Curs 01 – Biochimie Clinică

Ateroscleroza

Principalele mecanisme implicate în geneza plăcii de aterom sunt:

1) Acumularea de colesterol în peretele vascular şi formarea celulelor spumoase (secundar
migrării monocitelor din sânge în peretele vascular);
2) Iniţierea unui proces inflamator responsabil de proliferarea CMN (celulelor musculare
netede) din peretele arterial;
3) Acumularea de ţesut conjunctiv şi formarea unei capsule fibroase;
4) Formarea de microtrombi în spaţiul subendotelial;
5) Prezenţa unei disfuncţii endoteliale cu/fără zonă de deendotelizare;
6) Posibilităţi de fisurare a capsulei fibroase a ateromului şi declanşarea unor complicaţii
trombotice prin contactul sângelui cu materialul ieşit prin placa fibroasă;

 Acumularea colesterolului şi formarea celulelor spumoase apare printr-un dezechilibru

între numărul de particule LDL şi numărul de particule HDL.
Creşterea numărului particulelor LDL determină preluarea acestora de receptorul (=R)
„scavanger” de pe monocite/macrofage (Mo/Mf) care în urma fagocitozei îşi activează NADPH-
oxidaza, care va produce O2- (anion radical superoxid).
O2- rezultat va determina oxidarea LDL atât din interiorul celulelor cât şi a particulelor LDL
circulante rezultând particule LDL oxidate (LDL ox). O altă sursă de O 2- este xantinoxidaza produsă
de endotelii.
Receptorii „scavanger” de pe Mo/Mf nu sunt reglabili şi de aceea aceste celule pot
încorpora cantităţi enorme de LDL native dar mai ales LDL ox rezultând celulele spumoase „foam
cells”.
LDLox au diferite roluri:
 determină disfuncţia endoteliului care va sintetiza molecule de adeziune (VCAM1) pentru
celulele sanguine (Mo) care vor intra în spaţiul subendotelial;
 inhibă migrarea Mo din spaţiul subendotelial în lumenul vascular determinând blocarea Mf
în spaţiul subendotelial;
 stimulează FLA2 (fosfolipaza A2) din membrana Mf ceea ce va determina eliberarea acidului
arahidonic care este precursorul prostaglandinelor şi leucotrienelor cu efecte proinflamatorii;
 activează Mo/Mf, celule care vor elibera citokine cu efect proinflamator.
O parte din celulele spumoase se lizează şi eliberează în spaţiul subendotelial materialul
lipidic, hidrolaze lizozomale, O2- cu efecte toxice asupra celulelor din vecinătate (CMN, celule,
endoteliale).
,  Proliferarea CMN şi formarea capsulei fibroase au loc sub acţiunea factorilor de
creştere eliberaţi la nivelul plăcii: EGF (de endoteliul lezat), PDGF (de trombocite), MGF (Mo/Mf).
Aceşti factori de creştere determină migrarea CMN din medie în spaţiul subendotelial cu
proliferarea anormală a acestor celule la acest nivel.
CMN din spaţiul subendotelial determină sinteza materialului conjunctiv
(glicozaminoglicani, fibre de colagen) care va depune la periferia miezului lipidic formând o
capsulă fibroasă. Dacă această capsulă fibroasă este groasă şi elastică atunci apar semne clinice de
AP (angină pectorală) stabilă. Dacă această capsulă este subţire şi/sau excentrică, se poate rupe
uşor determinând apariţia unui trombus iar clinic, acest fenomen se manifestă diferit de la angină
instabilă, infarct de miocard (IMA) până la moarte subită.. Proliferarea CMN mai determină şi

1
 Curs 01 – Biochimie Clinică
îngroşarea diametrului vascular cu scăderea lumenului şi creşterea rezistenţei vasculare ceea ce va
determina creşterea tensiunii arteriale.
În plus difuzia O2 printr-un perete vascular îngroşat este deficitară determinand hipoxie
tisulară, cu apariţie de radicali liberi.
Proliferarea CMN este puternic inhibată de inteferon γ (INF) produs de limfocitele T
prezente în zonele vulnerabile (subţiate) ale capsulei fibroase. O altă cauză a subţierii capsulei o
reprezintă şi deversarea hidrolazelor lizozomale din celulele spumoase care vor „digera” materialul
fibros.
 Formarea de microtrombi subendoteliali – are loc prin contactul materialului lipidic din
aterom cu sângele. Iniţial procesul este reparator, dar ulterior are rol în progresia plăcii ATS.
 Disfuncţia endoteliului:
 unii autori susţin că aceasta este prima manifestare care se instalează şi contribuie la apariţia
procesului aterogen;
 alţi autori susţin că este determinată de LDLox;
 endoteliul lezat determină eliberarea de factori de adeziune (VCAM 1) şi citokine (MCF1 -
factor chemoatractant pentru Mo), MCS (factor stimulant al coloniilor pentru Mo) toţi
aceşti factori determină aderarea şi transformarea Mo in Mf si formarea celulelor spumoase;
Endoteliul normal sintetizează NO (oxid de azot) care contracarează aceste efecte prin inhibarea
activării şi exprimării moleculelor de adeziune, a citokinelor, a activării trombocitelor (Tr) şi
agregării lor şi a proliferării CMN. Dar hipercolesterolemia inhibă sinteza NO prin inhibarea
expresiei enzimei NO sintetazei.
.
Ruptura plăcii ATS va determina sindromul coronarian acut (SCA). Manifestările clinice
sunt variabile, de la asimptomatic la angină instabilă si IMA. SCA – este efectul evoluţiei unor serii
de evenimente la nivelul progresiei unei plăci ATS.

Asociaţia Cardiacă Americană (AHA) a divizat evoluţia plăcii ATS în faze distincte:
 fazele iniţiale ale dezvoltării plăcii (I-III) sunt plăci stabile care prezintă un cap fibros gros,
regulat şi nu prezintă risc de ruptură, iar clinic bolnavul e asimptomatic;
 fazele finale IV-VI – (spre care marea majoritate a pacienţilor evoluează) prezintă plăci cu
cap fibros subţire, fragil, vulnerabil la ruptură. Capul fibros poate fi subţiat prin procese
inflamatorii şi/sau infiltraţie monocitară, activarea metaloproteinazelor (eliberate din
celulele inflamatorii prezente în interiorul plăcii ateromatoase), prezenţa LDLox, creşterea
nivelurilor factorilor de creştere şi alte fenomene. Stresul determinat de presiunea diastolică
crescută poate produce ruperea plăcii ATS în zona vulnerabilă (cel mai frecvent, zona dintre
marginea plăcii şi peretele normal, sau la zona de bifurcaţie a 2 artere). Exprimarea miezului
lipidic la torentul circulator determină agregarea trombocitelor, formarea trombusului iar
clinic apare durerea toracică.
Ocluzia incompletă a vasului se manifesta clinic ca angină pectorală instabilă.
Ocluzia completă a vasului determina IMA.

2
 Curs 01 – Biochimie Clinică

Fiziopatologia SCA

Fenomenele patogenice care determină apariţia SCA sunt (fig1):

- ruptura ateromului în zona de minimă rezistenţă, fenomen care dpdv biochimic se caracterizează
prin creşterea nespecifică a proteinelor de fază acută: proteina C reactivă (CRP), amiloidul, etc.
De reţinut că CRP poate fi crescut şi anterior rupturii plăcii, ceea ce denotă un proces inflamator
activ la nivelul plăcii ateromatoase, fenomen responsabil de subţierea şi ruperea capului fibros al
plăcii. Datele din literatură arată că pacienţii cu boală coronariană şi cu valori crescute ale CRP au
risc crescut de-a face un infarct de miocard şi de aceea se indică dozarea CRP la toţi pacienţii cu
manifestări clinice ale bolii coronariene dar chiar şi la pacienţii care au factori de risc
cardiovasculari.
- în urma ruperii plăcii ateromatoase, materialul lipidic vine în contact cu sângele şi se activează
fenomenul de coagulare cu apariţia unui trombus intracoronarian. Dpdv paraclinic, în sânge vom
găsi crescuţi următorii markeri de hipercoagulabilitate: fragmentele protrombinice F1+2 , complexele
trombină – antitrombină (II – ATIII ), monomerii solubili ai fibrinei, p-selectina (proteina de pe
suprafaţa trombocitului).
- apariţia trombusului intracoronarian va determina scăderea fluxului sanguin intracoronarian cu
apariţia semnelor imagistice de hipofuncţie a peretelui miocardic; în paralel se activează fenomenul
de fibrinoliză (spontan sau terapeutic), care paraclinic poate fi evidenţiat prin creşterea complexelor
plasmină – antiplasmină 2 (P- AP2) cât şi a produşilor de degradare ai fibrinei. (D-dimer).
- dacă fenomenul de fibrinoliză iniţiat în stadiul anterior nu a fost eficient şi trombusul nu a putut fi
lizat, are loc apariţia ischemiei cardiace care se manifestă atât elcrocardigrafic (subdenivelarea
segmentului ST) cât şi biochimic – creşterea enzimei glicogen fosforilaza BB
- Prelungirea stării de anoxie la nivelul celulei miocardice mai mult de 4 ore, este însoţită de
moartea celulară – necroza miocardică care se manifestă elecrocardiografic prin unda Q de
necroză şi supradenivelarea segm ST, iar biochimic prin creşterea markerilor enzimatici şi
neenzimatici de necroză (CK-MB, troponinele, etc)

3
 Curs 01 – Biochimie Clinică

Ruptura plăcii

 markeri ai inflamaţiei (CRP, amiloid A)

Trombus intracoronarian

 creşterea fact. De coagulare (fragm. Protrombinice F1+2; II – ATIII

 creşterea monomerii solubili ai fibrinei
 creşterea p-selectina (prot. De pe membrana trombocitului)

Scăderea fluxului coronarian

 modificări imagistice
 activarea sistemului fibrinolitic (spontan/terapeutic)
creşterea complexelor P- AP2, produşi de degradare a fibrinei (D-dimer)

Ischemie miocardică

 indicatori de ischemie precoce: gligogen fosforilaza BB

 EKG - subdeniv. ST

Necroză miocardică
 markeri biochimici: CKMB, cTnT, cTnI
 EKG – ST supradenivelat

Fig.1 Fiziopatologia plăcii ateromatoase

Explorarea metabolismului lipidic în bolile cardiovasculare

Lipidele serice reprezintă o clasă heterogenă de substanţe care cuprind: trigliceridele (TG),
colesterolul total (CT), fosfolipidele (FL) şi acizii graşi liberi (AGL). Pentru practică se dozează
TG, CT şi fracţiunile colesterolului: HDL-colesterolul şi LDL-colesterolul.
Celelalte fracţiuni lipidice cât şi separararea lipoproteinelor serice se realizează numai în
laboratoare specializate.

În vederea obţinerii unor valori corecte ale lipidelor serice, se impun următoarele precauţii:
- pentru investigarea lipidelor sanguine subiectului i se indică un regim de viaţă normal, timp
de 2 săptămâni
- trebuie să se ţină un post de 12 – 14 ore înainte de recolta sângelui în vederea dozării
lipidelor (lipidele alimentare se menţin în spaţiul sanguin între 12 şi 16 ore)
- sângele se recoltează dimineaţa, pe nemâncate şi trebuie urmărit aspectul macroscopic al
serului – apariţia opalescenţei/ lactescenţei indică un ser lipemic, cu valori crescute ale TG.
Valorile de referinţă pentru lipide sunt:
- CT 140 – 200 mg/dl
- TG 50 – 150 mg/dl
- HDL-C la F: 55 – 65 mg/dl, la bărbaţi 45 – 55 mg/dl, limita inferioară fiind de 35mg/dl
(„valoarea pragului aterogen”)
- LDL-C < 120mg/dl (această limită este mai scăzută la subiecţii care prezintă factori de risc
cardiovasculari – tabelul I)

4
 Curs 01 – Biochimie Clinică

Tabelul I. Factorii de risc pentru bolile cardiovasculare

Modificabili Nemodificabili
hipercolesterolemia Antecedente personale de boala cardiovasculară
Hipertensiunea arterială Antecedente heredocolaterale de boli cardiovasculare
Fumatul Sexul masculin
Diabetul zaharat vârsta
Hiperfibrinogenemia
hiperhomociseinemia
scăderea HDL-C
Creşterea TG serice
obezitatea
B
Dozarea lipidelor serice este utilă la:
- pacienţi cu factori de risc pentru boli cardiovasculare
- pacienţi cu boli cardiovasculare
- pacienţi cu antecedente heredo-colaterale de boli cardiovasculare (Infarct/ atac cerebral
apărut la subiecţi cu vârste mai mici de 60 de ani)
- pacienţi cu semne clinice de hiperlipemie (prezenţă de xantelasme, lipoame, etc)
- pacienţi la care serul recoltat dimineaţa, pe nemâncate, după un post de 12 – 14 ore, este
lipemic
- de reţinut că la pacienţii cu infarct miocardic dozarea lipidelor trebuie făcută în primele 24
ore de la debut. Ulterior modificările care apar influenţează valoarea lipidelor serice.

Modificări biochimice în IM
Nespecifice
 Leucocitoză – o valoare maximă la 24 ore cu normalizare în 7 zile;
 VSH crescut.
 Creşterea glicemiei în primele zile de boală secundar hipersecreţiei hormonilor de stres care
sunt şi hiperglicemici (adrenalina, cortizolul, etc)

Specifice
1. CK (creatin fosfokinaza):
 CK este dpdv structural este un dimer, care poate exista sub forma a 3 izoenzime:
o CKMM
o CKMB
o CKBB
 miocardul conţine atât CKMM (80%) cât şi CKMB (≈20%);
 CKMB nu este strict specifică miocardului, această izoenzimă găsindu-se într-un procent mic
(1-5%) şi în celula musculară striată scheletică, dar şi în alte ţesuturi;
 în IM, CK este crescut cu creşterea CKMB (N-5% din valoarea CK);
 unii autori susţin că o creştere de 7-8% a CKMB, cu valori normale ale CK este predictivă
pentru IM;
 enzima creşte la 4-8 ore de la debut, cu un maxim la 16-36 ore şi normalizare în 3-6 zile;
o valori normale: < 190 u/l (B) şi < 165 u/l (F)
 CK:
o creşteri importante – IM, rabdomioliză, distrofie musculară progresivă, leziuni toxice
musculare (miopatia alcoolică);
o creşteri modeste:
 injecţii intramusculare cu diazepam, peniciline, tetracicline, unele antiaritmice;
 hipotiroidism sever;

5
 Curs 01 – Biochimie Clinică
 afecţiuni cardiace: miocardite, traumatisme cardiace, chirurgie cardiacă, resuscitare
cardiacă,
 efort fizic excesiv la persoane neantrenate;
 aplicarea şocurilor electrice în cursul tratamentului de conversie a unei aritmii;
 hipoxia musculară severă din timpul stărilor de şoc (şoc cardiogen, şoc hemoragic);
În cadrul CKMB – există izoforme datorită unei carboxipeptidaze care scindează un rest de
lizină(de la capătul C-terminal al proteinei)
Pentru CKMB – s-au descris 2 izoforme: MB1 şi MB2.
Pentru CKMM – s-au descris 3 izoforme: MM1, MM2, MM3.
Dintre aceste izoforme, s-a demonstrat că MB2 şi MM3 sunt specifice miocardului.
La persoane normale, în ser:
 raportul MB1/MB2 ≤ 1,5;
 predomină MM1 şi MM3/MM1 ≤ 0,7.
În leziuni miocardice aceste valori se modifică chiar înainte de-a creşte CK. Ar fi utile în
urmărirea terapiei trombolitice – dacă la 90 minute de la debutul terapiei MM 3/MM1 > 2, înseamnă
că subiectul a răspuns la terapie.
2. CKMB – masă:
 prezintă o creştere la 4 ore de la debutul IM;
 e mai sensibilă decât dozarea activităţii enzimatice a CK, CKMB, deoarece
se coreleaza mai bine cu gradul de intindere a leziunii necrotice;

3. LDH (lactat dehidrogenaza) – valori normale: 250-460 u/l.

 dpdv biochimic este un tetramer, care se prezintă sub forma a 5 izoenzime (LDH 1, LDH2, LDH3,
LDH4, LDH5):
o LDH1, LDH2:
 specifice miocardului;
 cresc în IM şi în anemia megaloblastică (mai ales LDH2);
 în IMA -  LDH1 >  LDH2.
 începe să crească la 8-14 ore, cu un maxim la 24-60 ore şi normalizare la 7-15 zile;
 se dozează când CK - normal; pacientul s-a prezentat la câteva zile de la debutul bolii.

4. GOT (ASAT) – valori normale: < 37 u/l (B) şi < 31 u/l (F)
 începe să crească la 6-10 ore, cu un maxim la 18-48 ore şi normalizare la 3-6 zile;
 creşte şi în infarctul pulmonar (CK = normal) şi în bolile hepatice;
 creşte puţin în bolile musculaturii striate spre deosebire de CK;
 raportul CK/ASAT:
o = 5 suspiciune de IM;
o = 10-27  suspiciune de leziune a musculaturii striate scheletice.
În cazul complicaţiilor IM:
 insuficienţa acută a inimii drepte (care determină congestie hepatică):
o creşte GPT (ALAT), creşte LDH4-5;
o scade sinteza proteică;
o scade colinesteraza.
o Creste pro-NT BNP
 şoc cardiogen cu hipoxie generalizată care interesează şi musculatura striată creşte CK (cu
creşterea CKMM) şi LDH4-5.

Discuţii:
 de regulă modifiările EKG preced creşterea enzimelor şi în 80% din cazuri diagnosticul de IM
este pus de EKG;
 în 20% cazuri sunt utili markerii cardiaci:
o fără semne clinice („IM silenţios”);

6
 Curs 01 – Biochimie Clinică
o EKG neconcludent:
 microinfarcte disemnate;
 hipertrofie miocardică preexistentă;
 sechele de IM anterior;
 BRS, sdr. WPW.
 în caz de reinfarctizare – cele 3 enzime cresc, pe când EKG – neconcludent;
 evaluarea extinderii leziunii miocardice şi prognosticul unui IM se poate realiza prin determinări
seriate de CKMB. Totuşi gravitatea IM depinde de localizare (prognostic nefast în IM care
interesează sistemul excitoconductor, deşi este puţin extins);
 terapia trombolitică – asigură o repermeabilizare a arterelor coronare şi reperfuzie a
miocardului; biochimic se constată creşterea masivă a enzimelor datorită „spălării” acestora din
zona de leziune şi trecerea lor în torentul circulator. În această situaţie creşterea CK şi ASAT
contrastează cu evoluţia, de regulă favorabilă;
 în angina instabilă – cauzată de procese trombotice parietale care nu produc o ocluzie completă
a unei ramuri a arterelor coronare:
o creşteri moderate de CK şi ASAT;
o dozarea enzimelor trebuie făcută seriat pentru a putea surprinde o eventuală trecere la IM.
 miocardite:
o în stări acute cu procese necrotice diseminate – cresc enzimele cardiace;
o apariţia unei insuficienţe cardiace drepte - vor începe sa crească ALAT şi LDH4-5.
 insuficienţa cardiacă:
o enzimele cardiace prezintă valori normale;
o cu interesare hepatică:
 scade colinesteraza (scade sinteza proteinelor hepatice);
 creşte fosfataza alcalină, GGT (semne de colestază).
 chirurgie cardiacă creşterea enzimelor.

5. Mioglobina (Mb):
Proteină citoplasmatică care intervine in stocarea O2 la nivel muscular. Nu este specifică
miocardului
 serică şi urinară creşte în IMA la 2- 4 ore de la debut, dar revine la normal în 12-24 ore;
 nefiind specifică miocardului, este mai utilă în urmărirea răspunsului la tratamentul trombolitic
– dublarea valorii sale la 90 de minute după tratament → răspuns bun la trombolitice;
 valori normale: 70-110 μg/l;
 se găseşte în concentraţie mai mare în muşchiul scheletic decât în cel cardiac.

6. H-FABP („heart – fatty acid binding protein”):
 Intervine în transportul acizilor graşi intracelular;
 în miocard [HFABP] este mai mare decât în muşchiul scheletic;
 raportul Mb/HFABP > 20 (în muşchiul scheletic) şi ≈ 5 (în miocard);
creşte la 2-4 ore de la debut cu normalizare în 24 ore. Raportul Mb/HFABP < 10 ar fi sugestiv
pentru o afectare miocardică.

7. Troponina:
Este un complex proteic din clasa proteinelor reglatoare din miofibrila celulei musculare,
fiind alcătuit din 3 proteine: T, C şi I.
 Troponinele cardiace sunt markeri specifici miocardului, fiind diferite structural de troponinele
muşchiului scheletic; actual există kituri pentru dozarea troponinei T cardiace (cTnT) şi
troponinei I cardiace (cTnI)
 mai specifică decât enzimele;
 creşte mai rapid decât CK şi se menţine crescută mai mult timp decât LDH (7-14 zile)
 creşte şi în angina instabilă cu CKMB = N – aceşti bolnavi au risc crescut de-a face infarct;

7
 Curs 01 – Biochimie Clinică
 Invers: TnT = N şi EKG – şanse minime de a face IM.

8. Factorii peptidici natriuretici

ANP (factorul natriuretic atrial) si BNP (factorul natriuretic cerebral) - nu sunt strict specifici pt
insuficienţa cardiacă; sunt secretaţi de miocardul atrial respectiv ventricular în toate situaţiile în
care se produce dilatarea atrială respectiv ventriculară. Odată secretaţi, acţionează la nivel renal
inhibând reabsorbţia de Na şi în consecinţă este stimulată eliminarea renală de Na, care se
însoţeşte şi de o eliminare suplimentară de apă ceea ce determină scăderea volemiei. În mod
normal sunt secretaţi sub forma unor precursori care ulterior se scindează într-un fragment N-
terminal (fără funcţie biologică) şi hormonul activ. În plasmă sunt eliberaţi atât fragmentele N-
terminale cât şi hormonii activi în concentraţii echimoleculare. Fragmentele N-terminale au
timp de înjumătăţire mai mare decât hormonii activi şi de aceea pentru evaluarea funcţiei
cardiace se preferă dozarea fragmentelor N-terminale.
Insuficienţa cardiacă apare atunci când ANF şi BNP nu mai pot compensa funcţia cardiacă.
8.1 NT-proANP (fragment N terminal al peptidului natriuretic atrial):
 valori normale: 0,11-0,6 mmol/l;
 dozarea în:
o IM - în faza subacută – pentru prognostic;
o insuficienţă cardiacă – pentru diagnostic şi monitorizarea terapiei;
o cardiomiopatia dilatativă.
 în toate acest situaţii NT-proANP este crescut.
Discuţii:
 pentru recoltă bolnavul trebuie să stea la orizontală cel puţin 5 minute înainte;
 activitatea fizică intensă va determina creşteri ale NT-proANP;
 tahicardia va determina creşteri ale NT-proANP;
 peptidul se elimină pe cale renală şi hepatică şi de aceea este crescut în insuficienţa
renală sau insuficienţa hepatică.
8.2 BNP (brain natriuretic peptide) şi NT-proBNP (fragment N-terminal al BNP) –sunt secretaţi
de miocardul ventricular in condiţii de insuficienţă ventriculară
 Cresc cu severitatea bolii si valorile crescute se corelează cu riscul letal
 Sunt utile pentru monitorizarea terapiei – de ex. la bolnavii cu insuficienţă cardiacă la
care fracţia de ejecţie se îmbunătăţeşte, dar BNP rămâne crescut  creşte riscul letal
 Marker de predicţie după IMA – se corelează cu disfuncţia ventriculară.

9. Galectin-3 este un membru din familia galectinelor, o lectină care leagă β-galactozidele cu
rol în modularea inflamaţiei, imunităţii şi a cancerului. Recent s-au adus dovezi ale rolului
galectinului-3 in fiziopatologia insuficienţei cardiace. Experimentele pe modele animale cu
insuficinţă miocardică au arătat că această proteină se exprimă în exces pe miocard, în
insuficienţa cardiacă decompensată comparativ cu insuficienţa cardiacă compensată. Galectin-
3 în exces va stimula migrarea macrofagelor, proliferarea fibroblastelor cu dezvoltarea fibrozei
cardiace. Fibroza cardiacă şi remodelarea au un impact negativ asupra evoluţiei şi
prognosticului pacienţilor cu insuficienţă cardiacă. Astfel, măsurarea acestui marker alături de
BNP ar fi utilă pentru o mai bună evaluare a riscului de deces la subiecţii cu insuficienţă
cardiacă.
Sunt necesare studii mai profundate despre biologia acestui parametru pentru a dezvolta o
terapie anti-galectin-3 în tratamentul insuficienţei cardiace.

10. Proteina C reactivă (CRP) (Fig 2).

Proteina de faza acuta, produsa de catre ficat sub actiunea IL6, dar si de CMN si
macrofagele din placa ateromatoasa. La subiectii nomali valaorea sa este aproape nedetectabila,
dar in conditii de IMA creste in primele 6-8 ore de la debut cu o valoare maxima la 48 de ore.

8
 Curs 01 – Biochimie Clinică

Studii recente sugereaza rolul proinflamator al acestei molecule cat si implicarea sa directa in in
initierea si progresia placii ateromatoase. Astfel CRP este implicata in activarea si chemotactismul
monocitelor circulante, in medierea disfunctiei endoteliale, in inducerea unui status protrombotic,
stimularea productieie de noi citokine proinflamatorii la nivelul placii aterosclerotice, activarea
sistemului complement.
Multiple studii prospective, pe scară largă, au demonstrat rolul CRP în predicţia bolilor
cardiovasculare, inclusiv a evenimentelor acute ale SCA. Valori crescute ale CRP-ului identifică
pacienţi clinic asimptomatici, cu risc cardiovascular crescut, cu valori ale CT şi LDL-C normale.
Astfel Asociaţia Americană de Cardiologie recomandă CRP este un factor de risc
independent pentru bolile cardiovasculare. Pentru cardiologie se recomanda dozarea fractiunii hs-
CRP („high sensitivity CRP”), al carui „cut-off” este mult mai scazut. Dozarea acestiu marker este
utila pentru evaluarea riscului global, la subiecţi asimptomatici clinic, dar mai ales la cei care
prezintă şi alţi factori de risc clasici. Punctele de „cut-off” pentru practica medicală sunt: valori
hsCRP< 1mg/L – pentru risc scazut, si valori > 3mg/L pentru risc crescut de evenimente
cardiovasculare.
Dintre medicamente, statinele au un efect benefic, de scădere a valorilor CRP cu aprox. 20 –
30%. Sunt necesare în continuare studii pt evidenţierea grupelor de pacienţi care răspund cel ami
bine la acestă medicaţie.
Un alt avantaj al acestui marker este că dozarea sa este deja standardizată, iar CRP este o
moleculă stabilă, neinfluenţată de alimentaţie, de ritmul circadian şi are un timp prelungit de
înjumătăţire.
Actual este în desfăsurare un larg studiu populaţional – JUPITER (Justification for the Use
of statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)- care va evalua
efectele terapeutice ale statinelor asupra unui grup de subiecti cu valori normale ale LDL-C dar
valori crescute ale CRP-ului care ar indica un risc crescut pt evenimente cardiovasculare.

Pentru cercetare:
1. dozarea Ac anti LDLox – aceşti Ac scad în IM cu ≈ 4 ore înaintea creşterii CK;
2. malondialdehida (MDA):
a. marker de peroxidare lipidică;
b. creşte la 2 ore de la debutul IM şi după tratamentul trombolitic.
3.  Lp (a) lipoproteina (a) – este o particula LDL care are legat de apoB 100 1-2 particule de
apo(a). Apo(a) are omologie structurală cu plasminogenul şi de aceea interferă cu acesta pentru
situsul de activare al tPA (activator tisular al plasminogenului). Concentraţii crescute ale acestei
particule lipoproteice vor determina un dezechilibru intre coagulare si fibrinoliză in favoarea
coagulării.
4. scade Mg total şi scade Mg ionic;
5. cresc acizii graşi liberi (AGL) – secundar lipolizei activată de hormoni de stres (adrenalină,
etc.). AGL leagă Mg de aceea scade Mg ionic în ser. Deoarece terapia cu Mg în IM este
controversată, la subiecţii cu IM dozarea Mg este utilă, tratamentul cu Mg aplicându-se numai
celor cu valori scăzute ale Mg ionic. Mai mult, scăderea Mg va stimula eliberarea de
adrenalină  închiderea cercului vicios; adrenalina în doze mari şi mai ales pe infarct produce
aritmii.
1. Mg se administrează cu B6 care determină creşterea concentraţiei
intracelulare a Mg. Deficitul de Mg este accentuat de tratamentul cu Ca.
2. scăderea Mg ionic este strâns legată de scăderea K +. Deoarece dozarea
Mg ionic e dificilă, se indică dozarea K+ - când acest cation este scăzut
 se indică administrare şi de Mg !

6. Adiponectina
-peptid produs de adipocite

9
 Curs 01 – Biochimie Clinică
-factor antiaterogen
-intervine mentinera functionalitatii normale a endoteliului vascular
-intervine in mentinerea unui raspuns celular normal la actiunea insulinei
7. Glicogen fosforilaza BB (GP-BB)
 Este enzima de pe calea glicogenolitică, responsabilă de transformarea glicogenului
în glucoză
 Se activează rapid în situaţii de hipoxie, lizează glicogenul şi apoi este exportată
rapid în spaţiul extracelular, probabil prin sistemul de tuburi cât şi prin
permeabilizarea membranei celulei miocardice secundar ischemiei
 Este marker de ischemie al cardiomiocitelor în fazele iniţiale
 Specificitatea sa este comparabilă cu a CK-MB
 Studii clinice arată că senzitivitatea GP-BB în primele 2 ore de la debutul infarctului
este mai mare decât a CK-MB masă, cTnT, cTnI
 Creşte în angina pectorală instabilă mai rapid ca alţi markeri

8.Alţi markeri:
8.1 Interleukina 6 (IL6) – citokina proinflamatorie, secretata de diverse celelule din placa
ateromatoasa (monocite/macrofage, celule endoteliale). Stimuleaza atat macrofagele sa produca
factori chemotactici (MCP1 - monocyte chemoattractant protein-1) cat si CMN sa prolifereze.
Stimuleaza celulele endoteliale sa produca factori de adeziune ICAM1 („intercellular adhesion
molecule-1”). Concentratii mari de IL6 s-au depistat in zonele de minima rezistanta a placii
aterogene, unde este colocalizata cu receptorul AT1 pentru angiotensina II (ATII). IL6 stimuleaza
expresia receptorilor AT1 la nivel endoteliului vascular mediind astfel vasoconstictia produsa de
ATII, productia de radicali liberi initiind astfel disfunctia endoteliului.
Numeroase studii clinice si epidemiologice au investigat valoarea predictiva a interleukinei 6
pentru evenimente acute cardiovasculare, chair si la subiecti aparent sanatosi. Astfel valori crescute
ale IL6 la 48 de ore de la internare, la pacienti cu angina instabila s-au asociat cu o morbiditate si o
mortalitate intraspitaliceasca crescuta. Mai mult, pacientii cu valori crescute ale IL6 ar trebui sa
beneficieze de o stategie terapeutica mai invaziva.
8.2 Acidul uric
8.3 Fibrinogenul
8.4 Molecula solubilă CD40L (sCD40L)
8.5 MPR 8/14 (myeloid-related protein 8/14)
8.6 Adiponectina – molecula produsa de adipocit, cu efecte antiinflamatorii, inhiband activarea
monocitelor, celulelor musculare netede si a enteliului vascular. De asemenea, inhiba secretia de
IL6 de catre monocitele activate. Este scazuta la obezi, la cei cu scaderea tolerantei la glucoza, la
diabetici sau la cei cu sindrom metabolic, explicand corelatiile fiziopatologice dintre aceste entitati
clinice si predispozitia acestor pacienti de a dezvolta ateroscleroza si boli cardiovasculare.
8.7 Interleukina 18 (IL18) este o citokina proinflamatorie care stimuleaza productia de interferon
gama, raspunsul de tip Th1 (proinflamator) cat si expresia la nivelul placii a metaloproteinazelor
matriceale, deci este un potent marker al destabilizarii si vulnerabilitatii placii aterogene.
8.8 Metaloproteinaza matriceală 9 (MMP 9).

10
 Curs 01 – Biochimie Clinică

Fig.2 Markeri de inflamatie cu rol in predictia evenimentelor cardiovasculare

11