995. American
Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998.
4
Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizǎrile la ambele sexe între 1930-1996. Sursǎ :
Vital Statistics of the United States, 1999.
c) Indicele de gravitate
Reprezintă raportul dintre numărul de decese prin cancer şi numărul de cazuri noi
de cancer într-o perioada de timp (1 an) x 100.
d) Prevalenţa
e) Vârsta
5
Figura 5. Ratele de incidenţa şi mortalitate prin cancer (toate localizǎrile) în USA între 1992-1996.
f) Sexul
Ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu
sexul feminin, diferenţe explicabile parţial prin nivelul diferit al expunerii la
carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezintă cel mai frecvent cancer la sexul
masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creşterea cea
mai semnificativă la sexul feminin a fost înregistrată de către cancerul bronho-
pulmonar: creştere de 73% între 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape
complet prin adoptarea fumatului de către femei.
Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea geneticǎ, stilul
de viaţǎ (fumatul) si cauzele competitive de deces.
6
Statusul socio-economic scǎzut limiteazǎ educaţia, reduce accesul la tehnicile de
screening şi se asociazǎ frecvent cu expunerea la tutun şi alcool, nutriţia deficitarǎ,
inactivitatea fizicǎ, obezitate şi alţi factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune în
stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic scǎzut ceea ce se asociazǎ cu
o supravieţuire mai micǎ.
In ceea ce priveşte diferenţele etnice, Hispanicii prezintǎ o incidenţǎ şi o
mortalitate crescutǎ pentru cancerele de vezicǎ biliarǎ, Japonezii Americani prezintǎ o
incidenţǎ crescutǎ a cancerului gastric şi hepatic, Chinezii Americani o incidenţǎ
crescutǎ a cancerului nazo-faringian, gastric si hepatic. Multe din diferenţele etnice
reflectǎ diferenţe în ceea ce priveşte fumatul, dieta, expunerea la infecţii (HBV, HCV,
papiloma virus tip 16), tratamente medicale.
Diferenţele rasiale în ceea ce priveşte supravieţuirea la 5 ani (mai scǎzutǎ la Afro-
Americani comparativ cu Caucazienii) reflectǎ accesul mai scǎzut la serviciile
medicale, nutriţie deficitarǎ, alţi factori neidentificaţi.
i) Variaţiile geografice
Incidenţa geografică a diferitelor localizări poate varia cu un factor de 200 sau 300,
diferenţele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaţional ci şi pe teritoriul
unei singure ţări. Pentru unele localizări diferenţele sunt relativ mici, cum este cazul
cancerului de sân sau a celui de colon, pentru care factorul de variaţie nu depăşeşte 7,
respectiv 10. Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat
de o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (factor de variaţie 300).
7
a) Studiile de cohortǎ
Subiecţii sunt selectaţi in funcţie de : dacǎ au fost (caz) sau nu au fost (control)
diagnosticaţi cu boala specificǎ studiatǎ. Subiecţii sunt investigaţi in ceea ce priveşte
expunerile trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o expunere particularǎ este
comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dacǎ existǎ o asociere între
expunere şi boalǎ. Acest tip de studii prezintǎ eficacitate crescutǎ în studierea unor
cancere rare (de exemplu tumori cerebrale).
Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitǎţii sunt :
asocierea este puternicǎ (RR);
riscul creşte sau scade în funcţie de expunere într-un mod dozǎ – rǎspuns ;
expunerea (cauza) precede boala ;
din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea sǎ preceadǎ boala ;
asocierea expunere – boalǎ este specificǎ ;
studiile multiple efectuate de investigatori diferiţi, pe populaţii diferite, în studii cu
design-uri diferite, aratǎ rezultate consistente şi similare.
2. ETIOLOGIA CANCERULUI
8
2.1.1. AGENŢII CHIMICI
Tutunul
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului şi în principal fumatului de ţigarete. Principalele cancere produse de fumat
aparţin epiteliilor expuse, pe primul loc situându-se cancerul bronho-pulmonar şi
cancerele căilor aero-digestive superioare (cavitate bucală, faringe, laringe, esofag).
Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumători comparativ cu nefumătorii este între
20 şi 30. În ţările cu o prevalenţă crescută a fumatului, aproximativ 90% din cancerele
pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Pentru cancerele vezicii urinare
şi de pelvis renal RR este de 5-6, ceea ce semnifică că peste 50% din cazuri se
datorează fumatului. RR pentru cancerele cavităţii bucale, faringe, laringe şi esofag
(carcinoame scuamoase) este peste 6 şi de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de
pancreas. Aceste valori ale RR sunt mai mari decât cele estimate anterior. Alte
neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale,
cavitate nazală şi sinusuri, esofag (adenocarcinom) şi leucemie mieloidă cronică.
Fumatul pasiv creşte riscul de cancer pulmonar cu 20%.
Studiile epidemiologice subliniază beneficiul enorm al renunţării la fumat, cu
reducerea mortalităţii prin cancer. Beneficiul renunţării la fumat este mai mare dacă
apare la vârste mai mici. Efectul maxim este obţinut prin renunţarea la fumat înainte
de vârsta de 35 de ani, dar o reducere semnificativă cu peste 60% a riscului este
deasemenea obţinută prin renunţarea la fumat chiar după vârsta de 50 de ani.
Sistarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi mortalităţii
prin cancer pulmonar în comparaţie cu cei care continuă să fumeze, dar o scădere
semnificativă a riscului apare după o perioadă de 5 ani. Riscul de cancer pulmonar la
foştii fumători rămâne mai mare decât al nefumătorilor pentru o perioadă de
aproximativ 25 de ani.
Fumul de ţigară conţine compuşi care acţionează ca iniţiatori tumorali, promotori
sau cocarcinogeni. Iniţiatorii tumorali sunt mutageni şi se leagă covalent de DNA-ul
celular, efectele sunt ireversibile şi pot necesita o singură expunere. Promotorii
stimulează proliferarea excesivă a celulelor iniţiate, produc efecte reversibile şi pot
duce la apariţia cancerului după o expunere prelungită. Cocarcinogenii cresc efectele
carcinogenilor, nu sunt esenţiali pentru carcinogeneză şi prezintă efect carcinogenic
minim sau nul. Rezultatele studiilor necropsice arată că mucoasa bronşică suferă la
fumători modificări care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare, existănd o
relaţie doză-efect între fumat şi aceste modificări.
Între consumul de ţigarete şi riscul de cancer pulmonar există o relaţie doză-efect:
riscul de cancer se corelează cu numărul de ţigări fumate zilnic, durata în timp şi
conţinutul în nicotina.
Mortalitatea prin cancer pulmonar în relaţie directă cu fumatul este crescută în
prezenţa urbanizării şi a expunerii concomitente la radiaţii (minerii fumători din
minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest;
Ratele de incidenţă ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în
ţările care au adoptat o politică fermă antifumat (USA), datorită reducerii consumului
9
de tutun. Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul feminin
este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului.
Alcoolul
Intervine în circa 3% din cancerele umane, acţiunea lui fiind mai evidentă în
asociere cu fumatul, fără a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc
independent.
Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca şi în cazul
fumatului, la nivelul epiteliilor expuse, respectiv cavitate bucală, faringe, esofag.
Acţiunea directă, locală a alcoolului se datorează proprietăţilor de solvent şi
toxicităţii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. În afara acţiunii directe, alcoolul
intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatică a
diferiţilor carcinogeni, precum şi prin tulburări secundare de nutriţie, disproteinemii,
igienă locală, etc.
Consumul de alcool este incriminat şi în patogenia cancerului mamar.
Dieta
10
Creşterea concentraţiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaţie locală cu
stimularea proliferării celulelor epiteliale, care evoluează spre displazii ale mucoasei.
Efectul principal al alimentaţiei bogate în grăsimi este stimularea biosintezei endogene
a colesterolului, principalul precursor al hormonilor steroizi, ceea ce duce la creşterea
secreţiei de estrogeni cu rol în etiologia cancerelor mamare şi de endometru.
Obezitatea acţionează printr-un mecanism similar, în ţesutul adipos având loc
aromatizarea androstendionului în estronă care apoi este transformată în estradiol.
Unele substanţe carcinogene acţionează prin generarea de radicali oxigenaţi
care determină peroxidarea acizilor graşi nesaturaţi cu modificări importante ale
structurilor celulare, în special ale membranelor. Peroxidarea lipidelor duce la
eliberarea de radicali hidroxil care se combină cu acizii nucleici, modificând materialul
genetic şi favorizând iniţierea sau evoluţia neoplaziei.
Conţinutul crescut de proteine favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin
intermediul amoniacului care se formează sub acţiunea ureazei din flora microbiană
locală. Amoniacul intensifică rata de proliferare şi scurtează durată de viaţă a celulelor
epiteliale, fiind un factor favorizant al carcinogenezei.
Alimentaţia poate interveni şi prin mecanisme indirecte – în cazurile de
malnutriţie proteică sau de carenţa în unele oligoelemente cum sunt zincul şi seleniul,
deficitul imun celular facilitează creşterea tumorală.
Stilul de viaţă vestic este caracterizat de o dietă cu conţinut caloric ridicat,
bogată în grăsimi, hidrocarbonate rafinate şi proteine animale, combinate cu lipsa
activităţii fizice, ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de
afecţiuni: cardiovasculare, obezitate, diabet, hipertensiune arterială şi cancer.
Malignităţile tipice societăţilor vestice sunt cancerele: mamar, colon/rect, endometru,
vezică biliară, rinichi, adenocarcinom esofagian, prostată. Ca urmare nu există zonă cu
incidenţă crescută a cancerului mamar care să nu prezinte şi o incidenţă crescută a
cancerului de colon. Obezitatea prezintă actual o răspândire epidemică şi constituie un
factor predictiv independent al riscului crescut de cancer, în special de endometru,
vezică biliară şi renal.
Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition) sugerează că un consum zilnic de 500g de fructe şi legume poate scade
incidenţa cancerelor colorectale cu până la 25%. Beneficiile unei diete bogate în fibre
sunt extinse şi la alte afecţiuni, cu factori de risc comuni, cum sunt bolile
cardiovasculare şi diabetul. Fibrele vegetale prezintă un efect absorbant asupra
substanţelor carcinogene şi prin stimularea peristaltismului scurtează contactul
substanţelor carcinogene cu suprafaţa mucoasei intestinale.
Substanţele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizează radicalii
oxigenaţi şi blochează astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei.
Vitaminele joacă un rol protector prin diferite mecanisme: acţiune antioxidantă
(vitamina A, acidul retinoic, beta-carotenul), blocarea transformării nitriţilor în
nitrosamine (vitaminele C si E), activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din
grupul B) sau prin favorizarea diferenţierii tisulare normale cu rol antiproliferativ
direct (vitamina D).
11
Medicamentele
Factorul ocupaţional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin
cancer.
Expunerea ocupaţională la fibre de azbest determină o creştere a incidenţei
cancerelor pulmonare, mezotelioamelor şi cancerelor digestive. Fumatul de ţigarete şi
expunerea la azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor.
Leucemiile apar cu frecvenţă crescută la muncitorii expuşi la benzen.
12
Profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un
risc crescut pentru cancerele de piele, plămân, vezică urinară şi tract gastro-intestinal.
Cancerele vezicii urinare au incidenţă crescută la muncitorii din industria
coloranţilor. Cancerizarea se datorează unor amine aromatice care se elimină prin
urina şi determină modificări ale întregii mucoase vezicale.
Praful de rumeguş este incriminat în cancerul nazofaringelui şi al foselor nazale la
muncitorii din industria lemnului.
Pulberile metalice de nichel şi crom pot determina apariţia unor leziuni
degenerative ale mucoaselor căilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor
nazale, laringelui sau pulmonare.
Expunerea la erbicide duce la creşterea incidenţei limfoamelor NH şi a unor
sarcoame de părţi moi. Erbicidele sunt implicate deasemenea în creşterea incidenţei
cancerelor de colon, plămân, rinofaringe, prostată, ovar, hemopatii maligne (leucemii,
mielom multiplu).
Radiaţiile ionizante
13
Radiaţiile ultraviolete
Traumatismele şi inflamaţiile
De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragând atenţia
asupra unei tumori, pâna atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt
microtraumatismele repetate care prin iritaţia cronică pe care o produc generează
displazii ce se pot transforma în leziuni tumorale (d.e. în cavitatea bucală în cazul unor
proteze defectuoase).
În cazul injuriilor termice, riscul de apariţie al transformării maligne la nivelul
zonei cicatriciale depinde de suprafaţa afectată şi profunzimea arsurii. Majoritatea
leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase.
Corpii străini
Iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau corpi străini poate declanşa
dezvoltarea unui proces tumoral.
Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticlă favorizează apariţia cancerelor pulmonare,
mezoteliale sau intestinale. Faptul că procesul de carcinogeneză este influenţat de
lungimea şi diametrul fibrelor pledează pentru natura mecanică, iritativă şi nu pentru
un substrat chimic.
Sarcoamele se pot forma în jurul implanturilor folosite în chirurgia plastică,
cardiovasculară, stomatologie, ortopedie.
14
- Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat în mod cert cu apariţia
cancerului vezicii urinare
-localizarea parazitului în vezica urinară determină apariţia unor leziuni iritative locale,
urmate de reacţii fibroase de corp străin cu metaplazii epiteliale şi formare de polipi,
iar în final cu transformarea lor malignă
2). Virusuri:
Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice formează un grup heterogen, cu
caracteristici comune:
a). prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA);
b). producerea unor infecţii permanente, chiar dacă sunt în formă latentă clinic;
c). capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea în genomul acestora.
Virusuri
Herpetic Boala Hodgkin, Infecţia HIV
DNA
tip 8 sarcom Kaposi, boala
(HHV 8) Castelman (limfom
cavitar)
Papilomavirusuri HPV 16, Carcinom anogenital
18, 33, 39 Fumatul
Dezordini genetice
HPV 5, 8, Carcinom cutanat
17
Virusuri Virusuri HTLV-I Leucemii/limfoame
RNA limfotrope cu celule T ale
umane adultului
HTLV-II
Leucemia cu celule
HTLV-III “păroase”
HIV
15
a). Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii:
limfomul Burkitt;
carcinomul nazofaringian;
limfoamele cu celule B la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite
(infecţie HIV, transplant);
unele cazuri de limfoame Hodgkin.
În întreaga lume peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei
adulte. În unele ţări endemice, ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs
de dezvoltare, infecţia cu EBV apare la vârsta copilăriei, în timp ce în ţările dezvoltate,
infecţia cu EBV apare la adolescenţi sau la adulţii tineri. În ţările în curs de dezvoltare,
infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducând proliferarea
limfocitelor B şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă
şi progresia tumorală. Există şi o alterare cromozomială constantă care implică genele
imunoglobulinelor localizate pe Cr.14 ce sunt translocate la nivelul Cr.8.
b).Virusul hepatitic B (HBV):
Datele epidemiologice susţin legătura între infecţia cu HBV şi carcinomul
hepatocelular. În ariile geografice unde infecţia cu HBV este endemică, incidenţa
hepatocarcinomului este mult mai mare faţă de ţările unde infecţia cu HBV este mai
puţin frecventă. Carcinomul hepatocelular survine obişnuit după decade de la infecţia
cronică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
c). Papiloma-virusurile umane (HPV):
Au rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile
anogenitale. În general infecţiile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase şi
cutanate, cu potenţial limitat de creştere şi adesea cu regresiune spontană. Infecţia este
favorizată de microleziunile epiteliului sau de anumite particularităţi anatomice cum
este zona de joncţiune scuamo-cilindrică de la nivelul colului uterin, unde se
cantonează în aproximativ 90% din cazuri. Persistenţa genomului viral creşte rata de
proliferare şi prelungeşte durata de viaţă a keratinocitelor şi duce la apariţia de
hiperplazii şi displazii.
d). Retrovirusurile:
Singurele retrovirusuri cunoscute, cu acţiune cert carcinogenă la om sunt:
HTLV I care induce apariţia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale
adultului. Virusul se trasmite pe linie verticală şi orizontal prin alăptare, transfuzii
de sânge şi contact sexual. Leucemia acută cu celule T survine după o perioadă de
latenţă de 10-40 ani de la infecţia primară. Numai 25-30% din indivizii infectaţi
vor dezvolta o leucemie acută;
HTLV II infectează la om limfocitele T si B şi este implicat în etiologia
leucemiilor cu celule păroase;
HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Pacienţii cu AIDS au risc
crescut pentru sarcom Kaposi şi LMNH. Aceste neoplazii survin în principal ca
urmare a efectelor imunosupresive ale bolii şi nu ca urmare a acţiunii directe a
virusului, dar au fost observate şi efecte directe de transformare celulară.
3). Bacterii:
Dintre infecţiile bacteriene trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori
şi cancerul gastric.
16
2.2. FACTORII ENDOGENI
17
2.2.3. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ
18
Clasificarea sindroamelor de predispoziţie genetică pentru cancer în funcţie de
intensitatea agregării familiale:
19
C2
1. CARCINOGENEZA
Teoria mutaţiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale
genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară. Modificările genetice pot fi
ereditare sau pot să apară în cursul vieţii sub acţiunea factorilor carcinogeni exogeni
sau endogeni. Argumentele în favoarea acestei teorii sunt:
asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale, d.e. sd.
Down (trisomia 21), sd.Klinefelter (XXY) cu leucemii; sd. caracterizate prin
instabilitate cromozomială de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii
maligne;
prezenţa cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind să apară
mai precoce faţă de restul populaţiei şi adesea survin bilateral; aceste caracteristici
ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces
mutaţional care se desfăşoara în două etape – fiecare tumoră este rezultatul a două
mutaţii, una moştenită şi a doua dobândită în cursul vieţii;
prezenţa anomaliilor cromozomiale constante în celulele neoplazice din anumite
tipuri de tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul evolutiv al
bolii;
corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate: cu cât un agent este mai mutagen,
cu atât este mai mare probabilitatea să fie şi carcinogen (d.e. radiaţiile ionizante,
agenţii alchilanţi).
20
Modificările mutaţionale se reflectă în anomalii cantitative sau calitative ale
cariotipului care caracterizează marea majoritate a celulelor tumorale. Anomaliile
cantitative, respectiv variaţiile în numărul de cromozomi sunt frecvente dar fără
specificitate şi foarte multe tumori sunt hipodiploide, hiperdiploide sau tetraploide,
malignitatea fiind expresia directă a aneuploidiei tumorale.
Modificările citogenetice au devenit o metodă obligatorie de investigaţie pentru
multe tipuri de tumori, deoarece permit diferenţierea unor subgrupe prognostice şi
terapeutice în cadrul tumorilor cu aspect histologic identic.
Teoria virală
21
istoria naturală a unor neoplazii (d.e. col uterin), unde se pot evidenţia stadiile
premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice, fiecare dominată de factori
multipli, unii genetici şi alţii epigenetici. Frecvent există o perioadă de latenţă de peste
20 ani, între momentul iniţierii şi apariţia tumorii detectabile. Proliferarea celulară se
poate declanşa în această perioadă, dar poate fi limitată de apărarea organismului sau
de absenţa suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ).
Carcinogeneza poate fi divizată conceptual în 4 etape: iniţiere, promoţie,
conversie malignă şi progresie.
INIŢIEREA
Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului
genetic al unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă.
Data fiind abundentă agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari, chimici, fizici)
sau intern (hormoni, particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule
iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare,
fiind necesară cel puţin o mitoză pentru “fixarea” unei leziuni. Pentru ca mutaţiile să
se acumuleze este necesară apariţia lor în celule cu potenţial proliferativ.
Iniţierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe
mecanisme genotoxice:
1. Virusurile
22
care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. Oncogenele virale sunt
responsabile de transformarea neoplazică a celulelor şi formarea rapidă a
tumorii, acţiuni caracteristice virusurilor acut transformante;
o mutageneza inserţională constă în integrarea provirusului DNA în genomul
gazdă în apropierea unei protooncogene celulare, care este astfel activată (c-
onc). Acest mecanism este caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice.
Perioada lungă de latenţă între infecţie şi apariţia tumorii este explicată de
probabilitatea scăzută a inserării provirusului în apropierea unei protooncogene
celulare;
o activarea la distanţă a protooncogenelor celulare de către proteinele virale
(d.e. HTLV I).
3. Substanţele chimice:
-pentru a fi cancerigene este necesară activarea în prealabil a substanţelor chimice
-activarea se produce în mod normal în cursul metabolizării, când rezultă reactanţi
electronofili care se combină cu macromoleculele nucleofile (glutation, apa) pentru
detoxifiere şi eliminare, dar şi cu DNA celular prin formarea unor legături covalente
-modificările pot deveni ireversibile când mecanismele genetice normale de reparare
ale DNA (excizia leziunilor DNA înaintea replicării, recombinarea materialului lezat,
reparările postreplicare) nu-şi îndeplinesc funcţia
-orice specie reactivă, indiferent de modul de apariţie, inclusiv radicalii activi de
oxigen produşi de macrofage în cursul proceselor inflamatorii, poate interacţiona cu
DNA şi genera leziuni variate cum sunt intercalările, rupturile duble sau simple ale
helixului, situsuri apurinice şi apirimidinice, cu expresie corespunzătoare la nivelul
materialului genetic: aberaţii cromozomiale, mutaţii punctiforme, sinteze
neprogramate de DNA
23
este modulată de procesul de reparare DNA. Lezarea DNA poate rămâne fără efect,
poate fi reparată sau poate să conducă la moartea celulei. Datorită faptului ca multe din
porţiunile genomului sunt inactive, multe leziuni nu devin manifeste, deci sunt fără
consecinţă asupra cancerogenezei. Repararea DNA este un proces foarte eficient care
de multe ori poate reface structura lezată, în special inaintea replicării. Dacă celula este
însă forţată să se dividă înainte ca repararea ei să fie completă, erorile sunt frecvente şi
riscul mutaţiilor ridicat. Când capacitatea de reparare este depaşită celula moare.
Rezultatul final al acestor procese este apariţia unei celule cu material genetic
alterat, numită celulă “iniţiată”, care poate sau nu deveni manifestă sub forma unei
tumori, în funcţie de condiţiile ulterioare de creştere.
PROMOŢIA
CONVERSIA MALIGNĂ
24
totală a agentului promotor este mai puţin importantă decât frecvenţa administrărilor,
iar dacă administrarea promotorului este discontinuată înainte de apariţia conversiei
maligne, leziunile premaligne/benigne pot regresa. Contribuţia promoţiei tumorale la
procesul de carcinogeneză este reprezentată de expansiunea populaţiei de celule
iniţiate, celule care prezintă risc de conversie malignă. Conversia la malignitate a unei
fracţiuni celulare este accelerată direct proporţional de rata diviziunii celulare şi de
numărul de celule în diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. Conversia
malignă poate fi accelerată de expunerea celulelor preneoplazice la agenţi genotoxici şi
este probabil mediată de activarea proto-oncogenelor şi inactivarea genelor supresoare
tumorale.
PROGRESIA
2.1. ONCOGENELE
25
o oncogena CDK4 implicată în producerea unor forme de melanom ereditar.
Activarea protooncogenelor se produce prin următoarele mecanisme:
26
-consecinţele amplificării genice sunt supraproducţia proteinei pe care o codifică gena
amplificată şi implicită creştere a numărului de molecule ţintă pentru mutaţiile cu rol
oncogen
-expresia citogenetică a amplificării genice o constituie apariţia cromozomilor
minusculi (DMs – double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate
omogen (HRs – homogenous staining regions), care sunt regiuni mari de DNA
genomic amplificat ce conţin sute de copii ale aceleaşi gene
-studiile au arătat că 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate într-un număr mare
de cancere umane: myc, erb-B şi ras
27
-semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de creştere la nucleu
printr-un sistem complex denumit cascadă de transducţie a semnalului
-transmiterea informaţiei este asociată cu fosforilarea proteinelor şi implică proteine
GTP şi mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei
-multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasducţiei semnalului şi constau
în principal în două mari grupe:
o protein-kinaze non-receptor care se clasifică în:
tirozin-kinaze citoplasmatice: d.e. abl;
serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.e. mos.
o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.e. ras.
-mutaţiile care afectează transductorii de semnal determină dereglarea activităţii cu
proliferare celulară necontrolată
28
Genele supresoare tumorale (GST) inhibă proliferarea celulară, controlează
progresia în ciclul celular, procesele de diferenţiere şi apoptoza.
GST controlează progresia în ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA
a.î. procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi
transferate către celulele fiice. În situaţiile în care repararea DNA nu este eficientă este
activată apoptoza, împiedicând perpetuarea leziunilor DNA la generaţiile următoare.
Versiunile mutante din celulele maligne îşi pierd activitatea. Fiind gene recesive
este necesară mutaţia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular. Natura
recesivă a mutaţiilor GST permite că statusul heterozigot să fie moştenit pe linie
germinală deoarece o singură alelă defectă nu interferă cu dezvoltarea fetusului. Când
este moştenită o alelă mutantă a GST, fiecare celulă poartă acest defect şi individul
afectat prezintă un risc crescut pentru cancer (predispoziţie ereditară) faţă de un
individ normal. Dacă apare o mutaţie şi în cea de a doua alelă a GST, aceasta are loc
într-o singură celulă somatică şi celula se transformă malign. Pierderea celei de a doua
alele a genei supresoare tumorale realizează aşa numită pierdere a heterozigozităţii
(LOH). La individul normal sunt necesare doua mutaţii separate într-o singură celulă
pentru inactivarea ambelor alele ale GST şi apariţia unei celule neoplazice.
Mutaţiile GST care codifică proteină p53 sunt cele mai frecvente mutaţii
întâlnite în cancerele umane, fiind prezente în peste 50% din acestea. Majoritatea
acestor mutaţii sunt sporadice, aparând la nivelul celulelor somatice. Transmiterea
germinală a genei p53 mutante apare în sd. Li-Fraumeni [[[p53]]], în care membrii
familiilor afectate dezvoltă cancere cu o frecvenţă crescută.
Gena p53 este localizată pe braţul scurt al Cr.17. Funcţia principală a p53 este
monitorizarea anomaliilor DNA în cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt
corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente în toate celulele. Rolul p53
este de a sesiza alterările DNA şi de a bloca celula în faza G1 a ciclului celular, astfel
încât procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi
transmise celulelor fiice. În situaţia în care repararea DNA nu este eficientă este
activată apoptoza.
Celulele cu mutaţii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca răspuns la alterările DNA.
Aceste celule continuă să evolueze de-a lungul ciclului celular, replicând alterările
DNA şi transferându-le celulelor fiică. În ceea ce priveşte tratamentul, unele celule cu
mutaţii ale p53 sunt mai puţin sensibile la radio- şi chimioterapie.
29
Anomaliile genelor cu rol în repararea defectelor DNA determină o rată crescută a
mutaţiilor la nivelul altor gene, inclusiv protooncogene şi GST. Repararea defectivă a
DNA accelerează carcinogeneza, prin acumularea mai rapidă a mutaţiilor necesare
pentru transformarea malignă a celulei.
Bolile determinate de mutaţiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt:
cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC):
-este o afecţiune AD cu penetrantă crescută în care, spre deosebire de polipoza
adenomatoasă familială, nu există o fază precedată de polipoza
-afecţiunea este determinată de mutaţii ale unor gene ce codifică proteine ce fac parte
din sistemele de reparare a erorilor de împerechere a bazelor DNA în cursul replicării
-aceste sisteme identifică catena matriţă pe baza diferenţelor de metilare faţă de catena
nou sintetizată şi operează corecţii la nivelul acesteia din urmă
-erorile de împerechere sunt mai întâi excizate şi ulterior înlocuite
-mutaţiile acestor gene au ca rezultat creşterea de 100-1.000 de ori a frecvenţei
mutaţiilor
-aceste mutaţii pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau GST
-ca şi în cazul GST, mutaţiile acestor gene sunt recesive, fiind necesare două
evenimente mutaţionale pentru apariţia fenotipului mutant; pacienţii cu HNPCC sunt
heterozigoţi, moştenind o mutaţie de la unul din părinţi; iniţial celulele au sisteme
funcţionale de reparare a erorilor, iar apariţia cancerului este rezultatul unei noi mutaţii
care interesează singura alelă funcţională prezentă
ataxia-telangiectazia;
xeroderma pigmentosum;
sindromul Bloom;
anemia Fanconi.
În afara celor trei clase majore de gene implicate în patogenia cancerelor, un rol
important îl au şi genele care codifică enzime implicate în metabolizarea
carcinogenilor. Este vorba de gene care prezintă la nivel populaţional multiple variante
alelice, dintre care unele sunt asociate cu o eliminare mai lentă a substanţelor
carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficientă a substanţelor
procarcinogene în substanţe carcinogene.
30
C3
Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este
constantă, specifică şi suficientă pentru diagnosticul de cancer. În general:
o aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat decât al celulelor ţesutului de
origine;
o au un nucleu voluminos şi raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorită
citoplasmei mai reduse;
o citoplasma este de obicei bazofilă, expresie a unui conţinut ridicat de RNA.
31
Microscopia electronică este utilă în precizarea tipului citologic. Modificările
cromozomiale sunt frecvente, cu numeroase mitoze, cariotipul tumoral fiind instabil şi
variabil.
32
poate crea un avantaj de creştere celulelor tumorale, acţionând ca factori de creştere
prin intermediul unor receptori specifici.
Transformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o prima etapă din lunga
istorie naturală a cancerului. Celula tumorală odată aparută determină prin diviziuni
succesive formarea unei clone celulare şi în final constituirea ţesutului tumoral cu
exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign şi manifestările lui
clinice: proliferarea excesivă şi infinită, migrarea anormala şi instabilitatea genetică,
33
respectiv creşterea tumorală, invazia şi metastazarea precum şi heterogenitatea
tumorală.
34
Spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii celulare normale şi de
durata de viaţă finită, creşterea tumorală este întotdeauna excesivă, cu o producţie
celulară care depaşeşte net pierderile celulare, iar celulele demonstrează o capacitate
infinită de proliferare.
Prin diviziunile succesive ale celulei transformate, apare o proliferare clonală
care iniţial este izolată de restul ţesutului in care a apărut. În aceasta prima fază, clona
este lipsită de legături vasculare cu gazda şi nutriţia celulelor se face numai prin
difuziune, constituind etapa avasculară a neoplaziei. Focarele tumorale din faza
avasculară sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. Din cauza limitarilor
impuse de condiţiile de nutriţie, focarele tumorale nu pot depaşi 1-2 mm. în diametru,
creşterea lor ulterioară făcând absolut obligatorie stabilirea unei legături vasculare cu
organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale (angiogeneza). Stabilirea
legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea in faza vasculară a neoplaziei. Din
acest moment, creşterea tumorală se accelerează, ţesutul neoplazic trecând de la
dependenţă la o relativa independenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive
şi factori de creştere.
Pe masură ce volumul tumoral creşte, numărul celulelor care proliferează scade
şi durata ciclului celular se prelungeşte. Diminuarea activităţii proliferative este
rezultatul reducerii aportului nutritiv, care progresiv devine insuficient ca urmare a
dezechilibrului care se creează intre masa tumorala si reţeaua ei vasculară. Pe măsură
ce distanţa faţa de capilare creşte, numărul celulelor in diviziune scade, pentru ca la o
distanţă de ~ 100 μm practic să nu mai existe celule capabile de diviziune, în timp ce
zonele de necroză devin din ce în ce mai frecvente. Modificările micromediului
tumoral explică marea heterogenitate tumorală, manifestată prin diferenţele în
agresivitatea biologică, observate la pacienţii cu acelaşi tip histologic, ca şi prin
variabilitatea răspunsului la iradiere sau chimioterapie.
În studiile de cinetică celulară, se consideră ca sistemele celulare sunt integrate
în două compartimente:
compartimentul proliferativ : in ciclul celular;
compartimentul neproliferativ : in stadiul Go.
Creşterea tumorală se masoară prin timpul de dublare (TD), respectiv numărul
de zile în care tumora îşi dublează volumul:
există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere tumorală chiar în
cadrul tumorilor de acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine;
există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie (limfoame, tumori
germinale) să crească mai repede decât tumorile neresponsive (cancer
pulmonar);
metastazele au un TD mai scurt decât al tumorii primare;
Creşterea în dimensiuni a unei tumori este determinată de proporţia celulelor
proliferative, respectiv coeficientul de creştere (GF – growth fraction), durata ciclului
celular (Tc – time cycle) şi pierderea celulară (q – cell loss):
TD=(GF x TC) – q
Sunt descrise două tipuri de curbe ale creşterii tumorale – curba exponenţială si
curba gompertziană:
35
curbele exponenţiale sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor în care
ritmul de creştere este constant în unitatea de timp indiferent de numărul total al
celulelor; proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi
indiferent de volumul tumoral;
curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide şi prezinta o primă
porţiune exponenţială urmată de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii
ritmului de creştere tumorală pe masura creşterii volumului tumoral; reducerea
compartimentului proliferativ este determinată de deficitul substanţelor nutritive
si a oxigenului ca urmare a unei irigaţii deficitare în raport cu volumul tumoral;
Figura 1. Curbe de crestere tumorala. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta, in
timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de
aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in
dimensiuni.
36
este de ~ 109 celule, ceea ce corespunde unei mase de ţesut de 1g, 1cm3 sau 1 cm
diametru. Tumora, plecând de la o celulă, ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de
dublări, adică 2/3 din totalul de 45-47 câte sunt necesare pentru a atinge limita letală.
Ca urmare, perioada ocultă din evoluţia cancerului apare mult mai lungă în raport cu
perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinică).
Perioada preclinică lungă permite celulelor tumorale sa metastazeze înaintea detecţiei
clinice.
2.3. Relaţia diagnostic clinic – metastază
3.2. Metastazarea
37
un proces continuu, care începe in momentele iniţiale ale creşterii tumorale şi care se
accelerează odată cu dezvoltarea tumorii. Metastazele prezintă potenţial de
metastazare, iar prezenţa unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este
frecvent insoţită de micrometastaze generate de tumora primară sau de metastazele ei.
Pentru a forma o colonie metastatică, o celulă sau un grup de celule maligne trebuie
să părăsească tumora primară, să invadeze ţesuturile şi să fie capabilă sa
supravieţuiască. Doar un procent mic (<0,01%) din celulele circulante iniţiază colonii
metastatice, de aceea metastazarea este un proces înalt selectiv, care favorizează
supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din tumora primară.
Distribuţia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii şi sediul anatomic al
tumorii primare. Cel mai frecvent organ ţintă este reprezentat de primul pat capilar
întâlnit de celulele tumorale. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai
pe baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele
tumorale diseminează în multe organe, dar cresc preferenţial în anumite organe
datorită prezenţei anumitor factori de creştere si hormoni locali).
În general, metastazele reproduc caracterele morfologice şi funcţionale ale tumorii
primare, dar fără să fie obligatorie o identitate perfectă între ele.
Etapele metastazării:
o proliferare tumorală necontrolată;
o invazia matricei extracelulare si angiogeneza;
o invazia vaselor limfatice si sangvine;
o transportul celulelor tumorale în curentul circulator;
o oprirea celulelor în lumenul capilar;
o extravazare în parenchim;
o creştere si dezvoltare sub forma de tumori secundare;
Metastazarea limfatică:
Metastazarea în ggl. limfatici urmează dispoziţia anatomică a staţiilor ganglionare,
în sensul drenării limfei. Consideraţi iniţial ca o barieră mecanică şi imună eficientă în
calea diseminarii tumorale, s-a evidenţiat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. cu
apariţia metastazelor ggl. şi cu trecerea ulterioară a celulelor tumorale din ggl. în
circulaţia sangvină. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. trei tipuri de
influenţe: colonizare tumorală, stimulare reactivă sau nici un efect. Stimularea reactivă
include:
1.histiocitoza sinusală (hiperplazia histiocitară) – prognostic favorabil;
2.predominenţa limfocitară paracorticală – prognostic favorabil;
3. hiperplazia centrilor germinativi – prognostic favorabil;
38
4. depleţie limfocitară – prognostic rezervat.
Intensitatea interesării ggl. regionali, apreciată prin numarul de ggl. invadaţi sau
prin mărimea suprafeţei ganglionare inlocuită de ţesutul tumoral (parţial, total, invazie
extracapsulară – clinic corespunde fixării ggl.), este corelată cu volumul tumoral total
şi exprimă gradul de infestare cu celule neoplazice, având valoare prognostică ridicată
pentru apariţia recidivelor locale sau metastazelor la distanţă, pentru toate localizarile
tumorale.
Metastazarea hematogenă:
Apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice, cu detaşarea si embolizarea
unor celule tumorale în vasele sangvine. 80% din celulele tumorale sunt distruse în
circulaţia sangvină şi limfatică. Restul celulelor tumorale circulă agregate între ele sau
ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite. Depozitele de fibrină şi agregarea
plachetară în jurul embolilor neoplazici facilitează oprirea acestora în patul capilar şi îi
protejează de apărarea imună. Celulele tumorale care sunt sechestrate în mica
circulaţie pot supravieţui 2-3 saptamâni. După sechestrare celulele tumorale aderă la
endoteliul vascular, distrug MB vasculară şi migrează în parenchimul organului gazdă.
Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit:
pulmonar pentru circulaţia generală sau ficat pentru circulaţia portă.
Formarea coloniilor metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală la
nivelul sediilor secundare. În cursul procesului metastatic, interacţiunea dintre celulele
metastatice şi organismul gazdă este continuă, cu stimularea sau inhibarea proliferării
celulelor tumorale. Celulele tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o
reţea vasculară prin fenomenul de angiogeneză, iar apoi reintră în circulaţie
determinând metastaze.
Recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul curativ este frecventă.
Mecanismul prin care celulele tumorale ramân dormante şi se exprimă târziu nu este
clar, dar se presupune că persistă în faza G0 a ciclului celular sau că celulele tumorale
continuă să se multiplice, dar tumora este restricţionată în dimensiuni datorită unui
echilibru între diviziune/apoptoză.
D.p.d.v. biologic, neoplasmele sunt heterogene, deoarece conţin subpopulaţii
celulare cu capacitate diferită de invazie si metastazare. Generarea de subpopulaţii
celulare se datorează instabilitaţii fenotipice, cu achiziţionarea de noi mutaţii somatice.
Modificarile genetice adiţionale pot oferi şi rezistenţa la tratament şi acest proces poate
fi accelerat de acţiunea mutagenă a multor citostatice.
39
Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a modificărilor
cromozomiale este un fenomen care se observă în toate tumorile umane în cursul
istoriei lor naturale. Celulele tumorale prezintă modificări structurale şi funcţionale
care evoluează în timp, aceasta heterogenitate fiind evidentă pentru toate
caracteristicile tumorale:
o aspectul morfologic;
o cariotipul;
o cinetica celulară;
o markerii membranari;
o activitatea biochimică;
o comportamentul metastatic;
o răspunsul la tratament.
Astfel, tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte
instabile, fiind atât o consecinţa cât şi un factor de control al progresiei tumorale.
Progresia tumorala este rezultatul instabilitaţii genetice a celulelor tumorale şi a
interacţiunilor tumoră-gazdă. Celulele tumorale instabile genetic dau naştere în mod
continuu la subpopulaţii mutante, dintre care o mare parte vor fi distruse prin
mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale. Celulele care supravieţuiesc acestor
acţiuni selective îşi vor manifesta capacitatea lor crescută de supravieţuire printr-un
comportament care poate fi din ce în ce mai agresiv. Aplicarea chimio- sau
radioterapiei, stimulările imunologice, exerezele chirurgicale, sunt alte mecanisme
posibile de limitare a posibilitaţilor de supravieţuire a celulelor tumorale, crescând rata
mutaţiilor şi favorizând apariţia de noi subclone celulare.
40
-determinarea AND celular împarte celulele în 3 grupe:
o celule diploide în Go sau G1, cu un conţinut de 2 ADNn;
o celule tetraploide în faza G2, premitotică, cu un conţinut de 4 ADNn;
o celule în faza S, cu un conţinut intermediar de AND sau aneuploide.
-determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relevă variaţiile ploidiei şi indică
proporţia celulelor în diferite faze ale ciclului celular
-tumorile aneuploide sunt mai agresive decât cele diploide, frecvenţa recidivelor
locale, a metastazelor la distanţă şi a rezistenţei la tratament fiind mai ridicată
-aneuploidia se corelează şi cu alte caracteristici prognostice nefavorabile:
o stadiu clinic avansat;
o invazie locală;
o diferenţiere scazută;
o ritm rapid de creştere;
markeri biologici de diferenţiere celulară:
o gradul de diferenţiere;
o receptorii hormonali sintetizaţi de celulele tumorale – sunt o manifestare a
diferenţierii biochimice; d.e. prezenţa RE si RP în cancerul mamar se
corelează cu diferenţierea histologică şi cu un raspuns favorabil la
tratamentele hormonale.
markeri prognostici asociaţi cu biologia celulelor tumorale:
o modificari în expresia sau funcţia genelor celulare evidenţiate prin dozarea
proteinelor codificate de diverse categorii de gene implicate în
carcinogeneza (amplificarea c-erbB2 în cancerul mamar este asociată cu un
prognostic nefavorabil).
41
C4
42
1.1. TUMORI EPITELIALE
Clasificare:
limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin;
hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenström,
boala lanţurilor grele;
leucemii limfocitare şi nelimfocitare, acute şi cronice.
tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.
43
ale celulelor tecilor nervoase – neurinoame;
tumori derivate din creasta neurală:
o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) – feocromocitom, carcinom
bronşic cu celule mici, carcinoid;
o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom);
-sunt tumori ale aceluiaşi organ care provin din două sau mai multe ţesuturi diferite, ca
d.e.:
tumoră Phyllodes mamară cu componentă epitelială şi conjunctivă
(sarcomatoasă);
teratocarcinoamele cu origine în celulele germinale pluripotente (pentru
cancerele cu origine în celulele pluripotente se utilizează termenul de
disembrioplazii).
44
doar în 1/3 inferioară a epiteliului, leziunea este clasificată CIN-1. Afectarea şi a 1/3
medii este clasificată CIN-2, iar afectarea întregului epiteliu CIN-3.
45
Căile aero-digestive superioare:
Reacţia epiteliilor la injurii este reprezentată de o proliferare celulară sau
hiperplazie. Hiperplaziile, indiferent de cauză, se manifestă prin îngroşarea epiteliului
(acantoză) cu acumularea de keratina (hiperkeratoză). Clinic, modificarile hiperplazice
se manifestă ca leucoplazii sau eritroplazii.
Leucoplaziile sunt proliferari benigne, cu excepţia localizărilor pe planşeul bucal,
faţa ventrală a limbii şi palatul moale, pentru care frecvenţa transformarilor maligne
este mare.
Eritroplazia, denumită şi Queyrat, reprezintă modificări mucoase de culoare roşie,
care corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malignă.
Localizarile cele mai frecvente sunt buzele, planşeul bucal, faţa ventrală a limbii,
regiunea velo-palatină, hipofaringe.
Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei “in cimp” (apariţia
independentă de focare premaligne/maligne multiple), deoarece pacienţii cu cancere
ale capului şi gâtului dezvoltă frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-
digestiv superior. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului,
pulmonului, în general la nivelul zonelor expuse la acţiunea tutunului. Riscul anual de
apariţie al acestor tumori este de 4%. Datorită riscului crescut pacienţii sunt incluşi în
programe de screening, care includ laringoscopie, esofagoscopie, radiografii
pulmonare, citologie de spută şi bronhoscopie.
Arborele traheo-bronşic:
Acţiunea prelungită a tutunului determină hiperplazia epiteliului bronşic de
suprafaţă şi ulterior metaplazie scuamoasă, urmată de modificari displazice, carcinom
in situ şi în final carcinom invaziv. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de
plecare metaplazia scuamoasă. Datorită capacitaţii crescute de exfoliere a celulelor
maligne, tumora poate fi detectată în stadii precoce prin examinare citologică a sputei.
Creşterea tumorală este lentă şi este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ
să devină o tumoră clinic manifestă.
3. MARKERII TUMORALI
Markerii tumorali sunt substanţe care pot fi masurate cantitativ prin metode
biochimice sau imunohistochimice în lichide biologice, respectiv ţesuturi şi a căror
apariţie şi acumulare este asociată cu prezenţa şi dezvoltarea tumorilor maligne. MT se
clasifică în doua categorii:
produşi direcţi ai celulelor tumorale;
MT reactivi, sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei neoplaziei.
46
3.1. MT produşi de tumoră
alfa-fetoproteina (AFP):
-este o glicoproteină fetală, similară albuminei, sintetizată de ficat, tractul
gastrointestinal şi sacul vitelin
-valori crescute apar în tumorile celulelor germinale ovariene şi testiculare,carcinoame
hepatocelulare şi mai rar în neoplasme pancreatice, gastrice şi colonice
-valori crescute apar şi în hepatita virală, ciroza biliară primitivă şi în sarcinile multiple
b). Mucinele:
-sunt glicoproteine cu greutate moleculară mare, exprimate de epiteliile normale şi de
carcinoamele plămânului, sânului, ovarului, tractului gastro-intestinal
-sunt moleculele ţintă pentru anticorpii folosiţi în imunoterapia cancerului. Ex. : CA
15-3, 19-9, 125.
CA 125:
-este o glicoproteina exprimată pe suprafaţa epiteliului celomic şi este un marker al
seroaselor inflamate de orice etiologie
-concentraţii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar şi
la 26% din pacientele cu tumori ovariene benigne
47
-valorile crescute ale CA-125 mai apar în: carcinoame metastatice de sân,
carcinomatoza peritoneală, cancere endometriale, primul trimestru de sarcină,
menstruaţie, endometrioză, fibrom uterin, salpingită acută, boli hepatice (ciroză) şi
inflamaţii ale peritoneului, pericardului, pleurei
CA 19-9:
-concentraţia serică creşte la pacienţii cu carcinoame pancreatice (72-100%), dar şi în
cancere hepatice, gastrice şi în unele cancere colo-rectale
-pancreatitele şi icterul se pot asocia cu creşterea valorilor CA 19-9
a). Enzime:
-FAL – este crescută în metastazele osoase sau hepatice, indiferent de originea tumorii
primare şi în osteosarcom
-LDH – indicator al volumului tumoral în limfoame şi metastazele hepatice
-GGT – este crescută în metastazele hepatice, iar aportul diagnostic creşte în
combinaţie cu LDH si FAL
-enolaza neuron-specifica (NSE) – enzimă utilizată în diagnosticul şi monitorizarea
cancerului bronho-pulmonar cu celule mici
b). Hormoni:
-secreţiile hormonale pot reprezenta o secreţie normală dar în exces sau o producţie
ectopică în organe non-endocrine
o β-HCG – este produsă în mod normal de placentă şi creşte în tumorile
trofoblastice şi germinale testiculare;
o calcitonina si tiroglobulina – markeri ai cancerului medular tiroidian, respectiv
al formelor tumorale bine diferenţiate;
o hormoni ectopici: ACTH, ADH, PTH, ai căror valori cresc în sindroame
paraneoplazice, asociate de obicei cancerelor bronho-pulmonare;
o glucagonul, insulina, somatostatina – prezintă valori crescute în tumorile
endocrine digestive.
48
-amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresivităţi crescute în
cancerul mamar
d). Imunoglobuline:
-producţia crescută de Ig. apare mai ales în proliferările maligne ale limfocitelor B:
mielom multiplu, limfoame şi leucemie limfatică cronică
1. Depistare
49
o în sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de
coriocarcinom;
o supravegherea indivizilor cu polipoza familială include dozarea periodică a
CEA;
o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular;
o dozarea AFP la pacienţii cirotici sau purtatori cronici ai HVB.
2. Diagnostic
-în anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau în prezenţa unor metastaze cu
punct de plecare neprecizat, prezenţa sau absenţa MT poate orienta diagnosticul
-d.e. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de
plecare prostatic
-acest rol al MT se bazează pe existenţa unei relaţii liniare între volumul tumoral şi
valorile MT: o creştere tumorală va fi asociată cu creşterea progresivă a MT, iar ablaţia
tumorii cu scăderea acestora
-este esenţiala determinarea nivelului plasmatic al MT înaintea aplicării oricărui act
terapeutic; aceasta este valoarea de referinţa la care se vor raporta toate celelalte
determinări efectuate în cursul monitorizării răspunsului la tratament şi al evoluţiei
bolii
-exereza incompletă a tumorii duce la persistenţa unor valori ridicate ale MT
4. Aprecierea prognosticului
-valorile iniţial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat, ele fiind
corespondentul unui volum tumoral important
-creşterea CEA în tumorile de colon şi rect este corelată semnificativ cu severitatea
prognosticului
50
C5
SINDROAME PARANEOPLAZICE
51
-conform definiţiei SP, trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreţiei hormonale
ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie în insulinoame)
-sindromul apare cu frecvenţă egala la barbaţi şi femei, la vârste de 40-60 ani, mai
tardiv ca în sindromul Cushing clasic
-substanţa secretată este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina
(POMC), iar sd. Cushing clinic manifest apare numai în acele tumori care sunt
capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH activ biologic
-trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de
hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%), în special cu celule
mici, cancerele timice (15%) şi pancreatice (10-15%)
-evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu neoplazia
-în forma sa tipică, diagnosticul de sd. Cushing paraneoplazic poate fi evocat în
prezenţa unui sindrom Cushing cu evoluţie rapidă – HTA, anomalii SNC cu psihoză,
intoleranţă la glucoză, distribuţia anormală a ţesutului adipos, sindrom de catabolism
proteic cu striuri cutanate, echimoze, atrofie musculară proximală şi o alcaloză
metabolică hipokaliemică
-simptomele frecvente în sd. Cushing clasic şi anume: obezitatea facio-tronculară,
osteoporoza, vergeturile, sunt frecvent absente în sd. Cushing paraneoplazic
-în unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloză metabolică,
hipokaliemie, kaliureză crescută, diabet precoce şi intens
-nivelul constant mărit de ACTH produce o hiperplazie suprarenală cu hipersecreţie de
glucocorticoizi şi mineralocorticoizi evidenţiată prin dozarea cortizolului plasmatic,
17-OH steroizi urinari, cortizolului urinar, 17-cetosteroizilor urinari
-diagnosticul diferenţial se face cu adenomul hipofizar şi afecţiunile suprarenalei
-tratamentul constă în tratamentul neoplaziei şi a anomaliilor metabolice, care adesea
sunt cauzele dominante ale morbidităţii; chimioterapia nu poate controla singură
secreţia ectopică de ACTH şi se asociază cu medicamente ce controlează excesul de
glucocorticoizi:
1. Metyrapon (250-600 mg./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală;
2. Ketoconazol (400-800mg./zi) – are acţiune rapidă şi toxicitate redusă;
3. Aminoglutetimid (1.000-1.500mg./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală;
4. Octeotrid (100-300mg. s.c. la 8h) – cu acţiune pe receptorii somatostatinici tisulari;
5. Bromocriptina (20-30mg./zi) – cu acţiune pe receptorii dopaminergici.
52
1.2. Sindromul de secreţie inadecvata de ADH (SIADH; Sd. Schwartz-Bartner)
53
-tratamentul medicamentos constă în administrarea de calcitonina sau bifosfonaţi
(clodronat, pamidronat)
54
Eritemul necrotic migrator -pancreas -zone de eritem veziculos şi eroziv pe memb
asociat frecvent cu stomatită
Sindromul Basex (acrokeratoza -pulmon (carcinom -leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme
paraneoplazică) epidermoid) indolore, nepruriginoase, ce apar pe extremit
membrelor bilateral, rădăcina nasului, pavili
urechilor, coate, unghii, genunchi
-se asociază în 80% din cazuri cu un CBP, cel mai frecvent epidermoid
-în forma sa clinic completă HOA asociază:
o sindromul articular;
o tulburări vasomotorii;
o periostoză radiologică.
-manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite
subacute şi cronice care mimează o artrită reumatoidă
-hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant după o perioadă de
evoluţie; mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide
-periostoza se evidenţiază radiologic şi prezenţa sa este indispensabilă pentru
diagnostic: aspect radiografic de manşon fin osos la nivelul corticalei, de care rămâne
separată printr-un lizereu clar
-după eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, dar hipocratismul
digital persistă mult timp
55
2. Anomalii ale liniei
leucocitare: -se asociază tipic cu boala Hodgkin şi mycosis fungoides
-Eozinofilia şi mai rar cu alte limfoame şi tumori solide
(adenocarcinoame); rar, numărul de eozinofile creşte
foarte mult şi apare sindromul Loeffler, caracterizat prin
infiltrate pulmonare nodulare, tuse şi febra.
3. Anomalii ale
trombocitelor/hemostazei:
-Trombocitoză -leucemii, limfoame, carcinoame
56
gazda reciclează lactatul pe care tumora îl produce în cursul glicolizei anaerobe;
organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoză, pierderea de
energie fiind foarte mare şi putând atinge 30-40% din aportul caloric zilnic;
organismul răspunde la solicitările tumorii prin intensificarea degradării
proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogeneză în ficat; principalele surse
endogene de energie în cursul scăderii în greutate sunt trigliceridele din ţesutul
adipos şi respectiv proteinele musculaturii scheletice;
tumora poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de nutriţie,
împiedicând prin localizarea ei anatomică desfaşurarea normală a proceselor de
digestie şi absorbţie, cum este cazul localizarilor faringiene, esofagiene,
gastrice, intestinale;
ultima etapă corespunde caşexiei tumorale constituite, caracterizată de o balanţa
energetică şi proteică accentuat negativă, cu hipoalbuminemie, scădere
ponderală marcată, anemie, leucopenie, anergie; în aceasta etapa rezistenţa
organismului este redusă la minimum şi complicaţiile posterapeutice şi
infecţioase sunt frecvente şi grave putând duce la decesul bolnavului.
-scaderea ponderala este un factor independent de prognostic
-orice scădere în greutate mai mare de 5% afectează negativ prognosticul,
supravieţuirea pacienţilor fiind semnificativ mai redusă, independent de stadiul clinic
6.2. Febra
-30% din pacienţii diagnosticaţi cu cancer prezintă febră într-un anumit moment al
evoluţiei bolii
-cauzele febrei la pacienţii oncologici sunt: infecţiile, tumora, medicamente,
administrare de sânge, boli autoimune
-febra paraneoplazică este definită de creşterea temperaturii, fără o cauză aparentă, în
cursul unei neoplazii evolutive; este rebelă la tratamentele antitermice si
antiinfecţioase şi dispare rapid după prima cură a neoplaziei, reaparând în cazul
recidivelor
-fiziopatologia presupune existenţa unor substanţe pirogene eliberate de celulele
tumorale, leucocite şi alte celule (în special celulele Kupffer în hepatoame sau
metastaze hepatice)
-febra apare cel mai frecvent în: boala Hodgkin, leucemii acute, sarcoame osoase,
tumori renale
6.3. Amiloidoza
57
-tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic, încetinind probabil evoluţia
leziunilor
C6
DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE
58
-sunt necesare precizarea tipului histopatologic şi a altor factori histopatologici cu
valoare prgnostică precum: starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali,
invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime (d.e. melanom malign, tub
digestiv, vezică urinară), gradul de diferenţiere tumorală (G) sau alţi markeri tumorali
cu valoare prognostică şi în supravegherea recidivelor tumorale
1. Diagnosticul clinic
59
3. tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale,
polakiurie, nicturie;
4. nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip sciatic;
5. sindroame paraneoplazice endocrine, hematologice, osteoarticulare, dermatologice;
6. semne sistemice nespecifice: febră prelungită, scădere ponderală, prurit, anorexie,
transpiraţii profuze.
2. Diagnosticul imagistic
3. Diagnosticul de laborator
60
BILANŢUL PRETERAPEUTIC
3. Reactivitatea bolnavului
-efectele bolii asupra organismului, în afara semnelor specifice bolii, se manifestă prin
scăderea capacităţii de efort, a curbei ponderale, iar evaluarea lor se face prin
aprecierea statusului de performanţa
-după cum pacientul este capabil să se îngrijească singur, să efectueze o anumită
activitate zilnică, să lucreze şi după cât de intense sunt manifeste semnele bolii, se
acordă un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala Karnofsky, respectiv Zubrod
(WHO)/OMS/ECOG:
0 activitate normală;
1 simptome uşoare; activitate fizică restricţionată (capabil să traiască cu semne
tolerabile de boală);
2 stă <50% din timp în pat;
3 stă >50% din timp în pat;
4 incapabil de activitate fizică; 100% din timp în pat.
61
-determinarea reactivităţii organismului prin statusul de performanţă este importantă în
stadiile local-avansate sau metastatice, pentru selecţionarea pacienţilor care
beneficiază de tratamente agresive
62
poate fi schimbată. Stadiul clinic (cTNM) furnizează informaţii privind selectarea
tratamentului optim, iar stadiul patologic (pTNM) oferă informaţii prognostice.
4. Daca există dubii în privinţa corectitudinii categoriilor de T, N sau M, va fi selectată
cea mai mică categorie (mai puţin avansată).
5. În cazul tumorilor multiple, simultane, situate în acelaşi organ, va fi clasificată
tumora cu cea mai înaltă categorie de T, iar numărul tumorilor va fi indicat în
paranteze, d.e. T2 (5). În cazul cancerelor simultane situate în organe pereche, fiecare
tumora trebuie clasificată independent.
T: tumoră primară:
Tx: tumora primara nu poate fi evaluată;
To: fără evidenţa de tumoră primară;
Tis: carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4: creşterea în dimensiuni şi/sau a extensiei locale a tumorii primare.
M: metastazele la distanţă:
Mx: metastazele la distanţă nu pot fi evaluate;
Mo: fără metastaze la distanţă;
M1: metastaze la distanţă.
-depistarea cancerului se referă la procesul prin care un număr mare de indivizi dintr-o
populaţie sunt supuşi unuia sau mai multor teste destinate să descopere cancerele
oculte
63
-depistarea reprezintă descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient
care nu prezintă semnele clinice de boală
-termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce şi implică
testarea populaţiei asimptomatice în vederea descoperirii bolii în stadiul preclinic
-diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii existente
în faza simptomatică, simptomele alertând pacientul care se prezintă la medic
-obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalităţii şi morbidităţii
-pentru a fi adecvate unui program de screening, neoplasmele trebuie să îndeplinească
următoarele condiţii:
o incidenţă crescută ;
o mortalitate şi morbiditate crescute;
o prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică;
o evoluţie preclinică detectabilă, faza preclinică nemetastatică lungă;
o detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor;
o testul de screening să aibă specificitate şi sensibilitate înaltă, cost scăzut,
dezavantaje şi disconfort minime.
FACTORII DE PROGNOSTIC
64
-un factor prognostic este definit ca aceea variabilă clinică, biologică sau terapeutică
existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial, care este asociată cu o
influenţa semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau a supravieţurii fără
semne clinice de boală
65
-creşterea volumului tumoral este corelată şi cu alte elemente nefavorabile de
prognostic, cum sunt incidenţa crescută a invaziei ganglionare regionale, riscul crescut
de recidive locale sau metastaze la distanţă
-dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic, deoarece multe
tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluţie extrem de agresivă
b). extensia ganglionară:
-invazia ganglionilor regionali are semnificaţie prognostică nefavorabilă, indiferent de
localizarea tumorii primare şi corespunde unui risc crescut, atât pentru recidive loco-
regionale, cât şi pentru metastaze la distanţă
-severitatea prognosticului este corelată cu numărul de ganglioni invadaţi şi localizarea
lor topografică mai mult sau mai puţin distală de tumora primară
c). diseminarea la distanţă:
-descoperirea metastazelor în momentul bilanţului preterapeutic (30% din cazuri)
reprezintă un factor de prognostic nefavorabil, care anulează semnificaţia altor factori
prognostici
-anumite cancere (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cancere testiculare) pot fi
vindecate şi în stadii metastatice
-metastazele cu localizări diferite au semnificaţie prognostică diferită (d.e. în cancerul
mamar, metastazele cutanate şi osoase sunt hormonoresponsive şi prezintă un
prognostic mai bun faţa de metastazele viscerale-pulmon, ficat, creier)
1.3. Factorii biologici:
-nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul agresiv al bolii
-principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt:
a). imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu;
b). LDH, AFP si HCG în cancerele testiculare non-seminomatoase;
c). antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatei;
d). catepsina D în cancerele mamare;
e). dozarea receptorilor estrogenici şi progesteronici la pacientele cu cancer mamar;
f). procentul de celule în faza S (numărul de celule care se divid activ);
g). anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic
nefavorabil la pacientele cu cancer mamar.
1.4. Factorii terapeutici:
a). evoluţia preterapeutică:
-neoplazia în stadiu localizat, fără prezenţa adenopatiilor ganglionare regionale, cu
evoluţie de durată, sugerează o evoluţie ulterioară favorabilă
-din contră, o tumoră cu debut clinic recent, cu creştere rapidă în dimensiuni, cu
prezenţa eventuală a metastazelor are prognostic nefavorabil
b). tratamentul iniţial:
-corectitudinea primei secvenţe terapeutice are o mare importanţă în stabilirea
evoluţiei ulterioare a pacienţilor
c). tratamentele anterioare:
-terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după
tratamentul iniţial al tumorii primare
d). stadiul patologic:
66
-interesarea unor organe la distanţă sau extensia loco-regională a tumorilor solide,
verificată histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionară sau seroasă, numărul
ganglionilor invadaţi şi sediul acestora) este un factor de prognostic nefavorabil
e). simptomele şi semnele asociate:
-d.e. febra, transpiraţiile, pierderea ponderală în limfoame sunt semne de prognostic
nefavorabil
2.1. Vârsta:
-în unele neoplazii vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d.e. femeile
cu cancere mamare, cu tumori>1cm. în diametru, cu receptori estrogenici negativi, cu
vârsta sub 35 ani, reprezintă grupa de prognostic nefavorabil în cadrul grupei de
paciente fără invazia ggl. axilari)
-vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice, care limitează
posibilitatea administrării unui tratament agresiv
2.2. Starea generală a pacientului:
-este unul dintre cele mai importante elemente prognostice, mai ales în cazul
neoplaziilor în faze local-avansate sau diseminate care necesită tratamente agresive
-starea generală a pacientului (“statusul de performanţă”) este evaluată cu ajutorul
scalei Karnofsky sau Zubrod (WHO)/OMS/ECOG
2.3. Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural:
-condiţionează acceptarea tratamentului şi participarea pacientului la programul
terapeutic
3. Factorii iatrogeni
67
C7
TRATAMENTUL CANCERULUI
-orice decizie terapeutică în cancer este precedată de o etapă de bilanţ global, care
urmăreşte să întrunească elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor
furnizate de examenele clinice, biologice şi imagistice
-elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea factorilor
prognostici caracteristici fiecărui pacient:
o tumora malignă (stadiul, tipul histopatologic, markerii de agresivitate);
o pacientul (sex, vârstă, statusul biologic, boli asociate);
o actul medical (momentul diagnosticului, metodele terapeutice efectuate, gradul
de dotare şi experienţa oncologică a terapeuţilor).
-cunoaşterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice
diferenţiate, în funcţie de grupa de risc
-ca regulă generală în oncologie, prima secvenţă terapeutică prezintă o valoare
prognostică importantă sub aspectul corectitudinii indicaţiei şi a calităţii aplicării
-orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvenţe terapeutice influenţează
negativ rezultatul final
-pentru tumorile localizate, fără semne de diseminare la distanţă se impune aprecierea
markerilor de agresivitate (histopatologici şi tumorali) cu valoare predictivă asupra
potenţialului metastatic
-atunci când potenţialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluţie lentă, bine
diferenţiate), tratamentele locale (chirurgia şi radioterapia) sunt susceptibile de a
determina singure vindecarea
-un potenţial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-
hormono, imunoterapia)
-decizia terapeutică trebuie să ţina cont şi de efectele secundare asociate în funcţie de
starea generală şi potenţialul biologic al pacientului
68
Indicaţiile tratamentului chirurgical în cancer
69
-presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic.
-este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi a sarcoamelor osoase
-porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru ţesutul afectat, astfel încât un
rezultat negativ nu exclude prezenţa cancerului în masa tumorală restantă
d). Biopsia excizională:
-presupune îndepartarea completă a formaţiunii tumorale suspecte, astfel încât
marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos
-biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni mici (2-3cm.) putând fi
extirpată, astfel încât să nu interfere cu excizia largă impusă de intervenţia chirurgicală
definitivă
-când este posibil, biopsia excizională este de preferat celei incizionale, deoarece
extirparea întregii zone asigură ţesut suficient pentru examenul histopatologic
-are ca obiective:
1. identificarea pacienţilor care pot fi trataţi doar prin metode locale;
2. selectarea metodelor locale de tratament, pentru obţinerea unui echilibru între
tratament şi impactul morbidităţii tratamentului asupra calităţii vieţii;
3. aplicarea unor tratamente adjuvante care să imbunataţească controlul local şi la
distanţă al bolii.
-metodele locale de tratament trebuie să fie grefate de o morbiditate minimă, să nu
compromită şansele de vindecare şi să ofere o calitate ridicată vieţii bolnavului
-chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi, cu extirparea în bloc a
tumorii primare şi a ganglionilor regionali sau prin intervenţii limitate care să păstreze
la maximum anatomia şi funcţia organului respectiv
70
-opţiunea asupra extinderii intervenţiei chirurgicale (rezecţie radicală cu
limfadenectomie loco-regională, intervenţii chirurgicale conservatorii/lărgite) se
bazează pe cunoaşterea evoluţiei naturale a bolii şi a posibilităţilor de tratament
adjuvant
-evidenţierea histopatologică a unor factori de prognostic negativ, permite identificarea
bolnavilor la care este indicat tratamentul adjuvant: CT, RT.
-ca principiu general, beneficiază de acest tip de intervenţie doar pacienţii cu o singură
localizare anatomică metastatică şi la care morbiditatea operatorie este mică
-rezecţia M1 pulmonare la pacienţii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacienţi, iar
rata de curabilitate creşte dacă se asociază tratamente sistemice eficiente
-M1 hepatice şi M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezintă indicaţie
chirurgicală
-în cazul M1 cerebrale trebuie luate în considerare şi sechelele funcţionale
postintervenţie chirurgicală pentru luarea unei decizii.
-are ca scop înlăturarea durerii sau a anomaliilor funcţionale şi poate duce la creşterea
calităţii vieţii, fără a influenţa supravieţuirea
-d.e. : mastectomii de toaletă în cancere de sân ulcerate, suprainfectate, derivaţii
digestive în ocluzii neoplazice, cistectomia în tumorile vezicale infectate, hemoragice
-o intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina durerea, hemoragia, ocluzia
intestinală, infecţia
71
-constă în reconstrucţia defectelor anatomice pentru îmbunătăţirea funcţiilor şi pentru
efect cosmetic
-ex: reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale,
reconstrucţii cervico-faciale în chirurgia ORL, reconstrucţii osoase
-RI au o energie cuprinsă între zeci de kiloelectroni volţi (keV) şi câţiva megaelectroni
volţi (MeV) şi sunt produse prin 2 mecanisme principale:
a). dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali în electroni şi fotoni.
b). accelerarea artificială a particulelor corpusculare: protoni, neutroni, ioni grei, fotoni
X şi electroni.
-RI se clasifică în:
radiaţii electromagnetice:
a). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen, acceleratori
liniari, betatroane şi ciclotroane;
b). radiaţii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Poloniu)
sau artificiale (izotopi radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137);
radiaţii corpusculare: electroni, protoni, neutroni, pi-mezoni, particule alfa sau
nuclee atomice (Heliu, Argon).
-principalele particule iradiante utilizate în radioterapie sunt:
a). radiaţiile X de energie joasă: din ce în ce mai puţin utilizate;
b). radiaţiile gamma emise de Co60, izotop artificial radioactiv cu o energie de
1,25MeV, în instalaţii de tipul cobaltotroanelor.
c). radiaţiile X de energie înaltă: 5, 10, 18 si 25 MeV, produse de acceleratori de
electroni.
d). electroni produşi în acceleratori de electroni.
72
e). particule grele: neutroni, protoni, produşi în ciclotroane.
-mărimea fizică ce descrie interacţiunea radiaţiei cu materia este nivelul de energie
absorbit pe unitatea de masă
-aceasta este numită doza absorbită şi este exprimată în joules/kilogram; 1
joule/kilogram=1 Gray
-în raport cu nivelul de energie, radiaţiile electromagnetice utilizate în practică se
clasifică în:
a). superficială (Roentgen) între 10-125 keV;
b). ortovoltaj între 125-400 keV;
c). supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV;
73
-radioterapia stereotactică: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri,
cu doze mari de radiaţii şi cu iradierea minimă a ţesuturilor vecine
-radioterapia conformaţională: utilizează fascicule multiple, colimate computerizat
adaptate la volume-ţintă neregulate, care permit creşterea dozelor fără creşterea
semnificativă a complicaţiilor tardive
-efectele biologice sunt cu atât mai importante cu cât numărul de ionizări produse este
mai mare
-puterea de ionizare a radiaţiilor electromagnetice (fotoni, gamma) este mai mică faţă
de radiaţiile corpusculare (neutroni, particule alfa)
-principala ţintă a radiaţiilor ionizante este DNA
-leziunile pot fi produse direct, prin degradarea DNA de către radiaţii sau indirect, în
urma acţiunii radicalilor liberi reactivi rezultaţi prin radioliza apei (radicali oxigen,
hidroxil)
-cele mai importante leziuni produse de radiaţii sunt rupturile simple, care pot fi
reparate, denumite leziuni subletale şi rupturile duble, care intereseaza ambele catene
DNA, denumite leziuni letale , care de obicei nu mai pot fi reparate şi induc moartea
celulară
-în general, moartea celulară nu apare imediat, ci cu ocazia primei mitoze sau după un
număr de diviziuni celulare, fenomen denumit moarte mitotica sau “moarte intârziată”
-celula işi continuă existenţa aparent normal pâna în momentul mitozei, în care
datorită rupturilor DNA apar dificultăţi în repartizarea egală a cromatinei între celulele
fiice, cu apariţia cromozomilor anormali, ceea ce duce la moarte celulară
-unele celulele pot muri înaintea mitozei, secundar inducerii apoptozei de către radiaţii
-răspunsul tumoral la radiaţii este heterogen, în sensul că cele mai sensibile la efectele
radiaţiilor sunt celulele aflate în fazele G2 şi M, iar celulele aflate în faza S a ciclului
celular sunt rezistente
-există o relaţie de proporţionalitate directă între radiocurabilitate şi capacitatea de
reparare a leziunilor potenţial letale
-celulele cu capacitate crescută de reparare a leziunilor letale, prezintă răspuns scăzut
apoptotic la acţiunea radiaţiilor, iar pierderea răspunsului apoptotic se corelează cu
progresia tumorală
-cel mai important factor care influenţează efectele biologice ale radiaţiilor este
oxigenul
-un mediu bine oxigenat accentuează efectele iradierii, ceea ce explică radiorezistenţa
ţesuturilor hipoxice, prost vascularizate
-se presupune că oxigenul favorizează menţinerea unui status înalt reactiv al radicalilor
liberi, cu producerea de leziuni letale DNA
1. Factorul timp:
Orice iradiere se defineşte prin:
74
a). Doza totală exprimată în Gray (Gy): cantitatea de energie absorbită de mediul
iradiant;
b). Etalarea, care reprezintă durata totală a radioterapiei, exprimată în zilele de la
debutul până la sfârşitul radioterapiei. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa
imediată a radioterapiei: la doze egale, reacţiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai
reduse cu cât etalarea este mai lungă. Etalarea clasică a unui tratament radioterapic
constă în administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 săptamâni (5 şedinţe de câte 2
Gy/săptamâna). Fracţionarea în mai multe sedinţe permite o reparare parţială a
leziunilor subletale produse de fiecare expunere. Aceasta antrenează o protecţie a
celulelor sănătoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorită
mecanismelor eficace de reparare.
2. Gradul de oxigenare al ţesuturilor:
Celulele în hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile. Oxigenul prezent în
celule în momentul iradierii creşte efectul acesteia, combinându-se cu radicalii liberi şi
formând molecule hiperoxigenate. În tumori există o oxigenare neomogenă datorită
anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proporţională cu distanţa ce o
separa de capilarul său nutritiv. Procentajul celulelor hipoxice în ansamblul tumoral
variază între 1-50%, în funcţie mai ales de volumul tumoral. Hipoxia constituie un
factor important de radiorezistenţă, iar etalarea dozei favorizează reoxigenarea
celulelor hipoxice prin migrarea acestora în zonele bine oxigenate.
3. Calitatea radiaţiilor ionizante:
Puterea de ionizare este mai mică pentru radiaţiile electromagnetice (fotoni, gamma) şi
mai mare pentru cele corpusculare (neutroni, alfa).
4. Ciclul celular:
Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (premitotică), minimă în faza S
(de replicare a DNA) şi intermediară în faza G1 (postmitotică).
5. Debitul dozei:
Reprezintă doza administrată pe unitatea de timp şi este exprimată în cGy/min. În
radioterapia externă, debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min.). Iradierea cu debit
scăzut (0,5-5 cGy/min.) este utilizată în curieterapie.
6. Temperatura:
O creştere a temperaturii inhibă fenomenul de reparare a leziunilor subletale şi creşte
sensibilitatea celulelor anoxice. Asocierea hipertermiei localizate de 42-43ºC unei
radioterapii concomitente externe sau interstiţiale este în curs de experimentare pentru
tumorile superficiale.
7. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea:
Radiosensibilitatea semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la radioterapie (d.e.
limfoame, cancerele colului uterin). Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze
curative de radioterapie fără a determina leziuni importante ale ţesuturilor normale şi
depinde de volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai
mari), caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile
faţă de cele infiltrative), tipul histologic. Tumorile considerate clasic radiorezistente
sunt: sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele, etc.
75
-deoarece efectul iradierii devine manifest în momentul diviziunii celulare, ţesuturile
cu activitate proliferativă intensă sunt considerate radiosensibile, iar cele cu activitate
mitotică redusă sau absentă, radiorezistente
-ţesuturile cu activitate mitotică absentă (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind
rezistente la radiaţii
-aceste ţesuturi prezintă însă o stroma conjunctivo-vasculară de susţinere, în care
celulele stromale se divid şi care determină răspunsul ţesutului respectiv la radiaţii
-din acest motiv, reacţiile acute sunt absente, dar apar sechele şi complicaţii tardive
prin lezarea reţelei vasculare şi a ţesutului conjunctiv de susţinere
-leziunile endoteliului vascular şi ale ţesutului conjunctiv duc la apariţia fibrozei cu
dezvoltarea unei insuficienţe circulatorii locale progresive; reducerea aportului nutritiv
are ca rezultat scăderea capacităţii funcţionale şi a numărului total de celule
parenchimatoase active
-numeroase ţesuturi necesită proliferare celulară continuă pentru menţinerea funcţiilor
şi demonstrează un efect prompt la acţiunea radiaţiilor, d.e. tegumentele, mucoasa
gastrointestinală, M.O., ţesuturile de reproducere şi majoritatea glandelor exocrine
-indexul mitotic fiind crescut, moartea celulelor parenchimatoase devine rapid
manifestă
-efectele acute depind de balanţa dintre celulele care mor şi cele care proliferează şi de
obicei sunt tranzitorii, datorită înlocuirii rapide a celulelor distruse
-în ţesuturile cu rată scazută de proliferare, efectele radiaţiilor apar tardiv şi depind de
leziunile induse în celulele care proliferarează şi de rezerva funcţională a ţesutului
respectiv
-şi în acest caz reacţiile acute sunt absente, dar sechelele şi complicaţiile tardive se
datorează leziunilor stromei conjunctivo-vasculare
-modificările tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv, accentuându-se
pe măsura trecerii timpului
-susceptibilitatea ţesuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explică prin insuficienţa
progresivă a microvascularizaţiei asociată fenomenelor fiziologice de senescenţă.
-datorită acestui fapt, orice infecţie sau traumatism poate declanşa o radionecroza
tardivă, chiar la mulţi ani de la iradiere
-multe din efectele radiaţiilor asupra ţesuturilor tumorale şi normale şi în special
efectele la distanţă faţă de zona iradiată, pot fi explicate prin eliberarea de citokine de
tipul TNF-alfa
-efectele secundare ale radiaţiilor se clasifică în acute (precoce) şi tardive:
1. complicaţiile acute:
-apar simultan cu radioterapia şi privesc în special ţesuturile cu rată de diviziune
rapidă: mucoasa orofaringiană (mucită, eritem cutanat), mucoasa digestivă (diaree,
dureri abdominale, vomă), tesut hematopoetic (anemie, neutropenie, pancitopenie),
fanere (alopecie)
-efectele sunt în întregime reversibile la 2-3 săptămâni de la oprirea radioterapiei
-medicaţia simptomatică este adesea eficace
-toxicitatea generală se manifestă la începutul radioterapiei prin astenie, cefalee,
anorexie, greţuri
2. complicaţiile tardive:
76
-survin la minim 4-6 luni pâna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult
mai grave şi depind de fracţionarea dozei, volumul iradiat şi organul iradiat
-se instalează ca urmare a reacţiilor subacute, specifice fiecărui organ sau ţesut şi care
culminează cu variate grade de necroză, fibroză, ulceraţie, fistule, insuficienţe de organ
(fibroze pulmonare, mielite radice, nefrite radice, aplazie medulară, etc.)
-mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările induse în
stroma vasculo-conjunctivă, cu perturbări trofice, precum şi depleţia celulelor
parenchimatoase şi înlocuirea lor cu ţesut conjunctiv
-tratamentele complicaţiilor tardive postradice sunt puţin eficace
-ex.: creier-necroză, cristalin-cataractă, retină-retinopatie, glanda salivara-xerostomie,
inimă-pericardită, ficat-hepatită, etc.
-o categorie particulară de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene şi radioterapia
este implicată în geneza unor cancere secundare ce survin după ani de la iradiere (d.e.
leucemii acute, limfoame)
1. Radioterapia curativă
2. Radioterapia paleativă:
1. Radioterapia şi chirurgia
77
-în contrast, chirurgia este limitată de necesitatea de conservarea a ţesuturilor adiacente
normale, în care pot rămâne relicvate tumorale microscopice
-ţinând cont de limitele celor două metode este logică asocierea radio-chirurgicală în
tratamentul local al tumorilor
-radioterapia poate fi efectuată pre- sau post-operator
2. Radioterapia si chimioterapia
-combinarea celor două metode în diferite secvenţe are scop scăderea riscului de
recăderi locale, eradicarea micrometastazelor şi scăderea riscului de diseminări
sistemice
3. Radioterapia şi imunoterapia
78
C8
-citostaticele active împotriva celulelor într-o anumită fază a ciclului celular sunt
numite fazo-specifice
-acţiunea lor este redusă după o singură administrare, distrugând un număr limitat de
celule tumorale după o expunere de scurtă durată, deoarece afectează numai celulele în
fazele sensibile ale ciclului celular
-o doză crescută nu distruge mai multe celule
-cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliţilor şi
cele cu acţiune pe fusul de diviziune
79
-pentru a distruge mai multe celule este necesară o expunere prelungită sau doze
repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui număr mai mare de celule în fazele
sensibile ale ciclului celular
-citostaticele ciclo-nespecifice par să fie mai eficace când celulele maligne sunt în
ciclu sau în afara lui (Go)
-în acest caz, citostaticele din această grupă au o acţiune similară cu cea a radiaţiilor
ionizante, ambele modalităţi fiind eficace independent de prezenţa sau nu a celulelor în
ciclul de diviziune
-citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar)
şi Nitrozureele
2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR
-sunt substanţe ce conţin grupe alkil care sunt capabile să formeze legături covalente
cu DNA celular
-agenţii alkilanţi sunt chimioterapice specifice de ciclul celular, acţionând în toate
fazele acestuia
-agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă ce poate fi
combatută cu ajutorul factorilor de creştere hematopoetici (G-CSF, GM-CSF)
-determină sterilitate mai accentuată la sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeni
Ex.: Ciclofosfamida, Clorambucil, Melfalan.
80
(b). Taxanii: Paclitaxel, Docetaxel.
-sunt substanţe chimice cu proprietăţi citotoxice, care conţin în molecula lor un atom
de platină
-acţionează prin legarea de DNA, inhibând funcţiile acestuia
Ex. : Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin.
2.4. Antimetaboliţi
-componenţii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliţii implicaţi în sinteza
DNA si RNA şi exercită efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii
normali, precursorii DNA si RNA, fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza
DNA şi RNA
-antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo-specifici) şi mai puţin
activi în faza Go
-ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace în tumorile cu o rată înaltă de creştere
-spre deosebire de agenţii alchilanţi, antimetaboliţii determină rar o mielosupresie
severă prelungită şi nu cresc riscul de malignitate secundară
Ex. :
(a). antagonişti ai acidului folic: Methotrexat.
(b). analogi ai purinelor: Azathioprina, Fludarabin fosfat.
(c). analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil, Gemcitabina.
81
unor opacităţi liniare sau nodulare care pot conflua; în cazuri grave poate apare fibroza
pulmonară progresivă pâna la forma letală.
(a).Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compuşi endogeni care
controlează proliferarea şi diferenţierea celulară. Prin inducerea diferenţierii determină
scăderea capacităţii de proliferare celulară.
(b).Agenţi anti-angiogenezici: inhibă creşterea tumorală, inhibând angiogeneza prin
inhibarea proliferării celulelor endoteliale.
(c).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile
de a distruge matricea extracelulară şi membrana bazală; au rol important în
remodelarea ţesutului normal dar intervin şi în invazia celulelor neoplazice în
ţesuturile adiacente prin dizolvarea matricei ţesutului sănătos, precum şi în
promovarea angiogenezei şi progresiei.
(d).Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm
mamar care supraexprimă HER2/neu; Rituximab este utilizat în tratamentul LMNH cu
celule B şi este direcţionat împotriva antigenului CD20 de pe suprafaţa celulelor B
maligne sau normale.
(e).Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurtează cu
fiecare diziviune celulară în toate celulele somatice şi posibil în unele celule stem, dar
nu şi în celulele germinale; acest fapt se datorează exprimării de către celulele
germinale a telomerazei, enzimă specializată în adiţia de secvenţe înalt repetitive la
capetele cromozomilor; date recente sugerează că imortalizarea celulelor somatice
implică reactivarea telomerazei; inhibitorii de telomeraza acţionează selectiv asupra
celulelor ţintă tumorale inducându-le senescenţa sau apoptoza.
82
c). citostaticele trebuie utilizate în doza maximă tolerată şi în combinaţia optimă;
d). trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de acţiune pentru a obţine efecte
aditive asupra tumorii şi pentru a preveni instalarea chimiorezistenţei;
e). intervalele de administrare trebuie respectate; intervalul dintre cicluri trebuie să fie
cât mai scurt posibil, pentru a putea permite refacerea celulelor normale (d.e. măduva
hematogenă), dar nu şi a celor tumorale;
-în cazul administrării la intervale prea scurte va apare o scădere a numărului de celule
tumorale, dar şi a numărului de celule normale, care nu mai au posibilitatea să se
refacă în timp util după efectul citotoxic indus cu apariţia de anemie, hemoragii,
tulburări funcţionale
-administrarea la intervale mai mari decât cel optim, permite celulelor tumorale să
recupereze pierderea celulară produsă de chimioterapie, terapia fiind în această situaţie
ineficientă
-reducerea dozei şi a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezintă unele din
principalele motive ale ineficienţei tratamentului la bolnavii oncologici
-este cea mai frecventă dintre toxicităţi, este legată de utilizarea majorităţii claselor de
citostatice şi afectează toate liniile hematopoetice
-citostaticele au efect asupra populaţiei celulelor stem aflate în diviziune: diviziunea
celulară este rapidă, cu dedublare în 15-24h
83
-efectul se manifestă prin epuizarea populaţiei proliferative de celule stem, cu scăderea
numărului de celule sangvine circulante
-eritrocitele au o durată de viaţă de 120 zile, trombocitele de 8-10 zile, iar
granulocitele de 4-5 zile
-primul efect care se observă în sângele periferic este scăderea numărului de leucocite,
care apare începând cu ziua a-3-a, în timp ce între zilele 14-18 se înregistrează valorile
cele mai scăzute, urmate de perioada de refacere care durează din ziua 21 până în ziua
28
-astfel, între cicluri trebuie lăsat un interval liber de 21-28 zile
-scăderea trombocitelor poate apare între zilele 10-14 de la începutul tratamentului
citostatic
-scăderea numărului de eritrocite se observă după 6-8 săptămâni de la tratament
-prognosticul aplaziilor medulare severe după CHT a fost ameliorat de utilizarea
antibioticelor cu spectru larg în neutropeniile febrile, a factorilor de creştere (G-CSF,
GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe şi a eritropoetinei pentru anemia
postchimioterapie
84
-include: alopecie, necroză locală, modificări în pigmentarea cutanată, foliculite,
reacţii alergice, fotosensibilizare (eritem, edem, vezicule, descuamare)
-efectele acute pulmonare sunt posibile după MTX prin apariţia unor pneumopatii
interstiţiale acute alergice.
-cea mai frecventă toxicitate pulmonară poate surveni dupa Bleomicin şi se
caracterizează histologic prin apariţia de leziuni interstiţiale cu exudate fibroase,
proliferare atipică de celule epiteliale alveolare şi metaplazie epidermoidă a bronhiilor
terminale, modificări care duc în final la fibroză interstiţială extensivă
85
-boala veno-ocluzivă poate surveni după doze înalte de CHT; patologic se
caracterizează prin obliterare netrombotică a venelor intrahepatice, iar tabloul clinic
include dureri abdominale în etajul superior, hepatomegalie, ascită, icter
86
(b). acţiunea asupra micrometastazelor, presupuse ca deja existente la momentul
diagnosticului;
(c). permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea
tratamentelor loco-regionale (reconvertirea chirurgicală).
7. MECANISMELE CHIMIOREZISTENŢEI
-în general, celulele rezistente îşi menţin sensibilitatea la citostatice din clase diferite,
cu mecanisme alternative de citotoxicitate
-d.e., celulele rezistente la agenţii alchilanţi sau antifolaţi, rămân rezistente la alte
clase, cum sunt antraciclinele
-excepţia o constituie apariţia rezistenţei încrucişate, la clase multiple, aparent fără
similarităţi structurale/funcţionale şi la care pacienţii nu au fost expuşi în cursul
tratamentului
-studiile arată ca în acest caz citostaticele folosesc căi metabolice comune, sisteme de
transport şi proteine ţintă similare.
87
-expresia cea mai mare a P-170 apare în tumorile ţesuturilor care exprimă în mod
normal această proteină, iar lipsa de răspuns la tratament al aceastor tumori este o
formă de rezistenţă intrinsecă, de novo
-expresia genei MDR1 reprezintă unul din cele mai importante mecanisme ale
rezistenţei dobândite la citostatice
-citostaticele în relaţie cu rezistenţa mediată de MDR1 includ: antraciclinele,
epipodofilotoxinele şi agenţii antimicrotubuli
-gena MDR poate fi activată şi prin carcinogeneză; progresia tumorală şi instabilitatea
genetică conduce la instalarea fenotipului MDR, chiar în absenţa unui tratament
citostatic
-expresia crescută a P-170 apare în recidive tumorale şi recăderi şi în general se
asociază cu un prognostic prost şi un răspuns deficitar la tratament
HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICǍ
88
(hormonodependente) precum: cancerele mamare, prostatice, endometriale, tumori
neuroendocrine şi tiroidiene
-celula normală dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali
-cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii, glucocorticoizii, estrogenii şi
progesteronul
-terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative, hormonoprivative) precum
castrarea (ovariectomie, orhiectomie) sau aditive
-chirurgia ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare
(ovariectomie) şi prostatice (orhiectomie)
-alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia şi
adrenalectomia sunt proceduri abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente
medicamentoase la fel de eficace
-răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleaţie) şi nu
tind să modifice sau să vindece boala
-aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii
1. Hormonoterapia ablativă
2. Hormonoterapia aditivă
89
-progestativele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal motiv pentru care
sunt utilizate şi în terapia simptomatică
b). Estrogenii:
-au fost utilizaţi în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în
postmenopauză şi în cancerele de prostată metastazate
-utilizarea lor este restrânsa datorită efectelor secundare cardiovasculare (flebite, AVC,
insuficienţa cardiacă)
c). Androgenii:
-au indicaţii oncologice restrânse (cancer mamar, de endometru), reprezentând o
medicaţie de rezervă în cazul eşuarii altor scheme de tratament
-efectele secundare constau în virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, trombembolii
d). Antiestrogenii:
-inhibă proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată de receptorii
estrogenici şi blocarea creşterii tumorale mediată prin factorii de creştere tumorali
(efect antiangiogenetic şi apoptozic)
-medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul
-antiestrogenii cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt
administraţi ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar în postmenopauză,
cu RE+
-efectele secundare sunt reduse şi constau în bufeuri, greaţă, vărsături în primele două
săptămâni de la administrare, metroragii, trombocitopenie, edeme
-administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminată în apariţia
adenocarcinoamelor endometriale
e). Antiandrogenii:
-se clasifică în steroidieni şi nesteroidieni
-sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de prostată metastazat
-efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă
90
-expunerea continuă la GnRH duce la diminuarea pâna la dispariţia secreţiei de
gonadotrofine (fenomen de “down regulation”, prin proces de degradare accelerată a
receptorilor)
-după administrarea continuă, în primele două săptămâni de tratament are loc o
creştere a secreţiei hipofizare de gonadotrofine cu stimularea producţiei gonadice de
hormoni sexuali, urmată de scăderea pâna la dispariţie a secreţiei hipofizare cu
stoparea secreţiei endocrine gonadice
-indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare
avansate la femeile în premenopauză
1. Citokinele
91
-stimulează proliferarea, diferenţierea şi recrutarea precursorilor eritroizi
-indicaţia sa principală este în anemiile postchimioterapie unde determină scăderea
necesarului de transfuzii de masă eritrocitara
2. Terapia celulară
-sunt limfocite din sângele periferic, colectate de la pacienţi după câteva zile de la
debutul terapiei cu IL-2, în perioada de limfocitoză
-după incubare “in vitro” în prezenta IL-2, limfocitele care dezvoltă un nivel înalt de
citotoxicitate nespecifică sunt readministrate pacienţilor în asociaţie cu IL-2
-sunt limfocite T recoltate direct din ţesutul tumoral după incubarea celulelor tumorale
cu IL-2
-aceste limfocite manifestă o rată crescută de activitate anti-tumorală, în special în
melanomul malign
3. Anticorpii monoclonali
92
-este un anticorp monoclonal direcţionat împotriva domeniului extracelular a
receptorului Her 2/neu (receptorul EGF) şi este activ fie singur, fie asociat cu
chimioterapia în cancerul mamar metastatic
-receptorul Her 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de
stimulare a creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic
4. Vaccinurile tumorale
93
Bibliografie:
1. De Vita V.T., Hellmann S., Rosenberg S. (ed.) : Cancer principles and practice
of Oncology, 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.
2. N. GHILEZAN - "Oncologie Generala", Editura Medicala - Bucuresti, 1992.
3. LUCIAN MIRON - Oncologie generala, Editura Egal - Bacau, 2000.
4. Harrison, Principiile Medicinei Interne, Editia a-14-a, Editia a-II-a in limba
romana, vol. I;
5. James f. Holland, Robert C. Bast Jr., Donald L. Morton, Emil Frei III, Donald
W. Kufe, Ralph R. Weichselbaum. Cancer medicine 4 th edition, 1997, Williams
& Wilkins.
94
95