Curs 5 – Virusurile gripale

În Romania, anual:
o 20.000 de cazuri severe de gripa (necesita spitalizare)
o 10% decese
o majoritatea deceselor  pacienti cu comorbiditati (nu au imunitate deficitara, dar au boli preexistente,
decompensate in cursul infectiilor gripale)
Amplificarea datelor:
 3 pana la 5 ori in perioadele epidemice
 și mai mult în pandemii (epidemii extinse pe mai multe continente)

Familiile Orthomyxoviridae si Paramyxoviridae:

Caracteristici comune
 afectează tractul respirator (afinitate particulara)
 virusuri ARNss-, anvelopate
 asociate cu ARN polimeraza ARN-dependenta
Diferențe = modul de asamblare al acidului nucleic viral:
 Orthomyxoviridae: segmentat, ceea ce determină
 variabilitate antigenica foarte mare
 nu se poate face un singur vaccin antigripal
 Paramyxoviridae: liniar, nesegmentat
 bine conservate, stabile din punct de vedere antigenic
 vaccin ROR – ne protejeaza toata viata

Familia Paramyxoviridae:
 virusul rujeolos: disemineaza sistemic  eruptie maculo-papulara
 virusul urlian: diseminează sistemic  replicare la nivelul parotidei
 virusul respirator sincitial
 virusuri paragripale: boli localizate la nivelul tractului respirator inferior

Diferențiere gripa de alta viroza respiratorie:

 esențial = simptomatologia, predominant generala
 se mai poate deosebi de alte viroze respiratorii prin frecventa complicatiilor.

Gripa – simptome
o febra inalta (>39℃) care nu cedeaza la o mialgii
primul antipiretic o artralgii
o frisoane o insotite de tuse neproductiva
o cefalee (in special retroorbitala),

 Dupa 3-4 zile incep sa apara si:

o faringita, o rinita
o semne oculare = conjunctivite, o tusea productiva

! Se pot insoti eventual si de o simptomatologie digestiva nespecifica cu greata

Răceală – simptome:
- simptomatologia sistemica lipseste
- majoritatea simptomelor sunt la nivelul tractului respirator superior:
 rinoree apoasa  ochi care lacrimeaza
 tuse productiva  stare subfebrila
 stranut  neinsotita de frisoane

Complicații gripă:
 1/3 din cei care fac infectii cu virusuri gripale dezvolta complicatii
 cel mai frecvent = pneumonii, care se pot complica cu suprainfectii bacteriene (H. influenzae)
 pot aparea si diseminari la nivelul tesutului muscular = miocardite.
 cea mai de temut = diseminarea la nivelul SNC  encefalită gripală (evolueaza sever chiar la persoane
imunocompetente)

1
! Sindromul Reye
 apare in special la copiii intre 3 si 5 ani, tratati cu aspirina in timpul infectiei gripale
 declansat de administrarea aspirinei
 se manifesta ca o encefalopatie neinflamatorie asociata cu degenerescenta grasoasa acuta
 la copii se da o doza mica de paracetamol 500 mg sau AINS tip ibuprofen  in doze mari: insuficienta
hepatica
 la varste mai mari  doze mai mari de ibuprofen  risc de infarct miocardic

! Sindromul Guillian-Barre:
 demielinizare locala sau generala
 autoAc pt gangliozidele de la niv. nodului Ranvier
 pareze sau chiar paralizii la niv. facial/ membre sau chiar generalizat
 polineuropatie acuta inflamatorie
 AutoAc sunt generati de existenta unor secvente comune (mimetism molecular) intre virus și structura self
 evolutie: benignă (se vindeca in cateva zile) sau complicată (plasmafereză, lasa sechele neurologice, forme
severe mai frecvente la adulti)
 dat nu doar de v. gripale, ci si la altele, dar cu frecventa mai mica

Categorii populaționale frecvent afectate:

- copiii foarte mici, sub 2 ani,
- varstnici (peste 60 de ani),
- femeile gravide
- persoanele obeze (cei cu obezitate morbida, IMC > 30)

Transmiterea virusurilor:
a) aerogen:
 prin picaturile Flugge (in special):
- implica nu numai tusea sau stranutul fara a acoperi gura, ci si simpla respiratie sau vorbitul normal in
preajma unei persoane
- este bine sa evitam colectivitatile
 prin aerosolizarea virusului  poate sa ajunga la distante mult mai mari (45 m)
b) si prin obiecte contaminate
 virusul nu rezista foarte mult in mediul extern deoarece sunt virusuri anvelopate  putin stabile la variatii de
temperatura

Pentru gripa e necesar un diagnostic virusologic  boala cu declarare obligatorie, se impune recoltarea si
trimiterea probei la un centru de referinta
Se poate face
 caracterizare comprehensiva a tulpinii virale (precizarea tipului si subtipului tulpinii virale)
 un diagnostic virusologic care ne permite o orientare terapeutica rapida

ARN-ul viral gripal:

 nu este continuu
 nu este liniar
 alcatuit din 8 minigene, fiecare minigena codificand pentru o proteina separata, care are fie rol in structura
virionului, fie rol enzimatic
Aceste gene sunt:
 1 gena pentru hemaglutinina (HA)
 1 gena pentru neuraminidaza (NA)
 3 minigene care codifica complexul ARN polimerazei ARN-dependente
 PA acida
 PB bazica cu 2 subtipuri: PB1 si PB2
 2 gene non-structurale (importante ptc. codifica anumiti factori care genereaza rezistenta la interferon)
 1 gena care codifica o proteina matriceala, care este situata pe anvelopa si poate da nastere unui complex
proteic alternativ

2
Exista 3 tipuri de virusuri gripale (A, B, C), subtipuri în functie de proteinele de pe suprafața virală  HA –
hemaglutinină (16 tipuri) și NA - neuraminidază (9 tipuri)
 Tipul A: pot infecta oamenii, pasarile, porcii
 Tipuri B și C: infectează oamenii
 HA 1, 2, 3: specifice omului

Replicarea virala:
o incepe cu atasarea virusului la celula-tinta (are loc cu ajutorul hemaglutininei)
o are forma de piramida rasturnata si contine situsul de legare la R celulari
o R celulari ai virusurilor gripale: acidul sialic sau acidul N-acetil-neuraminida

Hemaglutininele virale au 2 subunitati:

1. cea care leaga receptorii de acidul sialic
- speciile de acid sialic se regasesc pe destul de multe celule ale corpului, dar in concentratii foarte mari la
nivelul celulelor tractului respirator (celulele ciliate)
- această dispunere permite patrunderea virusului si replicarea lui la poarta de intrare
2. cea care faciliteaza penetrarea virusului in interiorul celulei:
- penetrarea nu se face prin fuziune ca la majoritatea virusurilor anvelopate, ci prin endocitoza mediata
de receptori (ptc virusurile gripale nu au factori de fuziune)
- endocitoza este facilitata de a doua subunitate a HA (clatrina) care este activata numai sub actiunea
unor proteaze celulare specifice
- celulele care au astfel de proteaze sunt capabile sa sustina mai departe replicarea virusurilor gripale

Alte celule din corpul nostru care au si ele R pentru acid sialic, dar nu au proteaze care sa activeze infectivitatea
virala, sunt celule susceptibile, cu R, dar non-permisive, care nu permit replicarea virusului gripal → atasarea
virusurilor nu se produce cu replicarea propriu-zisa.

In cazul in care s-au gasit virusurile gripale la nivelul celulelor susceptibile si permisive, HA este clivata si are
loc internalizarea (penetrarea).

Decapsidarea = separarea acidului nucleic viral de invelisurile proteice

 nu este realizata ca pentru toate virusurile, de catre proteaze celulare, ci de o enzima tipica virusului gripal
= proteina matrice M2
 aceasta se activeaza in interiorul veziculei de endocitoza in conditii de pH acid
 este capabila sa formeze un canal ionic care permite trecerea ac. nucleic viral in interiorul nucleului celulei,
care merge impreuna cu ARN polimeraza ARN-dependenta

(!) Este singurul virus care se replica intranuclear si nu intracitoplasmatic.

- acest aspect s-a folosit pentru crearea unor medicamente care inhiba specific decapsidarea virala, si care
pot fi folosite in cursul epidemiilor de gripa
- este vorba de inhibitori ai canalului ionic format de proteina M2 (blocheaza canalul)
- reprezentanti: Amantadina si Rimantadina

Amantadina:
 antiparkinsonian, care se administreaza la initierea tratamentului medicamentos, apoi ca adjuvant impreuna
cu alte medicamente mai eficiente
 descoperita intamplator ca avand activitate antigripala, in cursul unor epidemii de gripa intraspitalicesti
 s-a observat ca pacientii care erau bolnavi de Parkinson si la care era administrat acest medicament, nu
faceau infectii respiratorii
 initial s-a folosit ca mijloc de preventie al gripei, dupa care s-a studiat in vitro actiunea acesteia, s-a constatat
ca inhiba proteina M si s-a creat un derivat, Rimantadina

Rimantadina
 efecte adverse mai limitate
 nu este activ in Parkinson, dar are activitate antivirala foarte bune

 medicamentele sunt active numai in primele 48 de ore de la replicarea virusurilor gripale ( = debutul
simptomatologiei)
 o initiere tardiva
 nu va asigura protectie impotriva diseminarii
 nu va scurta durata simptomatologiei

3
La nivelul nucleului incepe sinteza catenei complementare de ARN:
 functioneaza ca ARNm, sintetizat de PB1 utilizand niste secvente nucleotidice scurte derivate din transcripte
celulare (polimeraza deturneaza portiuni din ARNm celular pentru a-si forma primeri de sinteza de ARNm
progen  mecanismul = cap-snatching)
 nu serveste ca acid nucleic, ci pentru sinteza unor proteine virale nucleocapsidare  aceste proteine se
ataseaza de acidul nucleic viral si alcatuiesc un fel de polimer
 !! numai in aceasta forma matrita initiala ARN monocatenar cu polaritate negativa este accesibila actiunii de
replicare a ARN polimerazei ARN-dependente si este posibila sinteza de acizi virali care vor intra in alcatuirea
virionilor progeni  acizii nucleici progeni se unesc cu nucleocapsidele
 mai departe sunt exportati la nivelul ap. Golgi unde vor fi adaugate alte proteine virale
 virionii nou-formati se asambleaza complet la nivelul membranei celulare  eliberati din celula infectata prin
procesul clasic de inmugurire
 PA (rol de endonuclează)  clivează ARNm celular smuls de PB1
 Baloxavir marboxil = inhibitor selectiv al endonucleazei cap-dependente (XofluzaTM), primul
medicament activ din ultimii 30 de ani, foarte selectiv, inhibă o porțiune din polimeraza virală
Eliberare:
- intervine ce-a de-a doua GP din structura anvelopei virale.
- neuraminidaza cliveaza reziduurile de acid sialic de pe suprafata celulei din care se elibereaza
- altfel, in procesul de eliberare, virionii s-ar agata cu HA de acizii sialici
- medicamentele = inhibitori de NA si sunt foarte cunoscute sub numele lor comercial

Tamiflu (DCI = Oseltamivir):

 probabil cel mai cunoscut
 un analog al acidului sialic care blocheaza NA si impiedica eliberarea virionilor
 medicament cu administrare orala, activ in primele 72 de ore de la initierea infectiei gripale
 se poate administra si profilactic → contactilor persoanelor infectate, pentru a preveni diseminarea infectiei
si crearea unor focare epidemice
 doze: 75 mg x 2/zi x 5 zile (PO, în primele 48h de la infectie, poate fi și preventiv, la contacții unui bolnav de
gripă, în jumatate de doză

Relenza (DCI = Zanamivir):

 se administreaza sub forma de spray
 aceeasi activitate, acelasi tip de mecanism
 fara motiv, este mai putin recomandat
 doze: 10 mg (2 inhalații de 5 mg/zi)

Exista 3 puncte ale ciclului replicativ viral care pot fi inhibate:

1. decapsidare (inhibarea de prot. M2): majoritatea sunt rezistente, rol istoric
2. eliberare virioni (inhibarea de NA): PERAMIVIR (în Jap, IV)
3. transcrierea ARN (inhibarea endonucleazei virale PA): BALOXAVIR

Virusurile gripale sunt virusuri cu genom ARN, iar acestea fac multe greseli, atat in cursul replicarii acidului nucleic
viral, cat si in cursul transcrierii, pentru ca nu exista enzime de corectie a incorporarilor gresite de nucleotide 
orice greseala care se face in timpul copierii acidului nucleic viral este perpetuata si preluata in virionii
progeni.

Virusurile gripale au 2 tipuri de variabilitate:

A. minora = drift antigenic („drift” = alunecare)
- presupune aparitia unor mutatii punctiforme la nivelul genelor care codifica HA, in particular si,
cateodata NA
- aceste 2 gene sunt importante pt. GP de pe anvelopa virala

4
 Modificarile care apar la nivelul HA:
- nu sunt niciodata la R pentru acid sialic
- astfel, virusul reuseste sa se protejeze, pastrandu-si specificitatea pentru o anumita celula-tinta, dar in
acelasi timp inregistreaza frecvent variatii
- HA contine puncte de legare la R la nivelul bazei piramidei
- pe partile laterale se gasesc determinantii antigenici principali, epitopii antigenici impotriva carora se
genereaza un raspuns imun (umoral – antidoturi hemaglutinoide principale si celular)
- orice fel de modificare la nivelul genei care codifica HA duce la modificarea acestor determinanti
antigenici
- nicio modificare nu altereaza situsul de legare al Ag, care ramane conservat
- partile laterale se modifica  modificari genereaza modificari in conformatia HA
- din cauza acestor modificari, raspunsul imun nu mai recunoaste perfect si nu mai poate neutraliza un
virus pe care l-a mai intalnit
- este un virus care nu se prezinta sub aceeasi forma, ci sub o forma usor diferita
- aceasta schimbare nu permite recunoasterea rapida de catre RI

 Consecinte:
 repetam infectiile cu virusul gripal, desi ar trebui sa fim pregatiti impotriva lor
 vaccinul antigripal nu este eficient pe toata durata vietii si trebuie reactualizat anual

Virusurile variaza continuu  initial modificarile sunt minore  in timp, adunand aceste modificari  cu totul alt virus
 daca raspunsul nostru imun ramane complet in urma si retine imaginea unui virus care este diferit de
cel care circula la momentul actual, el nu mai este eficient
 vor fi cazuri numeroase de gripa, care vor duce la aparitia epidemiilor, la internari mai numeroase,
complicatii mai severe si mortalitate mai ridicata
 Daca facem in fiecare an vaccinul antigripal, in vaccin sunt incluse tulpinile care au circulat in sezonul
anterior, deci suntem intotdeauna cu un pas in urma virusului  raspunsul nostru imun, chiar daca nu este
perfect, ne va proteja si va genera niste infectii usoare
 Vaccinul antigripal este recomandat cu precadere categoriilor de varsta extreme; la persoanele tinere, chiar
daca infectia cu virusul gripal are manifestari mai severe, nu duce la deces.

B. majora = shift antigenic (shift = comutare)

- se produce mai rar, dar cand se produce este extrem de dramatica
- apare numai la virusurile gripale de tip A.
- apare prin reasortarea minigenelor provenite de la virusuri gripale ce infecteaza specii diferite: pasari,
om, alte mamifere, in special porcul, care se dovedeste a fi foarte important in aparitia acestui shift
antigenic
- cand virusurile de la toate aceste specii se intalnesc intr-un singur organism-gazda, ele se replica
concomitent si se pot face schimburi intre minigene, combinatii intre minigenele unei specii si cele ale
altei specii  obtinerea unui virus hibrid, complet diferit, nou din punct de vedere antigenic
- acest lucru este posibil deoarece virusurile gripale au genom segmentat, iar replicarea se face separat
pentru fiecare minigena
- in mod normal, astfel de reasortari nu se produc, pentru ca virusurile gripale ar trebui sa ramana la
specia lor gazda si nu sa se transmita de la o specie la alta, deoarece receptorii virusurilor gripale sunt
distincti pentru fiecare specie.

Desi receptorul principal este receptorul pentru acid sialic, fiecare tip de virus gripal recunoaste o alta
conformatie a acidului sialic:
 virusul uman: conformatie in care reziduurile de acid sialic de pe mb. celulara sunt legate de niste reziduuri
de beta-galactoza, in pozitiile 2, 7 (deci situate cumva la distanta)
 virusurile aviare: conformație în care acidul sialic e situat in pozitiile 2, 3 (foarte apropiat) de reziduul de
 beta-galactoza

5
Porcii:
 au ambele tipuri de R
 recunosc atat conformatia virusurilor umane gripale, cat si pe cea a virusurilor aviare
 de aceea, sunt considerati ca un fel de „mixer”, in care minigenele virusurilor gripale se pot recombina, se
pot reasorta
 se infecteaza atat cu virusurile gripale umane, pe care le preiau de la ingrijitorii lor, cat si cu virusurile gripale
aviare
 au si propriile lor virusuri gripale → amestec de minigene care se pot reasorta.

Pasarile:
 doar păsările domestice fac boala, restul sunt purtătoare
 nu fac o gripa asemanatoare celei umane, sub forma unei viroze respiratorii, ci sub forma unei boli
diareice acute – forma minora
 impact economic = afecteaza productia de oua din crescatorii
 R de acid sialic cu conformatia 2, 3 se regasesc la suprafata epiteliului intestinal, acolo avand loc
replicarea virusurilor gripale, care se transmit prin materiile fecale
Pandemiile gripale sunt datorate asortarilor de minigene si traversarii barierelor dintre specii

Reasortarea:
- cel mai frecvent in Asia Centrala, regiune foarte populata
- intre 1968 si 2006 populatia umana aproape s-a dublat, iar cele porcina si aviara s-au inmultit de 100 de ori,
dar suprafata terenului a ramas aceeasi
- in China a inceput sa se practice un tip nou de agricultura = agricultura pe verticala
- agricultura pe mai multe etaje care, in mod paradoxal, a facilitat contactul intre toate aceste specii si intalnirea
patogenilor specifici fiecarei specii

Virusul AH1N1 din 2009:

- virus reasortat intre doua virusuri porcine si unul aviar; a fost creat la porc
- la randul lui, este un hibrid intre un virus care a circulat la populatia de porci din Europa si Asia si un virus
care a circulat la o populatie de porci cultivata in America de Nord
- s-a creat un virus foarte bine adaptat pentru transmiterea interumana
- virusurile care s-au combinat circulau in populatia de porcine de mai mult de 10 ani
- aceste virusuri nu s-au caracterizat, nu a existat o comunicare intre veterinari, desi se cunostea existenta lor
si faptul ca puteau produce o simptomatologie grava la om
- apar cazuri sporadice, care nu sunt luate in seama, dar cand numarul lor creste → se poate ajunge la o
epidemie

Virusurile gripale care infecteaza in mod normal pasarile, infecteaza din nou omul. Un astfel de transfer este
intotdeauna insotit de cresterea majora a virulentei. (!) Intotdeauna cand un virus este preluat de la o alta specie,
duce la o crestere a virulentei si la o expresie clinica foarte severa a bolii.

La pasari exista si o forma majora, data de tulpini cu patogenicitate inalta – HPAI:

 boala foarte severa, sistemica, cu mortalitate de pana la 100% la pasarile infectate
 virusul gripal cu patogenicitate inalta are mereu niste schimbari conformationale in structura HA
 HA ia o forma desfacuta de la bun inceput (initial sunt impachetati inainte de legarea de R).
1. si alte tipuri celulare care, in mod normal, nu ar permite atasarea virusurilor gripale, pot fi accesate
de aceste virusuri
2. alte tipuri de proteaze pot sa activeze infectivitatea acestei HA
 pentru o tulpina aviara inalt patogena, exista niste aminoacizi bazici suplimentari, in structura unei tulpini
obisnuite existand un singur aminoacid, arginina
 la nivelul situsului de clivare al HA, la tulpinile inalt patogene, apar niste AA suplimentari care
creeaza mai multe situsuri de clivare
 imprima o alta forma HA si permit si atasarea la alt tip de celule + activarea infectivitatii de alt tip
de proteaze
 virusurile gripale aviare pot infecta o serie de celule umane, pe care in mod normal nu ar trebui sa le infecteze,
pentru ca nu ar trebui sa aiba R pe suprafata pentru acestea
 infectivitatea poate fi activata de proteaze care se gasesc in miocard, SNC sau in endoteliul vascular 
boala sistemica severa  virulenta crescuta  sindroame de coagulare intravasculara diseminata, cu
mortalitate inalta
 acest fenomen permite patrunderea unui virus de la o specie la o alta specie, determinand o
simptomatologie foarte severa.

6
Acest lucru s-a intamplat in timpul pandemiei de gripa spaniola din 1918, cand s-au produs intre 20 si 50 de milioane
de decese, din cauza unui virus aviar, preluat direct de la pasare la om
 virusul a fost izolat din cadavrul foarte bine conservat al unei femei dintr-un trib din Alaska, pastrat si
aproape mumificat, datorita temperaturilor scazute din aceasta regiune, si analizat in laborator
 s-au recoltat plamanii, aproape tot tesutul pulmonar fiind tratat cu niste enzime proteolitice  s-a
extras acidul nucleic total, atat cel celular cat si cel al unui potential agent infectios
 AN a fost reverstranscris in laborator  obtinerea unei biblioteci ce contine mai multe specii de
ADN complementar ARN-ului
 ADNul complementar a fost suprapus, zonele de suprapunere au fost eliminate din secventa de
nucleotide, iar zonele corespunzatoare ADN-ului celular au fost excluse
 s-a pastrat numai secventa de nucleotide corespunzatoare unui agent infectios
 conform secventei nucleotidice, a fost un virus gripal aviar
 ce s-a obtinut a fost transferat cu ajutorul unor plasmide in celule  structurile au inceput sa produca virioni,
inoculati la soarece  determinarea patogenitatii inalte a acestui virus:
o soarecii au murit toti dupa administrarea unei doze minime  foarte sensibili, ca si hamsterii, la virusurile
gripale, dar fac o forma banala de gripa , se vindeca in cateva zile
 daca se inoculeaza 10 mil. de unitati infectante apartinand unui virus gripal obisnuit  pierdere in greutate
care insoteste simptomatologia respiratorie (in mod normal)
o in acest caz s-au inoculat doze mult mai mici, de sub 1.000 de unitati si toti soarecii au murit dupa un
interval foarte scurt, printr-o bronhoalveolita necrotica difuza  virusul acesta cu o patogenicitate
foarte mare are o structura identica cu virusul aviar

Condiții necesare izbucnirii unei pandemii:

1) virus nou din punct de vedere antigenic (prin shift Ag, prin comutare Ag)
- fie se produce un amestec de antigene
- fie se face preluarea unor virusuri aviare la om,
- fie se produce reemergenta unei tulpini virale (care a circulat la un moment dat in populatia umana,
dupa care a disparut si acum reapare, fiind practic pentru populatia zilelor respective un virus nou
dpdv. antigenic)
2) lipsa imunității în populația umană
- virus pentru care sistemul imun este complet nepregatit
3) facilitatea transmiterii interumane a noilor tulpini

Pandemii:
1918 – gripa spaniola: virus aviar H1N1 → 20-50 de milioane de decese; populatia neprotejata ↔ cazuri
severe; a fost recreat in laborator cu ajutorul a 3 biopsii tisulare;
1957 – gripa asiatica: 1-2 milioane de decese inregistrate; virusul a fost un reasortant intre un virus care a
circulat si un virus care s-a transmis de la porc sau pasare  H2N2, a fost un virus neadaptat, a circulat putin, fiind
inlocuit in 1968 (gripa Hong Kong) de virusul H3N2, care se afla si astazi in populatia umana;
1977 – H1N1 a fost reintrodus in populatie prin gripa ruseasca, este deci o reemergenta a unui virus care
circulase pana in 1957; fost un numar mic de decese, pentru ca o buna parte din populatie avea anticorpi impotriva
acestui virus;
1996 – Guandong, China continentala, H5N1; initial, a fost izolat de la gastele salbatice, dupa aceea
transmitandu-se la pasarile domestice; in momentul in care a inceput transmiterea la pasarile domestice,
raspandirea in randul populatiei s-a facut foarte rapid: 1,5 mil. de decese la pasari si 18 cazuri umane, dintre care 6
fatale; (*) s-a raspandit foarte rapid, a inceput sa traverseze si bariera dintre specii; a ajuns pana in estul Europei, in
2005 a ajuns si in Romania;
2013 – AH7N9 (contagiozitate mai mare decat H5N1) → un numar mai mic de decese;
2014 – H9N2 → cateva cazuri umane; nu au fost cazuri de transmitere interumana.

Datorita schimbarilor climatice, in ultimii 20 de ani, s-a schimbat si ruta pasarilor calatoare, acestea incepand sa
aduca tot felul de patogeni in regiuni in care pana atunci nu existau.

Izolarea virusului gripal:

 1931, pe oul de gaina embrionat, mediu de izolare care se foloseste si astazi pentru virusul gripal, deoarece
gazda lui naturala a fost pasarea → in oua se dezvolta cel mai bine
 este, de obicei, izolat in cavitatea alantoidiana.
 coaja oului de gaina este tapetata de o componenta subtire, transparenta, bine vascularizata.

7
 Vaccinurile sunt trivalente:
 tulpina AH1N1 (din 2009 pana acum),
 una AH3N2
 un virus gripal B.
Exista tendinta sa apara un vaccin cvadrivalent, cu 2 virusuri gripale B.
Exista doar 2 virusuri gripale B care circula, de obicei, alternativ si competitioneaza unul cu cealalt. Vaccinul
este standardizat si este recomandat persoanelor cu factori de risc, persoanelor care pot transmite infectia gripala
catre cei cu risc mare de complicatii (personalul medico-sanitar).

Vaccinul viu atenuat:

- administrat intra-nazal sau PO, 5-49 ani si doar la persoanele fara comorbiditati
- prezinta avantajele si dezavantajele specifice acestui tip de vaccin
- poate fi recomandat, dar eficienta lui lasa de dorit (doar 65% din cei vaccinati corect sunt si protejati
impotriva infectiei)
- nu se stimuleaza raspunsul antigenic
- e mai putin imunogen
- tulpini reci, cresc la 22o C, au mutații la niv. complexului polimerazic  ↓ capacitatea replicativă):

Vaccinul inactivat se administreaza injectabil si este recomadat tuturor categoriilor de varsta

 subunitar, conține doar HA purificată
 preparat pe OGE, replicare în lichidul alantoidian  centrifugare  inactivare cu formaldehida/ beta-
propriolactonă
 administrare IM >6 luni

 în fiecare lab. se menține o tulpina A H1N1 (matcă, prototip, nonpatogenă), inoculată într-un ou împreună
cu tulpina cu modificări, se mimează procesul natural de schimb de gene
 durează cam 6 luni de la selectia tulpinilor pana la distribuirea vaccinului
 poate fi trivalent (A – H1N1 pdm09-like, A – H3N2-like, B 2008-like Victoria lineage) sau tetravalent
(cele 3 + B 2013-like, Yamagata lineage)

EXTRA
Agricultura pe verticală:
S-au realizat ochiuri de apa cu suprafete de cateva zeci de kilometri, in care s-au creat lacuri artificiale, pe
suprafata carora se creste orezul. In aceste lacuri, se cresc pesti fitofagi care se hranesc cu tulpini de orez. Deasupra
acestor orezarii, s-au creat platforme foarte usoare, dintr-un material care nu este compact si are o serie de ochiuri,
pe care se dispun custile diverselor animale: porci, vaci si alte specii de mamifere folosite pentru consum. Deasupra
acestora, este construit un alt etaj ce contine custi pentru pasari din specii variate.
Fiecare etaj recicleaza dejectele etajului superior, iar ultimul etaj este acoperit superficial cu un fel de sarma,
astfel avand acces si pasarile salbatice la dejectii. Aceste pasari calatoare, mai ales cele acvatice, sunt rezervorul
natural al virusurilor gripale. La ele nu se manifesta in niciun fel gripa, nu fac niciun fel de boala. Ele pot insa infecta,
la randul lor, pasarile domestice, care fac forme de gripa − forma usoara, forma unei boli diareice acute sau forma
severa care duce la mortalitate. Sunt infectate si animalele de la nivelul inferior; porcii recombina virusurile. De
asemenea, sunt afectati oamenii care vin in contact cu aceste animale.

Intrebari posibile:
 ce partic. prezinta replicarea v. gripale
 de ce apar epidemii sezoniere de gripa (din cauza driftului Ag., minor, continuu, permanent)
 de ce apar pandemii de gripa (shift. Ag --> subtipuri noi)
 ce virusuri sunt responsabile de pandemii (doar virusurile gripale tip A --> mai multe specii)
 se trateaza gripa cu AB (nu), ce tratamente sunt recomandate în inf. gripală (3 clase de medic. active: inhib.
de M2, polimeraza virala, NA), cum se administrează
 profilaxie (vaccinare anuala)
 de ce tre reactualizat (nu da imunitate toate viata din cauza driftului Ag)
 cum se realizeaza rapid reactualizarea (in lab, cu tulpina matca)