DETERMINISMUL ŞI DIFERENŢIEREA SEXUALĂ NORMALĂ

Sexualizarea normală - parcurgerea mai multor etape strâns legate (reglate genetic + umoral) →
final: formarea caracterelor sexuale morfologice, funcţionale şi psiho-comportamentale;

- 2 procese distincte şi succesive:

► determinismul sexual = formarea gonadelor ← sexul genetic;
- sexul genetic / cromozomial - stabilit în momentul fecundării (homogametic XX - ♀;
heterogametic XY- ♂);
► diferenţierea sexuală – formarea fenotipului sexual = caracterele sexuale primare:
- căi genitale interne
- organe genitale externe.

Dezvoltarea sexuală - încheiată în cursul vieţii fetale; dar sub acţiunea hormonilor sexuali:
► în cursul vieţii intrauterine şi a pubertăţii - modificări morfologice şi funcţionale la nivel
cerebral → dobândirea sexualităţii (stabilirea identităţii şi comportamentului sexual).
► în cursul pubertăţii - modificări fenotipice suplimentare → realizarea caracterelor
sexuale secundare (necesare pt. dobândirea capacităţii reproductive);
- planul de sexualizare embrionară este spontan feminin !!
- la ambele sexe, toate componentele genitale se dezvoltă din structuri
iniţiale ambivalente.
- embrionul XX: diferenţierea sexuală feminină = proces
spontan şi pasiv - nu necesită intervenţii majore (biochimice/
hormonale)
- embrionul XY: diferenţierea sexuală masculină = proces
activ ← FT, hormoni, receptori
- „comută” programul feminin al sexualizării pe direcţie
masculină.

- procesul sexualizării ← cel puţin 50 de gene, localizate pe crz.

sexuali şi somatici;
- mutaţii → tulburări de sexualizare (stări de intersexualitate).

I. Prima etapă a dezvoltării gonadelor - independentă de sexul genetic

= formarea gonadelor primitive, nediferenţiate (creste genitale
„indiferente”) - structură identică la ambele sexe;
- în 2 faze distincte şi succesive:
1. formarea primordiilor gonadale (crestele genitale) în S3-S4 ale dezvoltării embrionare;
2. formarea celulelor germinale primordiale (în S2) - migrează apoi în gonada nediferenţiată (în
S5).

La sfârşitul S6: gonadele nediferenţiate - formate din corticală (ext.) şi

medulară (int.); conţin 4 linii celulare care vor evolua diferit la cele
două sexe:
1) celule germinale primordiale → spermatogonii / ovogonii;
2) celule de susţinere → celule Sertoli (la embrionul XY) / celule
foliculare (la embrionul XX);
3) celule steroidogene → celule Leydig (la embrionul XY) / celule
tecale (la embrionul XX) → hormoni sexuali;
4) celule conjunctive.

1
 II. După această fază indiferentă, din S7 sistemul genital evoluează ≠ la embrionii XX sau XY:
genele de sexualizare de pe crz. X şi Y acţionează asupra gonadei indiferente → sensul
diferenţierii gonadelor.
- la capătul Yp - gena SRY (Sex-determining Region of the Y
chromosome) - conţine gena pt. formarea testiculelor;
■ Dacă SRY lipseşte / nu se
exprimă:
- gonada nediferenţiată → ovar
(procesul începe la sfârşitul S10 şi
se termină în L5)
- diferenţierea sexuală se face pe
linie ♀:

► din ductele Müller se dezvoltă

spontan:
- trompe uterine
- uter
- 1/3 superioară vagin
(restul ← sinus urogenital);

► după naştere - declararea sexul civil (pe baza configuraţiei organelor genitale externe); copilul -
crescut ca fată sau băiat;
► la vârsta de 2-3 ani - stabilirea identităţii sexuale (conştientizarea
apartenenţei la un anumit sex);
► la pubertate (← hormoni sexuali) - formarea caracterelor sexuale secundare – sexul pubertar:
- fete - pilozitate axilară şi pubiană de tip feminin, distribuţia ţesutului adipos, dezvoltarea
glandelor mamare şi apariţia menarhei; - băieţi - creşterea dimensiunilor organelor
genitale externe şi a testiculelor, distribuţia caracteristică a părului pubian, axilar, facial şi
troncular, îngroşarea vocii;

+ dobândirea sexualităţii.
Concluzie:
- inducerea fenotipului ♂ - obligatoriu prezenţa crz. Y:
indiferent de nr. crz. X, subiecţii purtători a 1 crz. Y → semne
ale masculinităţii,
- embrionii care poartă exclusiv crz. X → dezvoltare în sens ♀.

- excepţii de la regula “determinismul sexual depinde de prezenţa

crz. Y” - rare:
► ♀, XY ← deleţii / alte mutaţii ale genei SRY;
► ♂, XX ← recombinare accidentală în meioza paternă
(→ transfer SRY de pe Yp pe Xp).

TULBURĂRI ALE DEZVOLTĂRII SEXUALE

În cadrul determinismului şi diferenţierii sexuale – fiecare etapă poate
fi perturbată → variate tulburări de sexualizare.
Cauze: factori de mediu, administrarea anumitor medicamente în cursul sarcinii, anomalii
cromozomiale, mutaţii monogenice sau cauze multifactoriale.
Clasificarea – f. dificilă (2001 - Wilson & Griffin):
2
I. Anomalii ale cromozomilor sexuali:
• sindromul Klinefelter
• bărbaţi XX
• sindromul Turner
• disgenezia gonadică mixtă
• hermafroditismul adevărat
II. Anomalii ale formării sexului gonadic
• disgenezia gonadică pură
• disgenezia testiculară
• sindromul testiculelor absente

III. Anomalii ale diferenţierii sexuale

• Pseudohermafroditismul feminin
- hiperplazia congenitală suprarenaliană
- pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian
- anomalii ale dezvoltării ductelor mülleriene
• Pseudohermafroditismul masculin
- anomalii ale sintezei androgenilor
- anomalii la acţiunea androgenilor
- sindromul de persistenţă a ductelor mülleriene
- defecte în dezvoltarea organelor genitale masculine.

I. ANOMALII ALE CROMOZOMILOR SEXUALI

1. Sindromul bărbaţilor XX
- incidenţă: 1/20.000 de nou-născuţi cu fenotip ♂;
- caractere clinice: ~ sindr. Klinefelter;
- majoritatea - tanslocaţii ale unui mic segment din Yp11.2 pe Xp.

2. Disgenezia gonadică mixtă

← mozaicisme 45,X/46,XY (cel mai adesea) ← pierderea crz. Y în una din primele divizinui
ale zigotului;
- bolnavii - de regulă: un testicul pe o parte + un ovar fibrozat pe
cealaltă parte;
- incidenţa: necunoscută; considerată a II-a cauză de ambiguitate sexuală a organelor genitale
externe la nou-născut, după hiperplazia congenitală suprarenaliană.
3. Hermafroditismul adevărat
= afecţiune în care sunt prezente ambele tipuri de gonade la acelaşi individ;
- incidenţa: necunoscută – cca. 500 cazuri;
- mai multe variante:
► ovar pe o parte şi testicul pe cealaltă parte,
► ovotestis (amestec de ţesut ovarian şi testicular în aceeaşi
gonadă, separate printr-un perete fibros) uni- / bilateral.
- organele genitale externe - de obicei: peno-clitoris şi labio-scrot.
- cariotip - 46,XX, ≈ 70%,
- 46,XY- 10%,
- restul - himere (XX/XY ← dublă fecundare) sau
- mozaicuri cu cel puţin o linie celulară cu 1 crz. Y
prezent.

II. ANOMALII ALE FORMĂRII SEXULUI GONADIC

= afecţiuni caracterizate prin prezenţa unui cariotip normal, dar cu
anomalii în structura gonadelor.
3
1. Disgenezia gonadică pură
- cariotip normal XX / XY,
- fenotipic femei
- gonade cu structură anormală + dezvoltare ↓ uter, trompe uterine şi caracatere sexuale
secundare;
← mutaţii la nivelul genelor esenţiale pentru dezvoltarea gonadelor.

2. Disgenezia testiculară
- cariotip XY;
- anomalii testiculare: - f. severe (inversiune ca în disgeneziile pure)
- mai puţin severe.

- etiologia acestor boli - implicarea mai multe gene:

- WT1 – controlează dezvoltarea gonadelor primitive, a rinichilor şi reglează expresia genei
SRY;
- SF1 - controlează dezvoltarea gonadelor primitive şi reglează sinteza de hormoni steroizi;
- SOX9 – iniţiază dezvoltarea testiculară şi diferenţierea celulelor Sertoli;
- DAX1 – antagonizează efectele SRY; acestor anomalii li se adaugă, astfel, şi alte afectări
sistemice.

3. Sindromul testiculelor absente (agenezia gonadică)

- cariotip 46,XY cu testicule rudimentare sau absente, dar la care este dovedită funcţionarea
cândva normală a testiculului în cursul vieţii embrionare – ex.
- regresia ductelor Müller
- sinteza de testosteron
II. ANOMALII ALE DIFERENŢIERII
SEXUALE
= pseudohermafroditisme = afecţiuni în care există o discordanţă între:
- sexul genetic şi gonadic - normale şi concordante, şi
- organele genitale externe - ambigue;
- în funcţie de sexul genetic → feminine şi masculine.

1. Pseudohermafroditismele feminine
- 85% dintre stările intersexuale;
- apar la ♀ 46,XX cu ovare bilaterale, dar cu grade diferite de
masculinizare a organelor genitale externe (← exces androgeni în
cursul vieţii fetale).
a) Hiperplazia congenitală suprarenaliană (HCS)
- cea mai frecventă cauză;
= eroare înnăscută de metabolism, transmisă AR;
- incidenţa: 1/ 5.000-7.000 de nou-născuţi.
- mai multe forme de HCS, fiecare dintre ele datorată unui defect
enzimatic diferit în formarea cortizolului:
- deficit de 21-hidroxilază – cel mai frecvent,
- deficit de 11-β-hidroxilază
- deficit de 3-β-hidroxisteroid-dehidrogenază izomerază.
- producţia ↓ cortizol → ↑ secreţiei de ACTH (feed-back) →
hiperplazia corticalei;
- blocajul enzimatic → trecerea hormonogenezei spre producţia ↑↑ de
hormoni androgeni → virilizarea organelor androgen-dependente - hipertrofie clitoridiană
÷ fuzionare completă labioscrotală
4
 - formarea unei uretre peniene;
- derivatele mülleriene + ovarele - dezvoltate în sens ♀

b) Pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian

- poate fi determinat de:
►mutaţii la nivelul genei CYP19 (codifică aromataza placentară = complex enzimatic care
transformă androgenii => estrogeni)
→ virilizarea embrionilor feminini;
► tumori ovariene virilizante;
► administrarea de compuşi progesteronici (prevenire avorturi) cu efecte secundare androgenice
(→ masculinizarea sinusului urogenital)
c) Anomalii ale dezvoltării ductelor mülleriene
(sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser)
- cea de a II-a cauză (%) de amenoree după sindromul Turner;
- pacientele prezintă:

• talie normală;

• caractere sexuale secundare normale

• majoritatea - identificate datorită absenţei menstruaţiilor la vârsta pubertăţii;

• uter - variabil (aproape normal ÷ forma rudimentară), cu / fără lumen /

frecvent absent;

• ± anomalii renale sau scheletice.

1. Pseudohermafroditismele masculine
- 14% dintre stările intersexuale,
- apar la embrioni XY, cu testicule, dar la care organe genitale externe sunt insuficient
virilizate;
← defecte în sinteza / acţiunea androgenilor, în regresia ductelor mülleriene sau din motive
necunoscute.
a) Anomalii în sinteza hormonilor androgeni
- ≈ 20% din cazuri;
= deficite enzimatice care blochează o etapă a conversiei colesterolului => testosteron (17α-
hidroxilaza, 17-cetosteroid reductaza);
- în funcţie de gradul blocajului enzimatic: organele genitale ale băieţilor = ♀ / ♂ cu
hipospadias moderat.
- nivelul testosteronului plasmatic - ↓
- regresia ductelor mülleriene - normală.
b) Anomalii în acţiunea androgenilor
- caracterizate prin sinteza normală a testosteronului şi regresia canalelor mülleriene,
- defectele ← anomalii acţiune androgeni la nivelul celulelor-ţintă.
■ Deficienţa de 5α-reductază
- afectează conversia testosteronului => dihidrotestosteron (controlează dezvoltarea
sinusului urogenital + organe genitale externe);
- organele derivate din canalul Wolff (dependente de testosteron) - aspect normal.
= b. transmisă AR;
- caracteristici clinice:
- hipospadias sever perineoscrotal,

5
 - sac vaginal deschis în sinusul urogenital / în uretră,
- testicule normal dezvoltate,
- pilozitate de tip feminin, fără dezvoltarea sânilor,
- absenţa uter + trompe,
- nivel testosteron - normal.

■ Anomalii ale receptorului androgenic (R. androgenic)

R. androgenic = R. nuclear (← genă pe crz. X).
- mutaţiile genei → alterare acţiune h. androgeni la nivelul
organelor-ţintă → perturbarea dezvoltării fenotipice de tip ♂ şi
virilizarea.
• Sindromul de feminizare testiculară completă (sindromul Morris)
= formă frecventă de pseudohermafroditism ♂ (1/20.000 de n.n.) +
a III-a cauză de amenoree primară şi absenţă congenitală vagin.
- majoritatea - aspect ♀ normal, cu caractere sexuale secundare
normale (glande mamare - uneori f. dezvoltate);
- lipsă pilozitate pubiană şi axilară („femei manechin”);
- vaginul - închis în fund de sac, frecvent rudimentar,
- lipsă - uter şi trompe uterine (← h. anti-müllerian secretat în cursul
vieţii fetale).
- testiculele: - localizate intraabdominal / în canalul inghinal
→ extirpare chirurgicală (risc malignizare).
- secretă testosteron = bărbat normal
- organele ţintă (mai ales genitale) - rezistente la testosteron
(← defect ereditar R celulari pentru androgeni – XR matern).
• Feminizarea testiculară incompletă
- mai rară;
- organele genitale externe – ambigue: fuziune parţială labioscrotală
şi hipertrofie clitoridiană, ± dezvoltare insuficientă canale Wolff;
- la pubertate – posibilă virilizare accentuată.
• Sindromul Reifenstein (insensibilitatea incompletă la androgeni)
← mutaţii R. androgenic care afectează doar parţial funcţia → fenotip şi comportament -
predominant ♂, dar cu:
- hipospadias perineoscrotal,
- criptorhidism,
- azoospermie,
- ginecomastie;
- transmitere XR / AD cu limitare la sexul masculin.
c) Sindromul persistenţei ductelor mülleriene
- b. rară, transmisă AR,
← mutaţie inactivatoare genă care codifică h. antimüllerian (crz. 19)
← mutaţie genă care codifică receptorul h. antimüllerian
→ afectarea regresiei structurilor derivate din canalelele Müller: indivizii - fenotip + gonade ♂, dar
prezintă uter şi trompe uterine.

3. Defecte în dezvoltarea organelor genitale masculine

- hipospadias (= deschiderea anormală a uretrei) - ~ 0,5% din băieţi
- criptorhidism (= testicul necoborât congenital) - la 3% din băieţi .

6
Cercetări recente asupra fenomenului de lyonizare → :

► inactivare preferenţială a crz. X purtători ai unor anomalii structurale (deleţii / inversii);

- translocaţie X-autozom → inactivare crz. X normal → se previne
monosomia unor gene autozomale (incompatibile cu viaţa).

► inactivare integrală – dar genele amplasate în unele regiuni ale crz. X sunt exceptate constant de
inactivare → păstrează capacitatea de a fi transcrise şi de a se exprima fenotipic;
- inactivarea parţială – singura explicaţie plauzibilă a faptului că alterările fenotipice sunt cu
atât mai severe, cu cât gradul polisomiei crz. X este mai ↑.