Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Au colaborat:
Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU – U.M.F. Carol Davila Bucureşti;
Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN – U.M.F. Târgu Mureş;
Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA – U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;
Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;
Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU – U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.
18 Ianuarie 2011
Variantă finală upgradată pentru publicare în Monitorul Oficial, reconfirmată 27 ianuarie 2011
Date epidemiologice
Cercetările epidemiologice au raportat pentru tulburarea bipolară de tip I o prevalenţă cuprinsă între 0.4% şi 1.6%,
în timp ce tulburarea bipolară de tip II, este subdiagnosticată datorită dificultăţilor de recunoaştere a prezenţei
tulburării maniacale şi a diferenţierii acesteia de virajul maniacal indus de medicaţia antidepresivă (Kessler, 1997),
motiv pentru care frecvenţa este considerată mai înaltă decât 1.6% (Weissman, 1990). Dificultăţile diagnostice sunt
amplificate de tulburările din spectrul bipolar (Judd, 2002, Calabrese, 2004), în care predomină simptomatologia
depresivă în favoarea celei maniacale, rezultând frecvente confuzii între episoadele depresive majore şi cele din
cadrul tulburării bipolare. (Hirschfeld, 2004) În acest context se apreciază că prevalenţa „reală“ a tulburării bipolare
se estimează la 5% din populaţia generală (Akiskal, 2000).
Distribuţia pe sexe nu identifică pentru tulburarea bipolară de tip I diferenţe între cele două sexe, depresia fiind mai
frecventă la debut pentru femei, iar pentru bărbaţi episodul maniacal. Pentru tulburarea bipolară de tip II prevalenţa
este mai mare la femei. Vârsta medie a debutului este apreciată la 25 de ani. Tulburarea bipolară la vârstă tânără are
primul episod de tip depresiv mult mai frecvent, iar primele simptome pot fi prezente în intervalul 13-18 ani.
(Akiskal, 1995, Strober, 1993), debutul primului episod psihotic fiind precedat de un sindrom de tip prodromal
„Prodromal Risk Syndrome for First Psychosis” (Woods, 2009). Tulburarea bipolară cu debutul peste 60 de ani
este asociată frecvent cu o tulburare medicală generală, afectare cerebrală prin suferinţă neurologică, având o rată
înaltă de morbiditate şi mortalitate în condiţiile absenţei unei asocieri semnificative cu antecedentele familiale
pozitive pentru tulburarea bipolară. (Shulman 1992, Tohen, 1994) Debutul tardiv poate constitui un prodrom al
debutului unei tulburări neurodegenerative de tip demenţial (demenţa Alzheimer, demenţa cu corpusculi Lewy,
demenţa frontotemporală, boala Parkinson).
Tulburarea bipolară este apreciată ca o afecţiune cu evoluţie episodică, fiind o tulburare ce evoluează o durată
îndelungată de timp, durată ce este amplificată de inadecvanţa terapeutică. Tratamentul inadecvat determină o
evoluţie cu episoade predominent mixte, scurtarea perioadelor interepisodice odată cu vârsta, accentuarea
deficitelor cognitive, a comorbidităţilor somatice şi a riscului de suicid (17% - 19%) (Goldberg, 1995, Angst, 1995,
2
Goodwin, 1990). Evoluţia de proastă calitate a tulburării bipolare este asociată semnificativ cu disfuncţionalitatea
socială, alterarea severă a relaţiilor interpersonale şi familiale, afectarea negativă a calităţii vieţii pacientului,
familiei şi aparţinătorilor. (Goldberg, 1995)
O altă particularitate a tulburării bipolare este înalta prevalenţă a comorbidităţilor psihiatrice şi/sau a celor somatice
(Fig. 1). Condiţia somatică precară a pacientului cu tulburare bipolară determină o rată înaltă de mortalitate sau de
accidente cu un pronunţat caracter medico-legal (suicid) (fig. 2).
Unele studii sugerează riscul crescut pentru cancer la pacienţii cu tulburare bipolară. (BarChana, 2008)
Rata înaltă de non-răspuns terapeutic sau răspuns parţial determină recăderi frecvente cu episoade multiple care
generează dezechilibre importante la nivelul conectivităţii cortico-subcorticale cu agravarea leziunilor de tip
hipocampic prin cel puţin două mecanisme:
hiperglutamatergia prezentă în episoadele maniacale cu accentuarea reacţiei de firing, efect excito-toxic şi
potenţial de tip apoptotic predominent la nivelul hipocampului;
hipercortizolemia, prezentă în episoadele depresive majore, având drept consecinţă destructurarea
hipocampală, dar şi reacţii de tip somatic superpozabile peste sindromul metabolic şi riscul cardiovascular.
Consecinţa directă a acestei defectualităţi, iniţial biochimice şi apoi neurobiologice, este disfuncţionalitatea
cognitivă, absenţa disfuncţiei cognitive în tulburarea bipolară fiind considerată un veritabil mit. (Vieta, 2002)
Disfuncţionalitatea cognitivă este direct proporţională cu numărul episoadelor, atât maniacale cât şi depresive, şi
obiectivată neuroimagistic prin schimbări ale structurii cerebrale (Fig. 3).
3
Perspectiva neurobiologică în etiopatogenia tulburării bipolare este susţinută şi de următoarele argumente de
psihofarmacologie clinică:
tulburarea bipolară este subdiagnosticată şi slab recunoscută (49%), incorect diagnosticată (31%) şi numai
în 20% din cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003);
slaba recunoaştere a tulburărilor bipolare antrenează modificări ale condiţiei de sănătate şi sociale a
pacientului, reducând durata de viaţă cu 12 ani, perioada productivă cu 14 ani şi speranţa de viaţă cu 9 ani
(Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996);
rezultatele terapeutice relativ bune pe scalele de evaluare clinică sunt de cele mai multe ori neconcordante
cu remisiunea ad-integrum a modificărilor etiopatogenice, neurobiochimice şi neurobiologice, estimându-
se în general că impactul tulburării depresive, comparativ cu episodul maniacal antrenează scăderea
capacităţilor de integrare socială şi cognitivă (Calabrese, 2004).
Modelul neurobiologic al tulburării bipolare implică nivele variate de vulnerabilitate a căror rezultantă finală este
modificarea raportului de eficienţă în transmiterea semnalului între polul pre- şi postsinaptic.
Vulnerabilitatea genetică
Studii recente au pus în evidenţă alterări ale locusului cromozomial responsabil de eficienţa unor enzime de sinteză
ale diferiţilor neuromediatori.
Aceste enzime devin markeri potenţiali ai anticipării tulburării bipolare:
COMT (Catechol-O-methyltrasferase) –în funcţie de variaţiile sale genetice, reglează mecanismul
dopaminei şi noradrenalinei (Li, 1997; Kirov, 1998). În tulburarea bipolară s-a evidenţiat la nivelul
cromozomului 22q-11-13 zona ce controlează genetic COMT (Kelsoe, 2001; Berrttini, 2000);
Triptofan-hidroxilaza – TPH (Bellivier, 1998) – controlează sinteza serotoninică.
Aceşti markeri enzimatici pledează pentru predominanţa disfuncţionalităţilor existente la nivelul polului
presinaptic, în tulburarea bipolară, determinând amplificarea şi distorsiunea semnalului DA, NA şi 5-HT. Studiile
de linkage au relevat implicarea cromozomului 18 având drept ţintă nivelul locusului 18q-21-23 (Ewald, 1997),
responsabil de nivelul transporterilor serotoninici (Furlong, 1998). Mors – 1997, a evidenţiat faptul că alterările
cromozomului 18 pot fi implicate atât în tulburarea bipolară, cât şi în schizofrenie, corelate cu anomalii ale
receptorilor dopaminici D1, D2, D3.
Cromozomul 11 pare a fi implicat în reglarea activităţii tirozin-hidroxilazei, în timp ce cromozomul 5 ar determina
repartizarea receptorilor D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, alfa2-NA, receptorii glicocorticoizi, precum şi controlul asupra
enzimei dopamin-beta-hidroxilază (Debruyn, 1993; Mirow, 1994).
Cichon – 1995, apreciază că rolul determinant în genetica episodului maniacal îi revine polului presinaptic
dopaminic cotrolat de autoreceptorii D 1 din corpii striaţi şi cortexul frontal, precum şi prin controlul exercitat
asupra sintezei de către dopamin-beta-hidroxilază.
Vulnerabilitate biochimică
Teoriile biochimice monoaminergice susţin, în baza argumentelor psihofarmacologice, implicarea în etiopatogenia
accesului maniacal a sistemelor de neurotransmisie:
Ipoteza noradrenergică
4
Se bazează pe observaţia că medicamentele care amplifică transmisia NA (amfetamine şi antidepresive triciclice)
exacerbează simptomele maniacale, sugerând că tulburarea biochimică axială este hiperactivitatea noradrenergică
(Schildkraut, 1978; Bunney, 1988).
Clonidina are efecte favorabile în tratamentul episodului maniacal, susţinând astfel ipoteza etiopatogeniei
noradrenergice. Bond – 1986, remarcă acţiunea sinergică a clonidinei cu litiul, carbamazepina şi neurolepticele.
Shaw – 1979, a remarcat dezvoltarea în manie a unei hipersensibilizări a receptorilor catecolaminici.
Ipoteza dopaminergică
Silverstone – 1985 şi Willner – 1995, susţin implicarea sistemului dopaminic în manie pe baza următoarelor
argumente:
medicamentele care cresc sinteza DA (L-dopa) sau eliberarea DA (amfetamine), precum şi cele cu acţiune
directă ca agonişti ai receptorilor DA (bromcriptina) pot declanşa episodul maniacal;
substanţele ce produc scăderea activităţii DA, prin inhibiţia sintezei şi secreţiei (beta-metil paratirozina) sau
prin blocarea receptorilor DA (neurolepticele) provoacă diminuarea simptomelor maniacale;
sistemul dopaminic nu acţionează singular în cadrul maniei, nefiind vorba de o vulnerabilitate primară, ci
de o sensibilitate particulară în relaţie cu sistemul colinergic şi GABA-ergic, susţinându-se interferenţa la
nivelul sistemului limbic între activitatea dopaminică a ariei A10 şi inhibarea acestei activităţi de către
acetilcolină sau GABA;
în accesul maniacal au fost evidenţiate nivele ridicate ale acidului homovanilmandelic şi scăderea MHPG
în LCR, ca rezultat al tratamentului cu acid fusaric, care blochează temporar transformarea enzimatică a
DA în NA, blocând dopamin-beta-hidroxilaza (Goodwin, 1974).
Ameliorarea simptomatologiei din accesul maniacal a fost legată de majoritatea autorilor mai mult cu reducerea
transmisiei DA decât cu scăderea transmisiei NA. Putem afirma că, în episodul maniacal acut, blocarea receptorilor
DA de către antipsihotice se produce la nivele diferite de cele din schizofrenie, iar efectul terapeutic pozitiv s-ar
datora blocării receptorilor din familia D 1.
Blocarea receptorilor DA realizată de antipsihotice a fost corelată cu efectul antimanic al acestor substanţe:
clorpromazina are în principal efect sedativ (şi mai puţin antimaniacal, fenomen valabil pentru toate
neurolepticelele fenotiazinice sedative);
haloperidolul are proprietăţi antimaniacale pronunţate, dar şi efecte sedative, fiind considerat antipsihoticul
de elecţie în accesul maniacal;
pimozidul are un puternic efect antimaniacal şi acţiune foarte rapidă - până la 24 ore (Cookson, 1981);
cel mai puternic efect antimaniacal îl au cis-clopentixolul şi zuclopentixolul (Nolan, 1993).
Sistemul colinergic
Rowntree – 1950, a iniţiat studiile asupra implicării acetilcolinei (Ach) în manie, utilizând un inhibitor ireversibil al
colinesterazei, diizopropil-fosfo-fluoridat (DFP). Rezultate satisfăcătoare au fost raportate după o săptămână de
tratament dar, datorită ireversibilităţii blocajului enzimatic, în a treia săptămână s-au instalat efecte adverse ca
depresie, iritabilitate, letargie.
Janowsky – 1972, utilizând fizostigmina ca şi inhibitor al colinesterazei, remarcă ameliorarea şi chiar inversarea
simptomelor maniacale cu instalarea unor simptome depresive. Într-un studiu ulterior pe pacienţi maniacali (1973),
acelaşi autor utilizează neostigmina, inhibitor de colinesterază ce nu traversează bariera hematoencefalică,
5
ajungând la concluzia că simptomele maniacale diminuă după fizostigmină, în timp ce după neostigmină sau
placebo rămân nemodificate.
Diminuarea simptomelor maniacale „de suprafaţă” sau „de expresie” după tratamentul cu fizostigmină sunt
acompaniate de dezvoltarea unui sindrom anergic asemănător inhibiţiei depresive. Receptorii muscarinici par a fi
implicaţi în acest efect al fizostigminei, cu atât mai mult cu cât atropina nu influenţează simptomele maniacale.
Caroll – 1977, confirmă la pacienţii maniacali faptul că fizostigmina reduce rapid agitaţia psihomotorie şi logoreea,
dar nu influenţează fluxul şi conţinutul gândirii (ideile cu conţinut megalomanic), şi nu produce viraj dispoziţional.
În concluzie, Ach pare a fi implicată în mecanismele etiopatogenice din episodul maniacal acut, fie prin multiplele
joncţiuni funcţionale ale acestui sistem cu celelalte sisteme de neuromediaţie, fie prin modificarea metabolismului
lecitinei - precursorul cerebral al Ach (Hirch, 1978; Cohen, 1982).
Sistemul serotoninergic (Mahmoot, 2000)
Indolaminele, cu precădere serotonina, au fost de asemenea implicate în patogenia maniei. MgGuire – 1983 şi
Coppen – 1987, remarcă la 17-20 % dintre pacienţii bipolari o schimbare rapidă a comportamentului receptorilor 5-
HT2, aceştia prezentând modificări rapide de la un episod maniacal la unul depresiv în mai puţin de o lună. Se
lansează astfel ideea că starea eutimică a pacienţilor bipolari se asociază cu un anumit grad de stabilitate a
receptorilor postsinaptici 5-HT2 (număr, afinitate, capacitate de cuplare).
Sistemul GABA-ergic
S-au obţinut rezultate pozitive în tratamentul episodului maniacal acut cu derivaţii acidului valproic, răspunsul
terapeutic instalându-se rapid (1-4 zile), odată cu atingerea unui nivel plasmatic de 50 mg/l.
Randamentul şi eficacitatea răspunsului terapeutic la agenţi GABA-antagonişti a crescut prin asocierea unor
benzodiazepine cu potenţă ridicată (lorazepam 1-4 mg/zi). Valproatul şi acidul valproic şi-au dovedit eficacitatea
atât în tratamentul episodului acut cât şi în tratamentul de întreţinere pe termen lung al pacienţilor bipolari,
realizând o bună profilaxie a recăderilor.
Plecând de la modelul GABA-ergic al depresiei (Lloyd, 1991), se poate presupune că sistemul GABA are un rol
important în reglarea dispoziţiei. Teoria GABA-ergică din manie este susţinută de argumente psihofarmacologice,
iniţial corelate cu stările depresive:
în experimentele pe animale, agenţii GABA-ergici au prezentat efecte similare cu substanţele
antidepresive;
la pacienţii depresivi a fost constatată scăderea nivelului activităţii glutamat-decarboxilazei în cortexul
frontal şi a nivelului GABA în LCR şi plasmă. Gerher – 1984, a corelat severitatea simptomelor depresive
cu indicatorii biochimici de la nivelul LCR, demonstrând că acestea se corelează semnificativ cu nivelele
GABA;
medicamentele antimaniacale, altele decât agenţii GABA (litiu, neuroleptice, carbamazepină sau
clonazepam) afectează transmisia GABA-ergică;
GABA-mimeticele de tipul progabidului (agonist direct al receptorilor GABA-A şi GABA-B) sau
fengabinei (agonist GABA indirect) îşi manifestă efectele antidepresive mult mai rapid, în timp ce
baclofenul (agonist direct GABA-B) induce simptome maniacale. Se consideră deci că agenţii GABA-
ergici pot exercita fie un efect antidepresiv, fie unul antimaniacal;
terapia antidepresivă sau antimaniacală induce up-reglarea receptorilor GABA-B, care modulează
activitatea NA şi joacă un rol important în tulburarea afectivă bipolară (Post, 1989);
6
la pacienţii bipolari s-a evidenţiat o anomalie a ritmurilor GABA circadiene, modulate de transmisia
GABA-ergică prin nucleii suprachiasmatici ai hipocampului (Brennan, 1984). Se poate afirma astfel că
valproatul acţionează normalizând timia pacienţilor bipolari prin reglarea ritmurilor periodice circadiene
(Borsook, 1988).
În acest context, acţiunea polivalentă asupra balanţei DA/5-HT/NA/GABA exercitată de antipsihoticele atipice
(olanzapină, risperidonă) explică eficacitatea acestor substanţe în tratamentul episodului maniacal.
Principalii neurotransmiţători
implicaţi în tulburările afective
bipolare
Activitate crescută Activitate scăzută
- dopamină - acetilcolina
Creşterea concentraţiei calciului intracelular, în condiţii bazale sau după stimulări specifice, este frecvent întâlnită
în plachetele şi limfocitele pacienţilor bipolari, atât în episoade maniacale cât şi depresive (Dubovski - 1989, Berk -
1994). Creşteri uşoare ale calciului intracelular influenţează procesele metabolice, de exemplu prin activarea
adenilatciclazei.
Young - 1993, a demonstrat creşterea activităţii adenilatciclazei prin stimulare fosfocolinică în diferite regiuni ale
pacienţilor bipolari studiaţi post-mortem, ceea ce ar face sistemul mai vulnerabil la creşterea nivelului calciului
intracelular. Aceasta ar duce la creşterea sintezei catecolaminelor (dependentă de cAMP proteinkinaza C) prin
fosforilare sau tirozinhidroxilare, determinând creşterea excitabilităţii neuronale. Excitabilitatea mai poate fi crescută
prin inhibiţia parţială a activităţii Na+ K+ ATP-azei, manifestată clinic prin sindrom maniacal (Mallakh - 1995).
Creştere ulterioară a calciului intracelular reduce activitatea adenilciclazei (chiar sub nivelul normal) prin scăderea
sintezei catecolaminice şi, ipotetic, poate duce la o stare finală de depolarizare neuronală prin inhibiţia la maximum
a Na+ K+ ATP-azei. Această situaţie se manifestă clinic sub forma depresiei. Dacă la pacientul ieşit din episodul
depresiv nivelul de calciu intracelular se prăbuşeşte, ajungând sub nivelul la care adenilciclaza mai poate fi
reactivată, se produce starea hipomaniacală post-depresie, frecvent observată.
Această ipoteză combină potenţialii factori de vulnerabilitate la pacienţii bipolari (alterarea activităţii Na + K+ ATP-
azei şi adenilciclazei) cu posibilele efecte ale creşterii mobilizării calciului intracelular şi ale influxului de calciu în
celulă precum şi cu implicarea acestora în modularea sistemelor de neurotransmiţători chimici (NA / 5-HT 1 / DA /
GABA / GLU).
Vulnerabilitatea biologică
7
A fost pusă în evidenţă de studii post-mortem şi de neuroimagistică funcţională.
Studii post-mortem
Reducerea selectivă a numărului neuronilor extrapiramidali în regiunea CA2 a hipocampului (Benes,
1998);
Reducerea numărului şi volumului celulelor gliale în cortexul prefrontal (Drevets, 1998);
Reducerea numărului interneuronilor din cortexul cingulat anterior (Vincent, 1997);
Reducerea numărului de subpopulaţii neuronale, detectată prin imunoreactivitate (Dickmann, 1998).
Studii neuroimagistice (SPECT, PET, MRI) au evidenţiat anomalii funcţionale şi lezionale în episodul maniacal
(O’Connel, 1995; Goodwin, 1997).
Anomalii funcţionale:
creşterea perfuziei cerebrale în regiunile posterioare, mediane şi inferioare ale cortexului temporal stâng;
creşterea semnificativă a perfuziei în girusul cingulat anterior stâng şi în cortexul orbito-frontal stâng;
reducerea perfuziei corticale globale (George, 1995) şi creşterea concomitentă compensatorie în structurile
subcorticale (Schneider, 1995) şi orbito-frontale (Baker, 1997).
Anomalii lezionale:
reducerea volumului nucleului accumbens stâng, putamen drept şi pallidum-ului extern bilateral (Baumann,
1999);
mărirea volumului nucleului amigdalian (Altshuler, 1998);
creşterea în volum a cortexului parahipocampal şi entorinal (Brown, 1986);
reducerea volumului lobilor temporali (Pearlson, 1997);
diminuarea lobului temporal drept (Swayze, 1993) şi alterarea structurilor prefrontale medio-ventrale
(Drevets, 1997) şi hipocampice (Ali, 2000);
alterări structurale ale zonei talamice drepte (Vuilleumier, 1998) asociate cu hiperactivitatea sistemului
limbic, mecanism implicat în fenomenul de kindling.
Cu toate că deficitul cognitiv nu a fost recunoscut pe parcursul evoluţiei tulburării bipolare, mai ales a episodului
maniacal, datele recente de neurobiologie şi psihofarmacologie confirmă faptul că deficitul cognitiv poate fi
prezent pe parcursul episodului maniacal, susţinut de următoarele aspecte:
existenţa unor modificări neuroimagistice care să susţină alterările structurale cerebrale implicatre în
procesele cognitive;
tratament îndelungat cu substanţe antipsihotice din prima generaţie;
prezenţa pe parcursul tratamentului a unor fenomene de tip extrapiramidal şi a tratamentului corector
anticolinergic de lungă durată;
utilizarea în tratamentul pacientului a electroconvulsoterapiei;
episoade somatice sau chirurgicale care să argumenteze o perioadă de hipoxie îndelungată (disfuncţii
ventilatorii, anestezii generale de lungă durată);
utilizarea terapiei cu benzodiazepine, chiar în doze terapeutice, pe o perioadă care depăşeşte 12 luni, sau a
medicaţiei cu glicocorticoizi;
numărul mare, peste 6 episoade psihotice de tip maniacal sau depresiv în ultimii 5 ani;
terapia cu medicaţie antidepresivă, triciclică, săruri de litiu, haloperidol.
8
Prezenţa episoadelor de manie mixtă, tulburare bipolară cu cicluri rapide sau viraj dispoziţional de tip maniacal în
cadrul episodului depresiv, nu poate fi explicată în totalitate prin datele existente de neurobiologie, ceea ce ne conduce
la reacţiile de tip kindling şi firing. Mecanismele „firing“, „kindling“ şi „gating“ cunoscute şi cercetate mai mult în
epilepsie, au implicaţii clinico-terapeutice în psihiatrie, în special în prezenţa lezionalităţii structurilor cerebrale.
Alături de declanşarea experimentală neuroelectrofiziologică, fenomenele de „kindling“ şi „firing“ au fost
semnalate şi de studiile psihofarmacologice prin blocarea sau activarea unor sisteme de neuromediatori. Este
cunoscut de altfel faptul că, atât substanţele antipsihotice, mai ales cele din prima generaţie, cât şi cele
multireceptorale, de tip clozapină, au un potenţial înalt să declanşeze crize de epilepsie. Acest fapt confirmă că
mecanismele de „kindling“ descrise în epilepsie şi confirmate prin experimente electroneurofiziologice pe creierul
de şoarece (Goddard, 1985) pot fi declanşate şi de substanţele antipsihotice. Repetarea periodică a stimulării
(kindling), în special la nivelul sistemului limbic, amigdalei, girusului cinguli, produce modificări EEG (descărcări
electrice) ce au putut fi semnalate şi pe studiile EEG efectuate la pacienţii cu tulburări bipolare sau schizofrenie
aflaţi sub medicaţie antipsihotică.
Descoperirea şi recunoaşterea fenomenelor de „kindling“ la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene a deschis
noi perspective de înţelegere a implicării structurilor temporo-limbice în tablourile de manie mixtă, a fenomenelor
psihotice incongruente sau a virajului dispoziţional. Stimularea repetată în condiţii de „firing“ la nivelul
hipocampului declanşează mecanismele de tip neurotoxic glutamatergic, ce determină modificări de tip lezional,
oferind suport explicativ pentru deficitul cognitiv din tulburarea bipolară. Observaţia că fenomenele de „kindling“,
duc nu numai la crize dar şi la tulburări comportamentale apărute în special în cursul unor activităţi subcritice sau
intercritice, a implicat extinderea acestui model pentru stările psihotice (schizofrenia, tulburările afective).
Plasticitatea receptorului NMDA (N-metyl-D-asparat) cu hiper sau hipofuncţie, este relevantă în modelele de kindling
din epilepsie dar şi în schizofrenia-like (Kraus, 2000) sau tulburarea bipolară Descărcările aberante la nivelul
hipocampului („firing“), cresc sensibilitatea la penetrări negative ale evenimentelor externe, amplificate nedorit şi
ducând la modificări de neurotransmisie cu substract bio-chimic. Este susţinut chiar un „prekindling“ aparţinând
factorilor de risc genetic pentru boli psihice (Keneth S. Kendler apr.2000). Astfel riscul genetic creşte viteza
„kindlingului“, fiind alături de evenimentele externe stresogene printre factorii predictivi ai episodului depresiv major.
Hipocampul prin mecanismele de filtrare („gating“) la nivelul circuitelor cortico-striato-talamocorticale, intervine
în fenomenele de „aprindere” accentuând mecanismele psihotice.
Prezentarea acestor mecanisme sugerează odată în plus că utilizarea terapiei electroconvulsivante în tratamentul
tulburărilor psihotice şi mai ales a tulburării bipolare constituie un risc secundar de accentuare a mecanismelor de
„firing“ şi „kindling“ cu perturbarea echilibrului existent între sistemele de neurotransmisie şi membrana
neuronală. Agresiunea hipocampică evidentă potenţează semnificativ alterarea structurală a acestei zone, cu
declinul accentuat al cogniţiei.
10
Sindromul diareic poate constitui primul semn al sindromului neurotoxic indus de litiu, asociind parestezii,
ataxie, tremor şi alterarea stării de cogniţie, episoade confuzionale. Semnele neurologice ale sindromului
neurotoxic impun evaluare permanentă;
Apariţia sindromului neurotoxic, chiar a „schiţei sindromului neurotoxic“ impun sistarea medicaţiei şi
asistenţă specializată în condiţii de spitalizare;
Pacientul şi familia acestuia (persoana de îngrijire) vor fi informate şi vor atenţiona echipa medicală în
condiţiile unui tratament cu litiu pe termen lung atunci când pacientul prezintă diaree sau vomă,
modificarea statusului neurologic. Se impune o bună hidratare permanentă a tratamentului, evitarea
imobilizării pe termen mediu, sau prezenţa unei stări infecţioase (ex. pneumonie, acompaniată de febră şi
transpiraţii profuze);
Tratamentul cu litiu trebuie reevaluat în orice situaţie în care o condiţie medicală impune o altă medicaţie
specifică.
Tabel 1 - Timostabilizatoarele şi modalităţile lor de acţiune
12
Lamotrigina are un mecanism de acţiune considerat asemănător mecanismului fenitoinei şi carbamazepinei,
inhibând canalele ionice pentru sodiu, diminuând reacţia de firing repetitiv la nivel amigdalian şi determinând o
reducere a eliberării glutamatului. Alte mecanisme de acţiune le lamotriginei pot fi prin antagonizarea efectelor
calciului şi prin creşterea influxului de potasiu (Grunze - 1996), modulând mai mulţi neuromediatori.
Se prezintă sub formă de tablete de 25mg, 50mg şi 100mg, precum şi sub formă de tablete dispersabile şi
masticabile de 2mg, 5mg, 25mg şi 100mg.
Indicaţia recunoscută în tulburarea bipolară pentru lamotrigină se referă la persoane peste 18 ani, pentru prevenţia
episodului depresiv şi în tulburarea depresivă bipolară. Nu are eficacitate în tratamentul şi prevenţia episodului
maniacal sau în tulburarea depresivă din cadrul tulburării bipolare de tip II.
Utilizarea lamotriginei impune monitorizarea asocierii cu alte substanţe datorită faptului că metabolizarea
lamotriginei se realizează prin intermediul UDP-glucuronyl-transferazei, inhibiţia acesteia determinând riscul de
toxicitate şi efecte adverse, iar activarea acestei enzime conduce la necesitatea creşterii dozelor pentru obţinerea
efectului terapeutic:
Inhibiţie semnificativă a UDP-glucuronyl-transferazei: valproat şi săruri de acid valproic (Grupa A);
Activare semnificativă a UDP-glucuronyl-transferazei: fenitoin, fenobarbital, carbamazepină, primidonă,
rifampicină, lopinavir/ritonavir, combinaţii de ethinyloestradiol/levonorgestrel prezente în substanţele
anticoncepţionale (Grupa B);
Neutralitate faţă de UDP-glucuronyl-transferază a unor substanţe utilizate în tratamentul tulburării
bipolare: oxcarbamazepină, felbamat, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, topiramat, zonisamid, litiu şi
săruri de litiu, bupropion şi olanzapină (Grupa C).
Doza medie recomandată în tulburarea bipolară este de 200mg/zi în monoterapie sau în asociere cu substanţele din
Grupa C. Dozele sunt în interdependenţă de asocierile terapeutice, în asociere cu substanţele din grupa A 100 mg/zi,
iar în asociere cu substanţele din Grupa B 300mg/zi. Pentru utilizarea lamotriginei sunt necesare următoarele:
Iniţierea tratamentului va fi făcută de medicul specialist în doze progresive, conform algoritmului
recomandat de producător;
La iniţierea tratamentului pacientul va fi informat asupra riscurilor de apariţie a rashului şi sindromului
Steven-Johnson precum şi a riscului de asociere cu unele substanţe contraceptive. Apariţia rashului impune
asistarea pacientului de către specialist;
Oprirea tratamentului se va face de asemeni gradat, pe parcursul a cel puţin 4 săptămâni cu excepţia
urgenţelor, când întreruperea impune monitorizare în condiţii de spitalizare;
1.2.4 Clonazepam
Acţionează în principal datorită proprietăţilor serotoninergice şi prin facilitarea acţiunii GABA-ergice, activând
receptorii GABA-B. Dozele indicate în tratamentul tulburării bipolare sunt de 2-8mg/zi în episodul maniacal acut şi
de 1-4 mg/zi în tratamentul de întreţinere. Riscul de dependenţă, sindromul de discontinuitate, potenţarea riscului
pentru sindrom serotoninergic şi agravarea deficitelor cognitive limiteazî utilizarea clonazepamului mai ales în
tratamentul de întreţinere.
1.2.5 Substanţe antiepileptice cu efect timostabilizator în curs de validare pentru tulburarea bipolară:
levetiracetam, oxcarbamazepină, phenitoină, tiagabine topiramat şi zonisamid.
13
1.2.6 Substanţe antiepileptice cu efect timostabilizator fără eficacitate dovedită (indicaţie) în tulburarea
bipolară:
gabapentină şi pregabalină.
1.2.7 Substanţele timostabilizatoare adjuvante mai ales în tratamentul episodului maniacal acut din tulburarea
bipolară de tip I în condiţii de rezistenţă terapeutică:
Verapamil, nimodipină din clasa inhibitorilor canalelor ionice pentru calciu;
Tamoxifen, inhibitor al protein-kinasei C (PKC).
2. SUBSTANŢE ANTIDEPRESIVE
2.1 Antidepresive din prima generaţie – triciclice şi tetraciclice (imipramină, clomipramină, amitriptilină,
doxepină, nortriptilină, maprotilină, mianserină).
Efecte psihofarmacologice – inhibitori ai recaptării presinaptice pentru 5-HT şi NA, capacitate de blocare puternică
a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine terţiare) şi a receptorilor NA (amine secundare).
Efecte adverse:
efecte anticolinergice (retenţie urinară, constipaţie, creşterea tensiunii intraoculare, producerea şi
accentuarea deficitului cognitiv);
efecte antihistaminergice (sedare, creştere în greutate);
efecte secundare blocadei receptorilor alfa-NA (sedare, hipotensiune ortostatică);
efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului QT, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea
segmentului ST, aritmii, moarte subită);
efecte neurotoxice (stări confuzionale, delirium, mişcări dezordonate, convulsii);
14
efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, având un index terapeutic extrem de scăzut, riscul
virajului hipomaniacal sau maniacal.
Contraindicaţii:
tulburări cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat şi/sau tulburări de ritm cardiac;
glaucom;
adenom de prostată;
antecedente care sugerează bipolaritatea;
Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaţiei din prima generaţie fiind foarte
apropiat de indicele terapeutic.
Datorită non-specificităţii psihofarmacologice a efectelor secundare şi a riscurilor de administrare, aceste
medicamente antidepresive se recomandă a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sănătoase, care să dispună
anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologică (clinic şi EKG), neurologică (clinic şi EEG),
hematologică, oftalmologică şi urologică. După instituirea tratamentului, pacienţii necesită reevaluări la interval de
3-6 luni. Utilizarea antidepresivelor triciclice şi tetraciclice este limitată în depresia bipolară.
16
2.2.6 Antidepresive cu acţiune modulatoare serotoninergică (tianeptina) şi serotoninergică/melatoninică
(agomelatina)
Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizând o ranforsare globală a
transmisiei 5-HT. Ca şi calităţi speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezintă interferenţe cu citocromul P-450,
putând fi utilizată în asociere cu alte clase de medicamente în situaţia depresiilor ce însoţesc tulburări somatice. Are
acţiune neuroplastică, majoritatea studiilor confirmând ameliorarea semnificativă a volumului hipocampal.
Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile
de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recapt ării de monoamine şi nici o afinitate fa ţă
de receptorii alfa şi beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor.
Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei şi noradrenalinei în cortexul frontal şi nu influen ţeaz ă
concentraţiile extracelulare de serotonină. Agomelatina este metabolizată în principal de c ătre citocromul P450
1A2 (CYP1A2) (90%) şi de către CYP2C9/19 (10%).
Contraindicaţii:
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipien ţi; insuficien ţă hepatic ă (ciroz ă sau
boală hepatică activă);
utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici de CYP1A2
Efecte adverse:
cefalee, ameţeli, greaţă, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior , hiperhidroză, fatigabilitate,
anxietate
Notă: Au fost semnalate creşteri >3 ori limita superioară a valorilor normale ale ALAT şi/sau ASAT
17
o maprotilina.
Antidepresive cu structură ciclică „atipică” (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):
o buspirona;
o trazodona;
o tianeptina;
o agomelatina.
Antidepresive NaSSA
o mirtazapina.
Notă: prescurtările utilizate în clasificarea antidepresivelor, ce reprezintă „acronimul“ acţiunii
farmacologie sunt utilizate şi la prezentarea algoritmului terapeutic.
Observaţii importante:
A. Medicamentele triciclice şi tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologică de acţiune, răspunzând cel mult
parţial criteriului adecvanţei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutică fiind obţinută
la doze înalte cu un index terapeutic redus. Determină efecte secundare severe şi riscuri majore în administrarea în
ambulatoriu (intoxicaţie voluntară cu risc letal înalt prin cardiotoxicitatea remarcabilă şi indexul terapeutic foarte
scăzut).
Medicamentele tri- şi tetraciclice nu pot fi, în general, administrate în monoterapie şi monodoză, necesitând
asocieri (de cel puţin două medicamente) cu anxiolitice şi tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc
semnificativ riscul autolitic. În episodul acut de boală terapia trebuie iniţiată obligatoriu în spital şi supravegheată
în condiţii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate). Terapia de întreţinere (minim 6-9 luni) amplifică riscul
pentru efecte secundare ale medicaţiei antidepresive triciclice şi tetraciclice, necesitând pe durata administrării
monitorizare cardiologică (clinic + EKG), oftalmologică, urologică, neurologică.
Medicaţia nu poate fi administrată la persoane în vârstă, cu disfuncţii sau riscuri cardiovasculare, hepatice şi renale,
epilepsie, depresie post-stroke, depresie în boala Parkinson sau alte afecţiuni organice cerebrale, cu disfuncţie
sexuală (cu excepţia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, în sarcină şi perioada de alăptare.
Antidepresivele tri- şi tetraciclice pot fi administrate la pacienţi de vârstă tânără, fără riscuri somatice sau organice
cerebrale, pacienţi ce prezintă siguranţa supravegherii şi monitorizării terapiei.
În sfârşit, prezintă risc înalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator şi limitează drastic
utilizarea lor.
B. Noua generaţie de antidepresive cu acţiune predominent presinaptică sau duală (mirtazapina) are mecanisme de
acţiune specifică şi răspunde criteriului adecvanţei terapeutice în totalitate, precum şi modelului antidepresivului
ideal (după Frank şi Baldwin):
pot fi administrate în monodoză şi monoterapie asigurând un control eficient atât al depresiei, cât şi al
asocierilor comorbide – anxietatea şi tulburările de somn;
index terapeutic înalt;
nu au efecte secundare cu risc vital;
complianţă net superioară.
Astfel, pot fi administrate la pacienţi în vârstă cu suferinţe somatice precum şi în în depresia post-stroke şi în forma
anxioasă.
18
Tabel 4. Acţiunea psihofarmacologică selectivă a antidepresivelor din a doua generaţie
Serotonină 5-HT Noradrenalină NA Dopamină DA
Bupropion 0/+ + ++
Fluoxetină ++++ 0 0/+
Fluvoxamină ++++ 0 0/+
Mirtazapină +++ ++ 0
Paroxetină ++++ 0 0/+
Reboxetină 0 ++++ 0
Sertralină ++++ 0 0/+
Trazodonă ++ 0 0
Venlafaxină ++++ +++ 0/+
Legendă: ++++ - înaltă; +++ - moderată; ++ - slabă; + - foarte slabă; 0 - nulă
3. MEDICAMENTE ANTIPSIHOTICE
Generalităţi
antipsihoticele din prima generaţie (convenţionale) au eficacitate limitată şi sunt acompaniate de efecte
adverse severe, agresivitate neurobiologică cu diminuarea neuroprotecţiei, accentuarea deficitului cognitiv,
cu scăderea semnificativă a aderenţei şi complianţei la tratament.
antipsihotice din a doua generaţie (atipice, novel) au eficacitate superioară sau cel puţin egală cu cea a
antipsihoticelor din prima generaţie, dar cu efecte adverse semnificativ diminuate, neuroprotecţie
superioară, protejarea cogniţiei.
3.1 Antipsihotice convenţionale / neuroleptice
Datorită acţiunii antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiţională în tratamentul tulburării bipolare – episod
maniacal acut. Se consideră că efectele antimaniacale ale antipsihoticelor convenţionale se datorează blocadei
sistemului dopaminic, în special a receptorilor D 2; blocada excesivă a acestora şi activările secundare
glutamatergice limitează eficacitatea pe termen lung, favorizând recăderile. În plus, deficitul dopaminergic poate
favoriza virajul dispoziţional depresiv şi accentuează disfuncţia cognitivă, iar prin diminuarea semnificativă a
neuroprotecţiei favorizează apariţia modificărilor structurale cerebrale şi rezistenţa terapeutică.
Efecte adverse
Limitează drastic opţiunea terapeutică, scad semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, amplifică riscul pentru
complicaţii neurologice, somatice şi psihoendocrine ceea ce sugerează potenţialul disconectiv al acestor substanţe.
Manifestări extrapiramidale direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de
tip D2:
o precoce (reacţiile distonice)
19
o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)
o tardive (diskinezia tardivă)
Notă: apariţia manifestărilor extrapiramidale în orice moment al tratamentului cu o substanţă
antipsihotică poate constitui un important marker spre evoluţia de tip neurodegenerativ şi
rezistenţă terapeutică.
Manifestări anticolinergice direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de
tip M1 (efect antimuscarinic):
o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestări
confuzionale în condiţii de discontinuitate)
o periferice (greaţă, constipaţie, disurie, glob vezical, creşterea tensiunii intraoculare -
pseudoglaucom)
Hipotensiunea ortostatică direct proporţională cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip
noradrenergic alfa2:
o hipotensiune ortostatică, sincopă, modificări de ritm cardiac;
o hipotensiune intracerebrală cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de
hipofrontalietate indus prin scăderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative
şi a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.
Notă: hipotensiunea ortostatică acompaniată de sincopă poate determina accidente traumatice
prin cădere, predominent cranio-cerebrale, cu consecinţe majore.
Cardiotoxicitate:
o creşterea intervalului QT şi tendinţa la aritmie cardiacă, moartea subită; (Abdelmawla & Mitchell,
2006)
Notă: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc şi atitudinea de bună practică medicală în
prevenţia şi tratamentul acestora va fi discutat şi comparativ după trecerea în revistă a
antipsihoticelor atipice.
Hiperprolactinemie – prin blocarea excesivă a receptorilor D 2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare, cu
consecinţe importante: galactoree, risc pentru cancer de sân, amenoree, disfuncţie sexuală, diminuarea
fertilităţii, osteoporoză, prolactinom, risc cardio-vascular.
Notă: nivelul înalt al prolactinei după neuroleptice, menţinut pe o durată îndelungată de timp a
putut fi corelat cu lărgirea ventriculară (indicator CT) şi creşterea agresivităţii.
Risc crescut pentru crize comiţiale şi trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):
o clorpromazina – risc mediu, haloperidol – risc scăzut.
Notă: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existenţa în antecedente a terapiei
electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapină.
Sedare excesivă, corelată cu blocarea excesivă a receptorilor histaminici H1, poate scădea semnificativ
complianţa şi aderenţa la tratament şi poate masca comorbidităţi somatice şi agravarea simptomelor de tip
negativ şi cognitiv.
Creştere în greutate, sindrom metabolic, diabet zaharat de tip II.
Sindrom neuroleptic malign
Alte efecte adverse mai rare: oftalmologice (retinita pigmentară), dermatologice (rashul şi fotodermatoza).
20
Toleranţa la neuroleptice este foarte diferită, dependentă de factori farmacokinetici, farmacodinamici şi de metabolismul
proteic, neurolepticele circulând legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutică).
Tabel 6. Antipsihotice convenţionale cu acţiune prelungită
DENUMIRE DENUMIRE MOD DE DOZA
INTERNAŢIONALĂ COMERCIALĂ PREZENTARE TERAPEUTICĂ
Flupentixol Fluanxol fiole 2 %, 40 mg 20-40 mg / 2-3 săpt.
fiole 10 %, 100 mg 100 mg / 3-4 săpt.
Zuclopentixol Clopixol fiole 200 şi 500 mg 200 mg / săpt.
Haloperidol decanoat Haldol fiole 50 mg 50 mg / 4 săpt.
21
potenţial proconvulsivant dependent de doză, iar amisulpridul şi risperidona pot produce hiperprolactinemie şi, mai
rar, simptome extrapiramidale.
Mai recent, au devenit disponibile forme cu administrare orală lichide (risperidonă soluţie orală), tablete cu
dizolvare rapidă (olanzapină) precum şi preparate pentru administrarea acută intramusculară (olanzapină,
ziprasidona, aripiprazol) formulări ca microsfere cu eliberare prelungită (risperidonă). Eficacitatea terapeutică
împotriva simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi în managementul pe termen lung şi la
pacienţii rezistenţi la tratament sunt trecute în revistă în capitolele următoare.
Notă: Privirea noastră generală asupra antipsihoticelor de a doua generaţie se bazează numai pe
rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale.
Studiile deschise nu au fost incluse. În privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante
clinic ale evenimentelor adverse citate în literatură. Trecerea în revistă, in ordine alfabetica, nu
include o listă completă a tuturor efectelor adverse raportate.
Evaluarea eficacităţii medicaţiei antipsihotice în tratamentul tulburării bipolare va fi făcută pe baza ghidurilor The
World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of
Bipolar Disorders (Grunze, Vieta, 2009), criteriile fiind următoarele:
A. Evidenţe concludente pe baza studiilor clinice controlate;
B. Rezultate pozitive limitate pe baza studiilor clinice controlate;
C. Evidenţe pozitive pe baza studiilor clinice necontrolate;
D. Rezultate inconsistente;
E. Rezultate negative;
F. Lipsa evidenţelor.
AMISULPRID
Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocând receptorii dopaminici D 2/D3 pre- şi postsinaptici în
mod dependent de doză. Eficacitatea sa în agitaţia acută nu a fost studiată.
Cu administrarea amisulpridului s-au asociat disfuncţie sexuală, insomnie, anxietate, creştere în greutate şi, rar,
creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).
Pentru tulburarea bipolară, deţine dovezi din studii clinice necontrolate placebo, dozele recomandate fiind de 400-
800 mg/zi. Rezultate pozitive au fost semnalate pentru episodul maniacal (Vieta et al, An open-label study of
amisulpride in the treatment of mania. J Clin Psychiatry. 2005 May; 66(5):575-8.) Asocierea amisulpridului cu
divalproat nu beneficiază de rezultate concludente. (Thomas P, Vieta E, for the SOLMANIA study group. 2008
Amisulpride plus valproate vs. haloperidol plus valproate in the treatment of acute mania of bipolar I patients: a
multicenter, open-label, randomized, comparative trial. Neuropsychiatr Dis Treat 4:1 12).
Notă: în prezent amisulprid nu are indicaţie înregistrată pentru tulburarea bipolară.
ARIPIPRAZOL
Eficacitatea aripiprazolului este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul
receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1A şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici
5HT2A. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi
proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat
afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D 2 şi D3, serotoninergici 5HT1A şi 5HT2A şi afinitate
moderată pentru receptorii dopaminergici D 4, serotoninergici 5HT2C şi 5HT7, α1 adrenergici şi histaminergici H1. De
22
asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi
afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de
receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Profilul de efecte adverse arată o tendinţă scăzută către producerea efectelor extrapriamidale şi hiperprolactinemie.
Medicamentul nu induce creştere în greutate şi sindrom metabolic, în unele studii semnalându-se chiar o scădere a
greutăţii şi o ameliorare semnificativă a profilului dislipidemic. Nu creşte nivelul glucozei libere, având un risc
practic nul pentru diabetul zaharat. Datorită proprietăţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial),
ameliorează semnificativ simptomele negative, are risc scăzut pentru hipotensiune ortostatică şi nu produce sedare.
Este un agent antipsihotic cu puternică acţiune pe simptomatologia pozitivă şi negativă.
Pentru tulburarea bipolară aripiprazolul deţine dovezi concludente din studii clinice controlate (categoria A),
dozele recomandate fiind de 15-30 mg/zi. Principalele indicaţii validate în tulburarea bipolară pentru aripiprazol:
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în afecţiunea bipolară I;
prevenirea unui nou episod maniacal la pacienţii care au avut episoade predominant maniacale şi au
răspuns la tratamentul cu aripiprazol.
Aripiprazolul prezintă avantajul existenţei formei injectabile (flacon 7,5 mg/ml soluţie injectabilă, iar fiecare flacon
conţine 9,75 mg aripiprazol) beneficiind de indicaţii şi studii favorabile în tulburarea bipolară de tip I, episodul
maniacal acut (studiul CN138013). Poate produce insomnie, cefalee, anxietate.
ASENAPINĂ
Este un nou antipsihotic din a doua generaţie, cu mecanism de acţiune ce susţine eficacitatea produsului în
tulburarea bipolară, prin capacitatea de antagonizare pe receptorii D 2 şi 5-HT2A. Acţiunile la nivelul altor receptori
(5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, α2-adrenergici) pot contribui de asemenea la efectele clinice ale
asenapinei. În tulburarea bipolară deţine dovezi de categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi.
Preparatul comercial de asenapină (Sycrest) se găseşte sub formă de comprimate sublinguale, conţinând 5 mg şi 10
mg de asenapină. Indicaţiile aprobate în UE pentru tulburările bipolare sunt: tratamentul episoadelor maniacale
moderate până la severe asociate cu tulburarea bipolară de tip I la adulţi. (McIntyre RS, Cohen M et al, A 3-week,
randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states
Bipolar Disorders 2009: 11: 673–686).
CLOZAPINĂ
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte secundare bine
documentate. Clozapina este o dibenzazepină triciclică, are specific în profilul său farmacologic un raport foarte
ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristică ce a demonstrat pe modelul experimental că serotonina şi dopamina
participă la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT 2-D2 (Matz, 1990,
Godhout, 1991), explicând astfel ameliorarea tulburărilor cognitive la schizofrenii trataţi cu clozapină.
De altfel, caracteristic clozapinei este „spectrul larg“ al acţiunii blocante exercitată aspura receptorilor D 2 varianţi,
(receptorii D3/D4) corespunzători proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical a ariei A10, înalta afinitate pentru
receptorii D4 şi extrem de slabă acţiune blocantă faţă de receptorii D 2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele
adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune anticolinergică determinată de blocada receptorilor M 1-M5.
Administrarea clozapinei se asociază cu riscul de apariţie al agranulocitozei, potenţial letale. Necesitatea de a lua
precauţii de siguranţă, de a monitoriza regulat numărul de leucocite şi potenţialul epileptogen (clozapina induce
23
scăderea dependent de doză a pragului convulsivant) limitează utilizarea acestui medicament în prima linie. Printre
alte efecte secundare se numără sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea în greutate
şi anormalităţile glucozei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (risc înalt pentru sindrom metabolic).
Analizele bazelor de date de siguranţă post-marketing sugerează că clozapina se asociază rar cu risc crescut de
miocardită letală, în special în cursul primelor luni de tratament, dar fără să se limiteze la acest interval. La
pacienţii la care se suspectează miocardită, tratamentul cu clozapină trebuie întrerupt imediat.
Studii open-label necontrolate au sugerat unele beneficii pentru clozapină în doze mici (sub 250mg/zi) la pacienţii
cu tulburare bipolară de tip I şi rezistenţă terapeutică (Fehr BS, Erkan Ozcan M, Suppes T, Low doses of clozapine
may stabilize treatment-resistant bipolar patients Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2005) 255 : 10–14).
Notă: în prezent, clozapina nu are indicaţii înregistrate în tulburarea bipolară.
OLANZAPINĂ
Antipsihotic cu acţiune multireceptorală, asupra receptorilor de tip D, 5HT 2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, α2. Are o
capacitate înaltă de blocare a receptorilor de tip D 2, exercitând un puternic efect antipsihotic asupra
simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorită selectivităţii înalte de blocare
a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifică de blocare a receptorilor de tip 5HT 6, 5HT7 îi
conferă o acţiune procognitivă. Puternica acţiune antihistaminică determină sedare, creştere în greutate şi risc
pentru sindrom metabolic, în timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determină efect hipotensor.
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale în rate mai mari decât placebo, cu excepţia akatisiei. Tratamentul
cu olanzapină se asociază cu creştere în greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi posibil cu
creşterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesită monitorizare conform standardelor
de bună practică medicală.
Olanzapina este disponibilă ca tablete cu dizolvare rapidă. Pacienţii trataţi cu olanzapină au semnificativ mai puţine
EPS şi nu au distonie acută. La pacienţii cu agitaţie acută cu manie bipolară, olanzapina a fost superioară faţă de
placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.
Olanzapina prezintă forma de administrare injectabilă intramusculară (RAIM – rapid intramuscular), permiţând
controlul semnificativ al urgenţelor. Pentru tulburarea bipolară tip I, episod maniacal, olanzapina este evaluată la
categoria A, dozele recomandate fiind de 10-20 mg/zi.
Olanzapina are următoarele indicaţii în tulburarea bipolară:
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul
cu olanzapină.
PALIPERIDONĂ
Paliperidona este un blocant al efectelor monoaminelor, ale cărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale
neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT 2 şi dopaminergici D2.
Paliperidona blochează de asemenea receptorii adrenergici α1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici
H1 şi adrenergici α2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ
similară. Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici.
Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse
extrapiramidale. Păstrează profilul de eficacitate al risperidonei în condiţii de toleranţă şi siguranţă superioare. Cu
toate că indicaţia majoră a produsului este reprezentată de episodul acut de schizofrenie şi tratamentul de întreţinere
24
al acesteia, substanţa a fost evaluată la categoria B pentru episodul maniacal acut, dozele recomandate fiind de 3-12
mg/zi (eficacitatea cea mai înaltă semnalată de studii fiind pentru doza de 12 mg).
Notă: în prezent, paliperidona nu are indicaţie înregistrată pentru tulburarea bipolară.
QUETIAPINĂ
Antipsihotic multireceptorial din a doua generaţie cu acţiune antagonistă pe receptorii din spectrul dopaminic, D 2 şi
D2 varianţi (D3, D4) şi D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi spectrul noradrenergic (α1 şi α2).
Acţiunea antagonistă semnificativă pentru receptorii histaminici H 1şi relativ slab antagonismul pentru receptorii
anticolinergici muscarinici determină sedarea, dar şi o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologică
particulară a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D 2, comparativ cu toate
celelalte antipsihotice şi capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologică ce
determină riscul minim pentru fenomene extrapiramidale şi lipsa de inducţie a creşterii prolactinei, fapt confirmat
de studii PET. (Kapur, 2001)
Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, tahicardie, creşterea în greutate cu risc
potenţial de sindrom metabolic şi diabet, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice.
Date recente au subliniat faptul că administrarea o data pe zi a quetiapinei cu acţiune prelungită (quetiapina XR)
poate fi făcută într-o manieră rapidă cu trecerea progresivă de la 300 mg spre doza maximă de 800 mg.
Quetiapina XR, reprezinta singurul antipsihotic care detine dovezi si este indicat ca monoterapie, administrat 1 data
/ zi, pentru faza acuta ( episod maniacal, episod depresiv) si de mentinere.
Indicaţiile aprobate din cadrul tulburării bipolare pentru quetiapină sunt:
tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe;
tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea bipolară I şi II (Calabrese et al A Randomized,
Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II Depression ; Am J
Psychiatry 2005; 162:1351–1360, Thase et al Efficacy of Quetiapine Monotherapy in Bipolar I and II
Depression A Double-blind, Placebo-controlled Study (The BOLDER II Study) J Clin Psychopharmacol
2006;26:600–609)
tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii cu episod maniacal sau depresiv, care au răspuns la
tratamentul cu quetiapină.
Calităţile sedative pot constitui indicaţie în controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor
adverse o recomandă si ca soluţie de schimb în situaţiile prezenţei nivelelor înalte de prolactină sau a manifestărilor
extrapiramidale.
RISPERIDONĂ
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are o afinitate ridicată pentru receptorii
serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leagă de asemenea de receptorii α1-adrenergici şi, cu o
afinitate mai scăzută, de receptorii H1-histaminergici şi α2-adrenergici, fără afinitate pentru receptorii colinergici.
Există un risc dependent de doză de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii
trataţi cu risperidonă cu toate că EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doză sub 6 mg/zi.
Risperidona nu produce sedare sau somnolenţă, dar ipoate induce creştere moderată în greutate şi hipotensiune.
În prezent există o formula cu durată lungă de acţiune a risperidonei (injecţii cu risperidonă microsfere), pentru
tratamentul de menţinere la pacienţii cu tulburare bipolară (indicaţie valabilă numai în S.U.A. şi obţinută pe baza
studiilor pivotale RIS-BIM-3003 (2009), RIS-BMN-3001, RIS-BIP-302 (2009, McFadden & Alphs) Forma de
25
soluţie cu administrare orală permite o mai bună flexibilitate a dozelor, fiind medicaţia de elecţie pentru acoperirea
cu risperidonă în primele trei săptămâni, concomitent cu administrarea formei cu acţiune prelungită.
Notă: în prezent, numai risperidona cu administrare orală are indicaţie înregistrată numai pentru
episodul maniacal.
ZIPRASIDONĂ
Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D 2 şi D3 şi receptorii serotoninergici de tip 5HT 2 şi
5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptării sinaptice pentru serotonină şi noradrenalină este datorată
efectului preparatului asupra receptorilor 5HT 1A, 5HT1D şi noradrenergici alpha1, proprietăţi particulare ce pot
conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are acţiune antimuscarinică (efect procognitiv) şi acţiune
minimă pe receptorii histaminici, responsabilă în unele cazuri de sedarea excesivă. Mecanismele farmacologice
conferă preparatului eficacitate în tulburarea bipolară.
Profilul de efecte secundare lipsit de inducţia creşterii în greutate, sindrom metabolic şi riscul minim pentru diabet
zaharat îl indică ca şi antipsihotic de elecţie în schimbarea terapeutică de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus
efectele secundare menţionate. Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerată, în
special datorită incidenţei joase a EPS.
Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat creştere în greutate. Un efect secundar care
trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevanţă clinică a acestei modificări electrofiziologice.
Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţă, constipaţie, somnolenţă şi ameţeală. Ziprasidona prezintă
şi forma injectabilă intramuscular cu control semnificativ al urgenţelor din episodul maniacal.
Pentru tulburarea bipolară, episod maniacal, ziprasidona este evaluată la categoria A, dozele recomandate fiind de
80-160 mg/zi.
Notă: în prezent, ziprasidona are indicaţie înregistrată numai pentru episodul maniacal.
4. BENZODIAZEPINE
Utilizate excesiv, nu-şi găsesc recomandarea decât în episoadele acute pentru controlul agitaţiei psihomotorii sau în
combaterea crizelor de anxietate. Pe termen mediu, benzodiazepinele pot determina dependenţă, amplifică deficitul
cognitiv, prezintă sindromul de discontinuare, iar prin miorelaxare excesivă favorizează accidentele casnice.
26
MANAGEMENTUL TRATAMENTULUI FARMACOLOGIC AL TULBURĂRII BIPOLARE
Generalităţi
Eficienţa rezultatelor terapeutice în tulburarea bipolară poate fi amplificată de:
Precizarea corectă a diagnosticului pe baza criteriilor ICD10 şi DSMIV;
Evaluarea antecedentelor familiale pentru tulburarea bipolară;
Evaluarea antecedentelor familiale pentru adicţie, comportament hetero- sau autoagresiv;
Vârsta debutului primului episod psihotic şi forma acestuia;
Evaluarea factorilor neurobiologici de vulnerabilitate ce pot sugera anomalii de neurodezvoltare;
Numărul de episoade anterioare şi calitatea remisiunilor;
Prezenţa efectelor adverse induse de medicaţie în cursul tratamentelor din episoadele anterioare cu
capacitate disconectivă (EPS, hiperprolactinemie, sindrom metabolic, hipotensiune ortostatică);
Evaluarea funcţiei cognitive;
Comorbidităţile somatice şi cerebrale;
Vârsta pacientului în momentul iniţierii tratamentului actual.
Obiective
Tratamentul episodului acut maniacal;
Tratamentul episodului maniacal mixt;
Tratamentul depresiei bipolare;
Tulburarea bipolară cu cicluri rapide;
Stabilizarea şi prevenirea recăderilor şi/sau a recurenţelor.
27
Suportul familial şi social;
Factorii de stres social.
Tratamentul episodului maniacal mixt (particularităţi terapeutice adaptate după Goodwin GM, 2010) se bazează
pe asocierea între substanţe antipsihotice atipice (aripiprazol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, ziprazidonă) şi
timostabilizatoare cu efect cert antimanic (valproat sau săruri de litiu). După reducerea simptomatologiei acute,
menţinerea poate fi făcută prin monoterapie cu atipsihotic atipic.
Stop thiroxină.
Linia a IV-a Se adaugă nimodipină (30-60 mg/zi)
Stop nimodipină.
Linia a V-a Se introduc agenţi antipsihotici atipici - olanzapină sau risperidonă.
CLOZAPINĂ
30
Stabilizarea şi prevenirea recăderilor şi/sau a recurenţelor
Se adresează pacienţilor cu tulburare bipolară I şi II, fiind un tratament de lungă durată ce impune o monitorizare
atentă a evoluţiei pacienţilor şi a efectelor secundare potenţiale induse de medicaţia timostabilizatoare, antipsihotică
şi antidepresivă. Tratamentul de lungă durată necesită o monitorizare corectă în vederea depistării rapide a
tendinţelor de viraj dispoziţional indus medicamentos sau a recăderilor.
Principalii factori clinici ce anunţă recăderea:
Apariţia insomniei sau a tulburărilor de somn ce modifică calitatea acestuia;
Evenimente psihostresante sociale sau personale recente;
Discontinuarea tratamentului, inclusiv a schimbării unui medicament sau a modificării dozelor;
Comorbidităţi somatice ce impun asocieri terapeutice care pot induce mania sau depresia.
Tratamentul de mentenanţă în tulburarea bipolară trebuie să se bazeze pe o alianţă terapeutică de bună calitate între
pacient şi echipa medicală, complianţă şi aderenţă ridicată, menţinerea capacităţilor cognitive şi a funcţionalităţii
sociale în condiţii de tratament.
Ghid de tratament psihofarmacologic
Tulburarea bipolară tip I fără cicluri rapide:
Timostabilizatoare:
o valproat, carbamazepină, litiu.
o lamotrigină în condiţiile predominenţei episoadelor depresive
Antipsihotice atipice:
o pentru tulburarea bipolară tip I cu simptome manice predominente: aripiprazol, olanzapina,
quetiapină
o pentru tulburarea bipolară tip I cu predominenţa simptomelor depresive, quetiapină (nivel A) şi
olanzapină (nivel B). In depresia bipolara quetiapina XR a aratat debut rapid al actiunii ( inca din
saptamana 1) si actiune asupra unui spectru larg de simprome.
Tulburarea bipolară tip I cu cicluri rapide:
Timostabilizatoare în combinaţii sau monoterapie.
o monoterapie – carbamazepină (nivel D);
o combinaţie litiu cu carbamazepină (nivel C) sau litiu cu valproat (nivel C);
o În condiţiile predominenţei simptomatologiei depresive, lamotrigina în monoterapie (nivel D).
Antipsihotice atipice:
o olanzapină (nivel D);
o quetiapină (nivel D).
Medicaţie adjuvantă:
o nimodipina (nivel B).
Tulburarea bipolară tip II fără cicluri rapide:
Timostabilizatoare.
o litiu (nivel C);
o carbamazepină (nivel D);
31
o valproat şi lamotrigină (fără evaluări concludente).
Antipsihotice atipice quetiapina (nivel A) şi olanzapina par a avea cele mai bune rezultate; celelalte
antipsihotice atipice nu beneficiază de posibilităţi de evaluare certă până în momentul actual.
Tulburarea bipolară tip II cu cicluri rapide:
Timostabilizatoare.
o lamotrigină (nivel C);
o valproat (nivel D);
o carbamazepină şi litiu (fără evaluări concludente).
Antipsihotice atipice: quetiapina, olanzapina (fără evaluări concludente);
Medicaţie adjuvantă:
o nimodipina (fără evaluări concludente).
32