CAPITOLUL I

NOŢIUNI DE NEUROANATOMIE, NEUROCHIMIE ŞI

PSIHOFARMACIE

I.1 ARIILE CORTICO-SUBCORTICALE IMPLICATE ÎN TULBURĂRILE

PSIHICE
Noţiunile prezentate mai jos detaliază câteva date privind neuroanatomia
principalelor arii implicate în apariţia tulburărilor phisice; aceste informaţii vor fi
corelate cu informaţii privind funcţiile acestora, astfel încât legătura
neuroanatomie - neurochimie – farmacologie să ofere o imagine globală a ceea ce
inseamnă psiho-farmacologia.
Sistemul limbic este considerat sistemul anatomic aflat la baza expresiei
comportamentale şi emoţionale. Joacă rol în a simţi, a se hrăni, a se lupta, a fugi, în
activităţile de curtare/găsire a unui partener.

I.1.1. COMPONENTE MAJORE ALE SISTEMULUI LIMBIC

Sistemul limbic include structuri din:
- telencefal (cortexul orbitofrontal, lobul limbic, aria septală),
- diencefal (nucleii mediodorsal şi anterior ai talamusului, hipotalamusul),
- mezencefal.
a) Cortexul orbitofrontal mediază percepţia conştientă a mirosului. Are
conexiuni reciproce cu nucleul mediodorsal al talamusului. Este interconectat pe
calea fasciculului median al creierului cu aria septală şi nucleii hipotalamusului.
b) Aria septală constă într-o arie corticală septală, care include girusul
paraterminal şi aria subcalosală. Conţine şi o arie septală subcorticală (nucleii
septali) care leagă septum pelucidum şi comisura anterioară. Are conexiuni
reciproce cu formaţiunea hipocampală prin fornix, cât şi cu hipotalamusul prin

1
fasciculul median al creierului. Proiectează prin stria medularis (talamus) în nucleii
habenulari.
c) Lobul limbic închide aria subcalosală, girusul paraterminal, girul cingulat
şi istmul, girul parahipocampal, care include uncusul. Conţine, îngropate în girul
parahipocampal, formaţiunea hipocampală şi complexul amigdalian.
• Formaţiunea hipocampală are funcţii în învăţare, memorie,
recunoaşterea noului. Primeşte influxul major de la cortexul entorinal, prin calea
perforantă ce merge către hipocampus şi prin calea perforantă ce merge către
girusul dentat. Primeşte influx prin fornix de la aria septală. Proiectează efluxul
major prin fornix către aria septală şi nucleii mamilari.
Structurile majore ale formaţiunii hipocampale sunt următoarele:
- girusul dentat - este un arhicortex format din trei straturi. Conţine celule
granulare care primesc influx hipocampal şi care proiectează către celulele
piramidale din hipocampus şi subiculum.
- hipocampul (cornu ammonis) - este un arhicortex format din trei straturi.
Conţine celule piramidale care proiectează prin fornix către aria septală şi
hipotalamus. Este divizat în patru arii citoarhitecturale (CA1 - CA4). CA1
(sectorul Sommer) este vulnerabil în special la hipoxie. Are conţinut bogat în
următorii neurotransmiţători: Ach, NA, endorfine. Are rol în circuitul memoriei al
lui Popez: tulburări în memoria recentă, de învăţare, de îndemânare.
- subiculumul primeşte influx de la celele piramidale hipocampale. Proiecteză prin
fornix către nucleii mamilari şi nucleul anterior al hipotalamusului.

2
 • Complexul amigdalian (amigdala) este un ganglion bazal, susţinând
uncusul parahipocampal. Când este stimulat, produce activităţi similare cu
hrănirea, dar, de asemenea, produce ură şi comportament agresiv. Are rol în
tulburările comportamentale, în patologia funcţiei amnestice, în etiopatologia
schizofreniei. Leziunile sale produc: placiditate, comportament hipersenzual,
hiperfagie, orbire psihică (agnozie vizuală).
d) Nucleul mediodorsal al talamusului are conexiuni reciproce cu
cortexul orbitofrontal şi perifrontal şi cu nucleii hipotalamusului. Primeşte influx
de la nucleul amigdalian, neocortexul temporal, substanţa neagră. Este parte a
sistemului limbic şi a sistemului striatal. Are rol în comportamentul afectiv şi
memorie.
e) Nucleul anterior al talamusului primeşte influx hipotalamic de la
nucleul mamilar pe calea tractului mamilotalamic şi a fornixului. Proiectează în
girusul cingulat. Este o legătură majoră în circuitul limbic al lui Popez.
f) Hipotalamusul este o parte deosebit de importantă a sistemuli limbic.
Este o componentă a diencefalului. Deserveşte 3 sisteme: sistemul nervos
autonom, sistemul endocrin şi sistemul limbic.

Aria hipotalamică medială are 4 regiuni:

• regiunea preoptică, care conţine nucleul preoptic medial (reglează eliberarea
hormonilor gonadotropi din hipofiză);
• regiunea supraoptică cu nucleul suprachiasmic (rol în ritmul circadian), nucleul
anterior (reglarea temperaturii), nucleul paraventricular (secreţie ADH, CRH) şi
nucleul supraoptic (sinteză ADH, ocitocină);
• regiunea tuberală, care conţine nucleul dorsomedial, nucleul ventromedial
(centrul saţietăţii) şi nucleul arcuat;
• regiunea mamilară, care conţine nucleii mamilari (primesc influx prin fornix de
la formaţiunea hipocampală, proiectează prin tractul mamilar la nucleul anterior
talamic) şi nucleul posterior cu rol în reglarea termală. Are un rol împortant în
menţinerea homeostaziei.

3
 g) Unii nuclei ai mezencefalului sunt componente ale sistemului limbic.
Aria ventrală tegmentală proiectează ascendent fibre dopaminergice către toate
structurile limbice. Nucleii rafeului ai mezencefalului proiectează ascendent fibre
serotoninergice către toate structurile limbice. Loculus coeruleus proiectează
ascendent fibre noradrenergice către toate structurile limbice.

I.1.2. CONSIDERAŢII FUNCŢIONALE ŞI CLINICE

1. Hipocampul are un rol scăzut pentru activitatea paroxistică. Este implicat
în învăţare şi memorie. Ablaţia bilaterală a hipocampusului are ca rezultat
inabilitatea de a forma amintiri pe termen lung.
2. Lezarea giusului cingulat are ca rezultat akatizia, mutismul, apatia,
indiferenţa la durere.
3. Nucleul amigdalian modulează activităţile hipotalamice şi endocrine. Are
cea mai mare concentraţie de receptori opiozi din creier. Are o înaltă concentraţie
de receptori pentru estradiol. Leziunile bilaterale au ca rezultat placiditate,
pierderea fricii, urii, agresiunii.

4. Lobul temporal anterior conţine amigdala şi hipocampul. Ablaţia

bilaterală are ca rezultat apariţia sindromului Kluver - Bucy (orbire psihică,
hiperfagie, docilitate, hipersexualitate).
5. Corpii mamilari şi nucleul mediodorsal al talamusului sunt afectaţi de
alcoolismul cronic şi de deficienţa de tiamină (vit.B1), care are ca rezultat
sindromul Korsokoff (sindrom amnestic - cofabulator ale cărui semne clinice
4
includ tulburări de memorie, cofabulaţie, dezorientare temporo - spaţială).

I.1.3. FUNCŢIILE SISTEMULUI LIMBIC

Contribuie la integrarea afectivităţii regenarative şi instinctual -
comportamentale. Lezarea componentelor sale duce la perturbări ale
comportamentului instinctiv - emoţional:
a) sindromul Kluver - Bucy;
b) agresivitate: stări de furie declanşate fără scop şi fără implicarea unei
cauzalităţi specifice;
c) placiditate, după un episod de agresivitate, indiferenţă, vid afectiv,
monotonie, apatie, absenţa expresivităţii fizionomice, fond de vigilitate
normală;
d) tulburări afective: episoade expansive cu agitaţie psihomotorie;
e) tulburări instinctuale: modificarea instinctului alimentar, senzaţiei de sete,
comportamentului sexual;
f) apariţia de reacţii vegetative, cu modificarea T.A., puls, respiraţie,
peristaltism intestinal.

I.2. NOŢIUNI DE NEUROCHIMIE ŞI NEUROBIOLOGIE

Neuronul este unitatea de bază a sistemului nervos. Este o celulă adaptată
la recepţionarea şi transmiterea informaţiei, unitatea elementară (celulară),
embriologică, anatomică, funcţională, trofică şi metabolică a sistemului nervos.
Din punct de vedere funcţional neuronul se împarte în trei regiuni:
• regiunea receptoare, receptionează şi procesează informaţia, fiind formată din
dendrite şi soma. Aici se stabileşte contactul cu alţi neuroni prin sinapse, dar de
obicei nu se formează potenţiale de acţiune în această regiune, ci doar potenţiale
locale (potenţiale postsinaptice).
• regiunea conductoare leagă regiunea receptoare de cea efectoare. Ea este
formată din porţiunea axonului de la locul în care acesta iese din corpul celular
hilul axonic până la arborizaţia sa. Aici au loc potenţialele de acţiune prin sumarea
potenţialelor locale.
5
• regiunea efectoare, informaţia (potenţialul de acţiune) este recodificată aici sub
formă chimică prin neurotransmiţători şi transmisă prin sinapsa regiunii receptoare
a următorului neuron.

Informaţia de bază pentru comportament este transferată sub forma unor

substanţe chimice şi energie, în neuroni şi între neuroni.
Neurosecreţia este fenomenul prin care neuronii produc substanţe biologice
active, purtătoare de informaţii, pe care la transmit altor celule care au receptori pe
ele.

I.2.1. MEMBRANA NEURONALĂ ŞI PARTICULARITĂŢILE EI

• Canalele ionice: mijloacele electrice ale transferului neuronal implică
potenţialul de acţiune. Când un neuron este stimulat, o schimbare dramatică a
potenţialului de acţiune este propagată de-a lungulmembranei axonale.
a) Potenţialul de acţiune depinde de deschiderea şi închiderea canalelor
ionice, care permit trecerea ionilor, precum: sodiu, potasiu, clor, calciu.
6
 b) Trecerea acestor ioni prin membrana neurală cauzează depolarizarea (în
care diferenţa de potenţial electirc prin membrană creşte de la -70 mV la -15 mV),
urmată de repolarizare (când diferenţa de potenţial înaltă de bază este restaurată).
• Receptorii sunt formaţiuni neurochimice, localizate în membrană şi sunt
mijloace chimice ale transferului de informaţii între neuroni. Receptorii
neurochimici sunt proteine de care se leagă substanţe chimice, iar modificarea lor
în urma stimulării are ca rezultat eventuala declanşare a proceselor specifice în
neuron.

I.2.2. TRANSPORTUL INTERNEURONAL

Sinapsa reprezintă locul de întâlnire în care este mediat transferul de
informaţii între neuroni sau între aceştia şi celulele efectoare. Este o conformaţie
biochimică specială, alcătuită din următoarele componente: receptori,
neurotransmiţători, canale ionice, mesageri secunzi. Elementele componente ale
sinapsei sunt:

- componenta presinaptică reprezentată de membrana butonului terminal;

- fanta sinaptică reprezentată de spaţiul dintre membrana butonului terminal şi

7
 membrana celulei ce primeşte influxul nervos;
- componenta postsinaptică reprezentată de membrana celulei ce primeşte
impulsul nervos.
Sinapsa facilitează transferul interneuronal de informaţie. Există mai multe
tipuri de sinapse:
a) sinapsa chimică este reprezentată de regiunea unde membranele a doi neuroni
sunt în apropiere şi unde un mesager chimic eliberat din membrana presinaptică
traversează fanta sinaptică şi acţionează pe receptori specifici localizaţi pe
membrana postsinaptică. În unele cazuri, mesagerii acţionează pe receptorii situaţi
pe membrana presinaptică (autoreceptori);
b) sinapsa electrică transmite informaţii direct prin transferul unei încărcături
electrice;
c) sinapsa mixtă opereză prin ambele mijloace.

Neuroregulatorii sunt substanţe care transportă informaţia între neuroni.

Sunt de mai multe categorii:
• neurotransmiţătorii sunt eliberaţi din membranele presinaptice şi acţioneză pe
receptori post şi pre sinaptici;

8
Clasificarea neurotransmiţătorilor
1 Amine biogene Catecolamine Dopamina,norepinefrina,epinefri
na

Indolaminergice serotonina

Histamina

2 Acetilcolina Inhibitori GABA,glicina,alanina,cistationin

a,
serina

3 Aminoacizi Excitatori Glutamat,aspartam

4 Neurotransmiţători Prostaglandine,tromboxani,purine:ATP,adenozina
nonpeptidici PG E2,PG D2

5 Neuropeptide Opioide endogene Enkefaline,endorfine,dinorfine

Peptide intestinale SubstantaP,colecistikinina,

polipeptidul vasoactiv intestinal,
somatostatine,neurotensine,neuro
tensina,acidul arahidonic,oxid
nitric

Peptide pituitare, ACTH,GH,TSH,LH,FSH,MSH,v

hipotalamice,pineale asopresina,ocitocina,prolactina,m
elatonina

• neuromodulatorii sunt eliberaţi din membranele presinaptice şi acţionează pe

receptori specifici post şi pre sinaptici, dar pot fi eliberaţi şi din membrane care nu
sunt sinaptice.
• neurohormonii sunt eliberaţi în circuţia sistemică şi acţioneză pe recptori
specifici situaţi pe neuroni.
Neuroregulatorii pot acţiona la nivelul receptorilor, ca autogonişti sau ca
antagonişti competitivi ori necompetitivi.
9
 Neurotransmiţătorii sunt substanţe eliberate sub influenţa excitaţiei din
neuronii presinaptici. Ei produc efecte de stimulare nervoasă asupra neuronilor
postsinaptici şi asupra receptorilor celulari.

Căile neurochimice implicate în transmisia interneuronală pot fi clasificate

după tipul de neurotransmiţători care acţioneză:
1. căile aminargice (transmit informaţia prin intermediul aminelor biogene:
dopamina,norepinefrina, epinefrina, serotonina, histamina), fiind astfel căi
catecolaminergice, indolaminergice, histaminergice;
2. căile colinergice transmit informţia prin intermediul acetilcolinei;
3. căile peptidergice transmit informaţia prin intermediul peptidelor;
4. căile GABAergice transmit informaţia prin intermediul acidului gamma-
aminobutiric (GABA);
5. căile glutamatergice transmit informaţi prin intermediul glutamatului;
6. căile glicinergice transmit informaţia prin intermediul glicinei;
7. căile L-arginină-oxid nitric.

I.3. NOŢIUNI DE FARMACOLOGIE

Pentru a înţelege mecanismele de acţiune ale medicaţiei psihotrope este

necesară o scurtă trecere în revistă a pricipalelor definiţii şi caracteristici ale
farmacodinamiei şi farmacocineticii drogurilor care acţionează asupra SNC, mai
ales că în ultimii ani psihofarmacologia a făcut progrese în descoperirea unor noi
molecule cu acţiune antidepresivă şi neurotrofică.
10
• Farmacologia este definită ca fiind ştiinţa care studiază interacţinile sistemelor
chimice cu cele biologice, precum şi consecinţele acestor interacţiuni.
• Farmacocinetica este partea farmacologiei care evaluează modificările cantitive
şi calitative pe care le suferă substanţele medicamentoase şi/sau metaboliţii lor, în
funcţie de doza şi de calea de administrare şi procesele de absorţie, distribuţie,
biotransformare şi eliminare.
• Farmacodinamica este tot o parte a farmacologiei, care studiază efectele, locul
de acţiune şi modul de acţiune al medicamentelor.
• Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic important care exprimă
proporţia dintre cantitatea de medicament administrată şi cea disponibilă pentru
acţiune. Se determină pe baza relaţiei:

Bd(%) = Cp.o / Cp.i.v x 100 [%],

și reprezită fracţiunea de medicament administrat oral care ajunge în sânge ; Cp.o

şi Cp.i.v - concentraţii plasmatice după administrarea orală (o) şi intravenos (i.v).
• Farmacotoxicologia se ocupă de studiul manifestărilor intoxicaţiilor
medicamentoase acute şi cronice, precum şi modalităliţile lor de tratament;
studiază cauzele apariţiei reacţiilor adverse la medicamente şi stările patologice
produse de acestea.

I.3.1. PARTICULATITĂŢI FARMACOCINETICE ALE MEDICAŢIEI

PSIHOTROPE

- Absorbţia/transportul prin membrane

Traversarea membranelor reprezintă procesul-cheie în ciclul farmacologic.
Membranele biologice reprezintă un sistem complex, semipermeabil,
polienzimatic, cu o grosime de 80÷100 A. Singer şi Nicolson (1972) au propus un

11
model în care membrana are o structură în mozaic, formată dintr-un strat lipidic
bimolecular cu proprietăţi fluide.
Această matriţă fosfolipidică înglubează proteine globulare şi/sau
lipoproteine cu grupări ionice şi polare proeminente pe una sau pe ambele părţi ale
membranei.
În procesul de traversare sunt importante:
• dimensiunile moleculelor;
• solubilitatea;
• gradul de ionizare;
• coeficientul de partaj lipide/apă.
Transportul prin membrane implică următoarele procese:
• difuziune;
• filtare;
• transport activ;
• difuziune facilitată;
• transport prin ioni pereche;
• pinocitoză.
Printre medicamentele psihotrope este esenţială etapa de traversare a barierei
hematoencefalice.
Bariera hematoencefalică este formată din celule endoteliate, puţin
permeabile, ale pereţilor capilarului, la care se adaugă eritrocitele, care se interpun
ca nişte manşoane protectoare.
Intervine în plus teaca de mielină care întârzie pătrunderea medicamentelor
în substanţa albă. În general, pot pătrunde în creier medicamentele liposolubile, iar
difuzarea moleculelor polare, hidrosolubilrâe este mult limitată.
Anumite molecule pot traversa bariera hematoencefalică, folosind
mecanisme transportoare specifice.
Comportamentul care cuprinde LCR este, de asemenea, înconjurat de o
membrană lipofilă, formată din pereţi endoteliali şi celule epiteliale. Acesta este
plexul coroid care reprezintă bariera pentru pătrunderea medicamentelor. Plexul
12
coroid posedă mecanisme transportatoare active de eliminare a substanţelor
chimice polare.
Permeabilitatea barierei hematoencefalice şi a celei dintre sânge şi LCR
poate fi crescută în bolile inflamatorii ale creierului şi în meninge.

- Căile de administrare
Majoritatea psihotropelor se administreză enteral; există puţine forme care
se administreză parenteral, din păcate, mai ales la copii, care acceptă cu greutate
medicaţia, iar uneori gravitatea sau urgenţa impune administrarea parenterală.
Absorţia este dependentă de calităţile formei farmaceutice care determină
disponibilatatea farmaceutică, prin urmare cantitatea de molecule active
disponibile pentru absorţie.

- Distribuţia medicamentelor
Este important acest proces de transport prin sânge al medicaţiei neurotrope
şi mai ales legarea de proteinele plasmatice care influenţează distribuţia drogului.
• Forma legată nu poate difuza în ţesuturi, nu poate acţiona farmacodinamic, nu
poate filtra glomerular.
• Macromoleculele proteice ce pot lega anumite medicamente sunt: albuminele,
transferinele, ceruloplasmina, alfa şi beta lipoproteinele.
• Legarea se face în anumite proporţii; este un fenomen reversibil în echilibrul
dinamic, asigurând un nivel relativ constant de molecule libere (pe măsura
distribuţiei moleculelor libere, noi molecule de pe suprafaţa proteinelor).

- Epurarea medicamentelor
Epurarea medicamentelor se face prin două procese: prin biotransformare
(metabolizare) hepatică şi excreţie renală; pentru unele, poate interveni şi
depozitarea tisulară.
• Clearance (Cl) este un parametru farmacocinetic primar, care defineşte viteza
epurării (v), raportată la concentraţia medicamentului în lichidele biologice (c),
astfel încât Cl=v/c.
13
• Clearance-ul plasmatic (Clp) reprezintă volumul (în ml sau l) epurat de
medicament în unitatea de timp (minute sau ore), raportat la greutatea corporală:
Clp = Ke x Vd; Clp = D / ASC,
unde: Ke = constanta de epurare; Vd = volumul de distribuţie aparent; D = doza
administrată; ASC = aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp.
• Clearance/ul sistemic total (Cl) însumează clearence-ul hepatic şi al altor
organe mai puţin importante pentru eliminare,Clt= Clt+Clnr
• Clearance-ul unui organ (rinichi, ficat, alt organ) indică eficacitatea cu care
organul respectiv epurează plasma de medicament şi este dependent de capacitatea
maximă intrinsecă a organului de a epura medicamentul din plasmă, clearance-ul
intrinsec (Clint) şi cel de perfuzie cu sânge al organului (Q):
Clorg = Q x (Clint / Q + Clint).
• Timpul de înjumătăţire (T1/2) reprezintă timpul necesar scăderii la jumătate a
concentraţiei de medicament în plasmă:
T1/2 = 0,693 x Vd / Cl.
Cunoaşterea acestui parametru este foarte importantă pentru aprecierea
timpului în care se realizează concentraţia în platou (când administrarea se face
constant şi epurarea se face după o anumită cinetică de gradul I), pentru aprecierea
timpului în care concentraţia plasmatică scade către zero, când se opreşte
administrarea medicamentului. Este util, de asemenea, pentru stabilirea dozelor şi
intervalului dintre ele.
Biotransformarea medicamentului este mecanismul prin care în urma
proceselor biochimice din organism are loc modificarea consecutivă a
proprietăţilor sale fizico-chimice şi farmacodinamice. Esta o formă de epurare, fie
prin diminuarea sau anularea activităţii biologice, fie prin inducerea unor
modificări care le favorizeză excreţia din organism.
Biotransformarea este catalizată de enzime mitocondriale şi
nemitocondriale, care se găsesc în ficat (în reticulul endoplasmatic rugos), rinichi,
mucoasa intestinală, corticosuprarenală.
Enzimele nemitocondriale (libere sau solubile) se găsesc în ficat şi mai puţin
în ţesuturi.
14
 Procesele de biotransformare afectează moleculele liposolubile care
tranversează cu uşurinţă membranele celulare şi ajung astfel la sediile enzimelor
metabolizate în special în ficat.
Biotransformarea parcurge două faze:
• prima, în care au loc procese de oxidare, reducere şi hidroliză;
• a doua, în care au loc procese de sinteză, conjugare cu diferite substanţe
endogene (glucoronoconjugare, glicinoconjugare, acetilconjugare, sulfoconjugare,
metilare).
Metabolitul secundar este intens polar, solubil şi are capacitate redusă de a
traversa membranele.
Excreţia este a doua modalitate de epurare şi se face în principal prin urină
şi bilă. Excreţia renală implică trei procese, precum:
• filtrare glomerulară
• reabsorţia tubulară;
• secreţia tubulară.

I.3.2. ACŢIUNEA LA NIVEL CELULAR se poate exercita la nivelul

membranei celulare sau în interiorul celulei.
- Asupra membranei acţiunea medicamentelor se realizează astfel:
medicament→membrană receptoare→deschiderea canalelor de Na, Cl,
K→translocare ionică→modificarea potenţialului de membrană (depolarizare şi
generarea potenţialului excitator sau hiperpolarizare şi generarea potenţialului post
sinoptic inhibitor):
• Na → intră în celulă → excitaţie;
• Cl → intră în celulă → inhibiţie;
• K → intră în celulă → excitaţie.
Membranele conţin adenilcicloză şi guanilcicloză, care catalizează
transformarea ATP → AMPc şi GTP → GMPc şi intervin în reacţiile metabolice.
- Sistemele secundare care intervin în acţiunile unor medicamente la nivel
celular sunt grupate în:
15
• mesageri primari: substanţe endogene receptoare sau medicamente agoniste care
acţioneză asupra receptorilor specifici;
• mesageri secunzi: sisteme intermediare, aparţinând economiei metabolice
celulare.
- Mecanismele calcice şi rolul lor în comanda răspunsului celular
• depolarizarea → deschiderea canalelor de Ca++ (canale lente) → creşterea
influxului şi a concentraţiei de Ca++ în citoplasmă → eliberarea Ca++ din reticulul
endoplasmatic;
• creşterea Ca++ intracelular → eliberarea de mediatori în terminaţiile nervoase;
• Ca++ liber din terminaţiile nervoase se fixează pe o proteină calmodulină:
Complexul Ca++ - calmodulină conduce la:
- excitoza veziculelor sinoptice;
- activarea transportorilor membranei de acetilcolină → eliberarea aetilcolinei în
fanta sinoptică;
- stimularea adenilatciclozei → ATMPc creşte;
- stimularea fosfodiesterozei → AMPc scade.
AMPc creşte influxul de Ca++ sau scade efluxul de Ca++, care:
- favorizează recaptarea Ca++ în reticulul endoplasmatic;
- modifică sensibilitatea proteichinazelor (dependente de Ca++ - calmodulină);
Creşterea Ca++ endoplasmatic este detectată de un complex proteic numit
troponină.

I.3.3. ACŢIUNEA ASUPRA UNOR ORGANITE CELULARE

Unele medicamente acţionează şi la nivelul unor formaţiuni intracelulare ca:
• nucleul (analogii metabolici ai acidului folic, purinelor, piprimidinelor, folosiţi ca
nemotrofice, inhibă sinteza acizilor nucleici sau se înconjoară în aceştia,
modificând funcţionalitatea chimică);
• ribozomii sunt sediul sintezei proteice;
• mitocondriile pot fi sediul blocării citocromoxidazei de către cianuri;

16
• lizozomii pot fi afectaţi de hipoxie/acidoză, eliberând enzime litice, capabile să
tulbure profund biochimismul celular;
• formaţiunile veziculare sau granulare care conţin substanţe endogene, precum:
acetilcolina, histamina, serotonina, GABA, peptide, depozitate sub formă inactivă.
Pot fi eliberate sub formă activă, funcţionând ca mediatori chimici, neurohormoni,
având funcţii biologice importante.

I.4. FARMACOTOXICOLOGIE ŞI REACŢII ADVERSE

Farmacotoxicologia reprezintă o ramură a farmacologiei care studiază
reacţiile adverse şi reacţiile nedorite ale medicamentelor. Studiul şi cunoaşterea
reacţiilor adverse este o etapă importantă în cazul administrării psihotropelor.

I.4.1. REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENTE

În practica clinică există tendinţa de a se face diferenţa între reacţiile adverse
şi efectele secundare. Efectele adverse pot fi utilizate uneori în clinică, cu scop
terapeutic (ex: sedarea) ceea ce nu se poate spune despre reacţiile adverse.
Reacţiile adverse sunt efecte nedorite, nocive, care apar la administrarea
dozelor uzuale de medicament.
Trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin farmacologic, care nu sunt
nocive şi de intoxicaţii, care apar la doze mari.
După mecanismul lor, Stroescu (1999) le împarte în reacţii adverse de tip
toxic, de tip idiosincronizic şi de tip alergic.
REACŢII ADVERSE DE TIP TOXIC
Acestea sunt dependente de doză, apar la doze obişnuite, care în anumite
condiţii, în funcţie de bolnav sau medicament, pot determina tulburări funcţionale
sau leziuni ale diferitelor aparate şi/sau sisteme.
Principalii factori care depind de medicament sunt:
- toxicitatea intrinsecă, cumulată cu un indiciu terapeutic mic (dozele toxice
coincid cu dozele terapeutice mari, biodisponibilitate mare);
- utilizarea unei căi nepotrivite de administrare;
- scheme de doze care nu ţin seama de farmacocinetica medicamentului;
17
- interacţiuni medicamentoase care au efect sinergic de sumare sau potenţare.
Factorii care ţin de bolnav sunt:
- reactivitatea inidividuală (un număr mic de persoane poate prezenta reacţii toxice
chiar la doze mici, fie din cauza unor particularităţi de metabolizare care grevează
bioinactivitatea, fie a unei sensibilităţi excesive a ţesutului ţintă;
- stări patologice care influenţează comportarea farmacocinetică (insuficienţă
hepatică, renală).
Reacţii de tip toxic pot fi şi:
- efecte dismorfogene (apar în cazul utilizării substanţelor la femei gravide şi au ca
efect apariţia de malformaţii);
- mutagene (au drept consecinţă modificări ale genotipului, care ulterior, după mai
multe generaţii, pot afecta fenotipul; numărul mare de boli genetice la om se
explică prin acumularea de gene mutante la spermatozoizi şi ovule, datorită printre
altele şi substanţelor chimice exogene, precum medicamentele);
- cancerigene (există riscul ca unele substanţe să iniţieze transformarea canceroasă
a celulelor prin mutaţia unor celule somatice sau să promoveze dezvoltarea
cancerului la nivelul ţesutului în care a avut loc procesul de iniţiere).

REACŢII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Acestea sunt reacţii de intoleranţă, independente de doză şi se manifestă sub
formă de reacţii neobişnuite, diferite de efectul obişnuit, fiind determinate de doze
obişnuite lipsite de nocivitate. Sunt caracteristice unui anumit grup de populaţie
care nu se încadrează în curba Gauss; se datorează unor particularităţi
farmacogenetice care determină modificări în sinteza unor proteine specifice, cu
consecinţe în ceea ce priveşte alterarea proceselor de metabolizare sau reacţii
tisulare anormale la medicamente.
Enumerăm câteva astfel de manifestări: apnee toxică, hemoliză,
methemoglobinemie, crize de porfirie, hipertermie malignă (care este atribuită unor
particularităţi genetice determinate de capacitatea de legare a ionilor de calciu de
către celulele musculare).

18
REACŢII ADVERSE DE TIP ALERGIC
Acestea sunt efecte nedorite care apar prin intervenţia unor mecanisme
imune; cercetările experimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om şi nu poate
fi evaluat riscul reacţiilor alergice, manisfestându-se mari variaţii interspecii: există
o populaţie cu predispoziţie alergică, probabil de natură genetică. Frecvenţa
reacţiilor alergice la om este relativ mică, ele reprezentând aproximativ 10 % din
totalul reacţiilor alergice.
Alergia este specifică pentru o anumită structură chimică, dar poate cuprinde
şi substanţe cu structuri analoage.
Ca alergeni pot să funcţioneze şi impurităţi sau excipienţi din compoziţia
formelor farmaceutice.

I.4.2. INTOXICAŢIILE MEDICAMENTOASE

Se pot manifesta sub formă acută sau cronică.
• Intoxicaţiile acute apar la administrarea dozelor foarte mari de substanţe
medicamentoase obişnuite sau la depăşirea dozelor maxime în cazul substanţelor
puternic active şi toxice.
• Intoxiaţiile cronice apar la dministrarea repetată timp îndelungat şi se
datoreză acumulării în organism a cantităţilor excesive de substanţă activă sau în
czul sumării efectului fiecărei doze în cazul în care acestea sunt ireversible.
Evaluarea toxicităţii medicamentoase se face prin experimente pe animale;
efectele toxice, ca şi efectul letal observat asupra unei colectivităţi de animale, sunt
de tip „cuantal“, fiind caracterizate prin prezenţa sau absenţa lor (corespunzător
unei acţiuni de tip „tot sau nimic“). Rezultatele de toxicologie obţinute la animale
nu pot fi extrapolate la om.
La om, efectele toxice apar la doze de aproximativ de zece ori mai mari,
comparativ cu cele determniate experimental, atunci când raportarea se face în
funcţie de greutatea corporală; în schimb, dacă se face în funcţie de suprafaţa
corporală, sensibilitatea omului şi a animalelor de laborator este aproximativ egală.
În condiţii clinice, la factorii dependenţi de substanţa medicamentoasă se
adaugă alţi factori care pot favoriza reacţiile toxice:
19
• biodisponibilitatea variabilă a fromei farmaceutice;
• susceptibilitatea individuală prin boală sau de natură genetică;
• toxicitatea unor excipienţi, vehiculi din forma farmaceutică;
• interacţiuni cu alte medicamente;
• acumularea în organism de cantităţi toxice prin insuficienţa epurării;
• preparate expirate.

Dependenţa este o stare de intoxicaţie cronică, care se caracterizează prin

necesitate subiectivă sau obiectivă de folosire a unor substanţe toxice sau
medicamente.
Cele patru componente care definesc dependenţa sunt:
• dependenţa psihică, care este determinată de interacţiunea unui complex de
factori de ordin farmacologic, psihologic şi social;
• toleranţa, care apare mai des în cazul efectelor nervoase centrale cu caracter
subiectiv, explicaţia farmacocinetică fiind aceea că administrarea repetată face ca
aceeaşi doză să realizeze progresiv concentraţii sanguine mai mici, datorită
stimulării repetate a procesului metabolic respectiv; explicaţia farmacodinamică
este aceea că se produce a scădere a reactivităţii neuronilor inteseţi în acţiune, ca
rezultat al unor mecanisme adaptative, în sens contrar intervenţiei
medicamentoase; în consecinţă, aceleaşi concentraţii de medicament produc
progresiv răspunsuri mai slabe;
• dependenţa fizică, relevată prin semne zgomotoase care evidenţiază sindromul
de abstinenţă. Se manifestă prin efecte inverse decât cele provocate de substanţa
responsabilă. Mecanismul este, probabil, aemănător cu cel al toleranţei. Intervin
fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii faţă de acţiunea
medicamentului, care se dezvoltă adaptiv în timpul folosirii acestuia (de exemplu,
modificarea echilibrului fiziologic al unor mediatori sau modulatori ai transmisiei
sinoptice). Substanţele cu efect psihotrop au potenţial de toleranţă şi depedenţă
fizică foarte mare: morfina, barbituricele, alcoolulu, amfetaminele.
• psihotoxicitatea, care se manifestă prin tulburări de comportament uneori cu
20
aspect psihotic, care apar în cazul folosirii îndelungate de doze mari de substanţă
care dezvoltă dependenţă: barbituricele, cocaina, amfetaminele, alcoolul, unele
benzodiazepine. Este greu de tratat, din cauza implicării mai multor factori: factori
etiopatogeni (medicament psihotrop, teren psihic, condiţii sociale, elemente de
condiţionare, precum efectul plăcut), sindrom de abstinenţă.

I.4.3. INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE

În situaţia administrării a două sau mai multe substanţe medicamentoase pot
să apară interacţiuni medicamentoase cu consecinţe avantajoase, dar şi
dezavantajoase.
Interacţiunile pot să existe între substanţele chimice şi să fie de ordin fizic
sau fizico-chimic şi se numesc incompatibilităţi sau pot să apară după administrare
şi se datorează unor interacţiuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.

- INCOMPATIBILITĂŢI
Sunt interacţiuni „in vitro“ şi apar înaintea administrării medicamentelor. Se
datorează unor asocieri necorespunzătoare, într-o formă farmaceutică, de substanţe
medicamentoase care generează procese chimice sau fizico-chimice (hidrolize,
oxidări, lichefieri), cu modificarea consecutivă a proprietăţilor terapeutice sau
obţinerea de forme terapeutice necorespunzătoare.
Astăzi, astfel de incompatibilităţi sunt foarte rare, farmacistul şi industria
farmaceutică rezolvând eventualele incompatibilităţi din prescripţiile magistrale,
respectiv cele ce pot să apară în cazul produselor tipizate.
- INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN
FARMACOCINETIC
Asocierea medicametelor poate duce la modificări farmacocinetice, cu
consecinţe asupra eficacităţii terapeutice sau cu generarea unor efecte adverse.
Interacţiunile pot apărea lanivelul :
- procesului de absorbţie
- procesului de distribuţie
- biotransformării medicamentelor
21
- procesului de excreţie.

22