HEPATITA CRONICA

Testele de laborator
 Modele care reflecta preponderent leziunea hepatocelulara
 Modele care reflecta preponderent colestaza
 Bilirubina serica poate fi crescuta marcat, atat in afectiuni hepatocelulare, cat si in afectiuni
colestatice si, asadar, nu este utilizata pentru a face diferentierea intre cele doua

Cresterea usoara cronica a aminotransferazelor serice

 cronica (definit ca 6 luni sau mai mult)
 crestere usoara (definita aproximativ ca o crestere < 4 ori limita superioara a normalului)
                        a uneia sau ambelor aminotransferaze
 Evaluarea este cel mai bine realizata intr-o maniera in trepte, pentru a evita testarea inutila.
 Ordinea testarii se poate modifica daca istoricul si examenul fizic ridica probabilitatea pretest a
unui diagnostic specific.

Pasul 1  
 Medicatia:
 Aproape orice medicatie poate determina cresterea enzimelor hepatice
 Cauzele cele mai comune includ consumul de AINS, acetaminofen, antibiotice, statine,
medicamente antiepileptice si antituberculoase
 De asemenea, preparatele naturiste si drogurile pot fi si ele cauza
 Totusi, diagnosticul de afectare hepatica indusa de medicamente este uneori extrem de dificil.

 Abuzul de alcool
 Diagnosticul de abuz de alcool poate fi dificil de pus, pt ca multi pacienti ascund aceasta inform
 Diagnosticul este intarit de un raport AST: ALT≥ 2:1 (Se 90%; daca este ≥ 3:1 Se 96%)
 Totusi, raportul AST/ALT poate fi ocazional crescut:
 La pacientii cu steatohepatita nonalcoolica
 La pacientii cu hepatita C care au dezvoltat ciroza 

 Hepatita B
 Probabilitatea de pretest pentru hepatita B este crescuta la pacientii cu un istoric de expunere
parenterala si la pacientii din regiuni unde exista o prevalenta crescuta a bolii hepatice
 Testarea initiala include:
 Antigen de suprafata hepatita B (Ag HBs)
 Anticorpi impotriva antigenului de suprafata hepatita B (Ac HBs) (+) HBV DNA
 Anticorpi impotriva nucleului hepatitei B (Ac HBc totali)

 Hepatita C
 Riscul este cel mai crescut la indivizii cu istoric de expunere parenterala (transfuzii de sange,
utilizarea de droguri intravenoase, ocupational), dar si cu consum de cocaina, tatuaje, piercing si
comportament sexual la risc.
 Evaluarea initiala tipica incepe cu un test anticorpic.
 Hemocromatoza ereditara
 Frecventa heterozigotilor este de pana la 8-10% la populatia caucaziana si frecventa
homozigotilor de circa 5/1000 (0,5%)
 Screeningul ar trebui sa fie inceput cu analiza sideremiei si capacitatii totale de legare a fierului
(CTLF).
 O saturatie a fierului de peste 45% justifica determinarea feritinei serice (cu suspiciune >400
ng/mL la barbati si >300 ng/mL la femei).

 Steatoza hepatica si steatohepatita non-alcoolice:

 NAFLD (ficatul gras nonalcoolica) este o afectiune mai comuna la femei si este asociata cu
obezitatea si diabetul zaharat tip 2.
 Evaluarea initiala este imagistica:
 Ecografia are o sensibilitate mai mica decat CT sau RMN, dar este mai ieftina
 Totusi, testele imagistice nu pot identifica inflamatia. Asadar, diferentierea intre
steatoza simpla si NASH (steatoza + inflamatie hepatica) ar trebui sa se faca biopsic.

Pasul 2
 Urmatorul set de analize trebuie sa caute cauze non-hepatice pentru cresterea transaminazelor:
 Afectiuni musculare (determinare creatinkinaza sau aldolaza)
 Afectiuni tiroidiene (mecanism nedeterminat)
 Boala celiaca
 Insuficienta suprarenaliana (boala Addison sau secundar altor afectiuni)
 Anorexia nervosa

Pasul 3 
 Setul de teste are ca scop identificarea de cauze mai rare de afectiuni hepatice:
 Hepatita autoimuna
 Boala Wilson (pacienti sub 40 ani)
 Deficitul de alfa-1 antitripsina
 Ductopenia biliara a adultului (“idiopathic biliary ductopenia in adults”/”vanishing bile duct
syndrome”)

Pasul 4 
 Efectuarea unei biopsii de ficat este de luat in considerare la pacientii la care testarile precedente nu au
fost edificatorii.
 Totusi, uneori, cea mai buna strategie poate fi urmarirea evolutiei bolii.
 Pe cine sa urmaresti?
 Doar pacientii la care ALT si AST sunt crescute mai putin decat de 2 ori si nicio etiologie
probabila pentru boala cronica de ficat nu a fost identificata la testele noninvazive (factori
metabolici si markeri autoimuni negative)
 Pe cine sa biopsiezi?
  Pacientii la care nivelurile de ALT si AST sunt crescute de peste doua ori (dar ramane putin
probabil ca biopsia sa ofere un diagnostic sau sa duca la modificari in management; este de
multe ori linistitor pentru pacient si medic sa stie ca nu este o tulburare grava)

FIBROMAX

HEPATITA CRONICA CU VHB

EPIDEMIOLOGIE
 mai mult de 350 de milioane de purtatori de VHB in lume
 dintre care un milion mor anual din cauza bolii hepatice asociate cu VHB
 Rata de progresie a infectiei cu VHB din forma acuta in cea cronica:
 aproximativ 90% pentru infectiile perinatale (dobandite perinatal),
 20-50% pentru infectiile dobandite intre varsta de 1 si 5 ani,
 mai putin de 5% pentru infectia dobandita la adult.
 In ciuda scaderii incidentei infectiilor acute cu VHB, rata spitalizarilor, cancerele hepatice si
decesele legate de VHB in SUA au crescut mai mult de dublu in ultimul deceniu, din cauza :
 intarzierii in implantarea vaccinarii universale (instituita in 1991),
 influxul de imigranti din zonele endemice,
 diagnosticul imbunatatit si o mai buna documentare a infectiei.

MODURI DE TRANSMITERE 
 Transmiterea perinatala 
 Rata infectiei printre fetii nascuti de mame cu AgHBe-pozitiv este de 90%.
 Eficacitatea protectiva ridicata (95%) a vaccinarii neonatale arata ca majoritatea
infectiilor apar predominant inainte sau in timpul nasterii.
 Nu exista dovezi clare ca nasterea prin cezariana previne transmiterea de la
mama la fat.
 Transmiterea transplacentara de VHB este rara.
 Riscul de transmitere in timpul amniocentezei este de asemenea, scazut.
 Alaptarea nu pare sa creasca riscul de transmitere (impreuna cu imunoprofilaxia
adecvata)
[Riscul transmiterii materno-fetale este asociata cu statusul replicativ al virusului la mama.
Totusi, nasterea prin cezariana nu ar trebui sa fie recomandata de rutina mamelor.]

 Transmiterea orizontala 
  Copii pot dobandi infectia cu VHB prin transmiterea orizontala prin intermediul unor
leziuni mici cutanate sau ale mucoaselor prin contactul apropiat prelungit cu alti copii .
 Transmiterea prin intermediul articolelor de uz caznic contaminate cum ar fi
jucarii este posibila.
[HBV poate supravietui in afara corpului uman pentru o perioada indelungata de timp;]

 Transfuzii de sange 
 Intr-o analiza retrospectiva a evidentei hepatitei B posttranfuziinale din 1991 pana in
1997 in UK, riscul hepatitei B posttranfuzionale a fost de 0.6 % per pacient
(poli)transfuzat.
 In Statele Unite, riscul de hepatita B posttransfuzionala este estimat la 1-4 la 1 milion
per unitate de sange transfuzat
 In China (unde VHB este endemic), riscul infectiei cu VHB posttransfuzie este mai mare:
1 la 17501 de unitati transfuzate
 Pacientii care necesita multiple transfuzii, cum ar fi cei cu hemofilie sau talasemie, au un
risc crescut de achizitionare a infectiei cu VHB.

 Transmiterea sexuala 
 Ramane o modalitate majora de raspandire a VHB in tarile dezvoltate.
 Transmiterea in cuplurile heterosexuale explica aproximativ 39% dintre noile infectii cu
VHB printre adultii din Statele Unite
 Poate fi prevenita prin vaccinarea sotilor/ parteneriilor sexuali la indivizii cu parteneri
monogami , si practici sexuale sigure cum ar fi includerea utilizarii de prezervative la cei
cu parteneri multipli

 Inocularea percutanata
 Utilizatori de droguri intravenoase care isi impart ace si seringi
 Contactul cu obiecte de uz caznic pot transmite hepatita B prin imprumutarea de lame
de ras sau periute de dinti
 acupunctura
 tatuaje
 body piercing

 Infectii nosocomiale 
 VHB este cel mai frecvent transmis virus prin sange in cadrul ingrijirilor medicale
 In mod particular chirurgii, anatomopatologii si clinicienii care lucreaza in unitatiile de
hemodializa si de oncologie sunt la risc.

 Transplantul de organe 
 Transmiterea de VHB a fost raportata dupa transplantul de organe (altele decat ficat),
cum ar fi rinichi sau chiar cornee, de la donatori AgHBs pozitivi
 Riscul crescut de hepatita B posttransplant este observat in primul rand printre
primitorii seronegativi ai transplantului de ficat;
  importanta testarii serologice si vaccinarea impotriva VHB printre potentialii
primitori ai transplantului!

DIAGNOSTIC SEROLOGIC

AgHBs
 Apare in ser la 1 pana la 10 saptamani dupa o expunere acuta la VHB, inainte inceperii
simptomelor hepatitei sau cresterea in ser a alaninaminotransferazei.
 La pacientii care se vindeca ulterior, AgHBs devine de obicei nedetectabil dupa 4-6 luni.
 Persistenta AgHBs mai mult de 6 luni insinueaza o infectie cronica
 Se estimeaza ca mai putin de 1% dintre adultii imunocompetenti cu hepatita B acuta vor
progresa spre hepatita cronica.
 Dintre pacientii cu hepatita VHB cronica, rata de clearance a AgHBs este de aprox 0.5 % pe an.

Ac anti-HBs
 disparitia AgHBs este urmata de aparitia de anticorpi (semnul serologic al vindecarii)
 La cativa pacienti totusi, Ac anti-HBs s-ar putea sa nu fie detectabili pana dupa o perioada de
cateva saptamani sau luni
 Coexistenta a AgHBs si Ac anti-HBs (titru foarte mic) a fost raportata in pana la aproximativ 24%
dintre indivizii AgHBs pozitivi

AgHBc
 Un antigen intracelular care este exprimat in hepatocitul infectat; nu este detectabil in
ser.

Ac anti-HBc pot fi detectati in cursul infectiei cu VHB

 Detectarea IgM anti-HBc este de obicei o indicate de infectie acuta cu VHB. Totusi ,
 IgM anti-HBc pot ramane detectabili pana la 2 ani dupa infectia acuta.
 Titrul de IgM anti-HBc pot creste la niveluri detectabile in cursulpuseelor de
exacerbare ale hepatitei B cronice.
 IgG anti-HBc persista impreuna cu Ac anti-HBs la pacientii care se vindeca in urma unei hepatite
B (acute sau cornice). De asemenea, persista in asociere cu AgHBs la cei ce progreseaza spre o
infectie cronica cu VHB
AgHBe
 O proteina care este procesata din proteina pre-core.
 In general, se considera a fi un marker al replicarii VHB si al infectiozitatii – asociat de obicei cu
niveluri crescute de ADN VHB in ser si o mai mare rata de transmitere a infectiei VHB

Seroconversia AgHBe la Ac anti-HBe

 apare devreme la pacientii cu infectie acuta, inaintea seroconversiei AgHBs la Ac anti-HBs
 seroconversia AgHBe poate fi intarziata timp de ani pana la decenii la pacientii cu infectie
cronica cu VHB.
 Este asociata cu o scadere in ser a ADN VHB si o remisiune a bolii hepatice.
 Cativa pacienti continua insa sa aiba boala hepatica activa dupa seroconversia AgHBe. Acesti
indivizi pot avea:
 niveluri scazute de VHB de tip salbatic, sau
 variante de VHB cu un codon stop in mutatia pre-core sau substitutii duale in regiunea core
promoter care previn sau scad productia de AgHBe (mutant in sistemul pre-core)

TESTE/TESTARI DE ADN VHB DIN SER

 Teste calitative si cantitative
 In mod curent, majoritatea testarilor ADN VHB folosesc tehnici precum real-time PCR,
rezultatele se masoara in UI/mL, au limita inferioara de detectare la aproximativ 20 IU/mL
 Vindecarea dintr-o hepatita B acuta este de obicei insotita de disparitia ADN VHB in ser asa cum
se determina la testele de hibridizare. Insa, ADN VHB poate ramane detectabil in ser pentru
multi ani daca este testat prin PCR. Aceasta observatie sugereaza ca virusul persista dupa
“vindecare” dar este controlat de sistemul imun.
 Constatari similare au fost notate la pacientii cu infectie cronica cu VHB. Seroconversia AgHBe
spontana sau medicamentos-indusa este de obicei acompaniata de disparitia ADN VHB din ser
prin metode de hibridizare, dar testele PCR raman pozitive, cu exceptia acelor pacienti cu
seroconversia AgHBs.
 Un nivel seric al ADN VHB >105 copii/mL (circa 2000 IU/ml) a fost propus ca si prag pentru a
diferentia pacientii cu hepatita cronica cu AgHBe negativ (virus mutant pre-core) de “purtatorii”
inactivi (AgHBe negativ, ALT normal persistent)
[Some studies propose lower cutoffs, around 10(4) copies/mL or 2000 IU/mL.]

Diagnostic serologic
Infectia oculta cu VHB : prezenta detectabila a ADN VHB la PCR la pacientii cu AgHBs negativ.
 "seropozitiv"
 "seronegativ" (depinde daca sunt alti markeri VHB pozitivi sau negativi, cel mai frecvent
Ac anti-HBc)
 Majoritatea acestor pacienti au un nivel foarte scazut sau chiar nedetectabil in ser a ADN VHB
ceea ce explica esecul in detectarea AgHBs. Infectia oculta ar trebui luata in considerare la
pacientii cu aparenta boala hepatica criptogena cronica.
 Infectiile cu variante de VHB care scad productia de AgHBs sau au mutatii in genele S care se
sustrag astfel de la detectia serologica pentru AgHBs sunt neobisnuite.
SPECTRUMUL MANIFESTARILOR CLINICE ALE INFECTIEI CU VHB
In timpul fazei acute:
 hepatita subclinica sau anicterica
 hepatita icterica
 hepatita fulminanta.
In timpul fazei cronice:
 stadiu asimpromatic
 hepatita cronica,
 ciroza,
 carcinom hepatocelular.
Manifestari extrahepatice pot aparea atat in infectia acuta cat si in cea cronica

HEPATITA CRONICA 
 In zonele cu prevalenta scazuta sau medie, 30-50% dintre pacientii cu infectie cu VHB cronica au
avut in trecut hepatita acuta;
 Acest istoric lipseste la restul de pacienti din aceste zone si la majoritatea pacientilor din zonele
cu prevalenta inalta (predominant transmisie perinatala)
SIMPTOME
 Multi pacienti cu hepatita B cronica sunt asimptomatici (in afara de cazul in care la acesti
pacienti boala va progresa spre o ciroza decompensata sau au manifestari extrahepatice),
 Altii vor avea simptome nespecifice cum ar fi fatigabilitatea.
 Cativa pacienti pot prezenta exacerbari ale infectiei care pot :
 fi asimptomatice,
 mima hepatita acuta,
sau
 se pot manifesta ca o insuficienta hepatica.
[In cursul exacerbarilor, concentratia serica a ALT poate fi de 50 de ori mai mare decat limita
superioara normala, si concentratia de alfa-fetoproteina(AFP) poate ajunge si la 1000 ng/mL]

MANIFESTARI EXTRAHEPATICE 
 Sunt considerate a fi mediate de complexele imune circulante
 Apar la 10-20% dintre pacientii cu infectie cu VHB cronica
 Hepatita acuta VHB poate fi in unele cazuri anuntata de un sindrom asemanator bolii serului
manifestat de obicei ca febra, eruptii cutanate, artralgii si artita, manifestari care de obicei
dispar la debutul icterului.
 Cele 2 mari complicatii extrahepatice ale infectiei cronice cu VHB sunt:
 poliarterita nodoasa
 boala glomerulara.

FAZELE INFECTIEI CRONICE CU VHB

 Parcursul natural al infectiei hepatitice cronice cu virus B este determinat de interactiunea
dintre replicarea virala si raspunsul imun al gazdei.
  Alti factori care pot juca un rol important in progresia bolii hepatice asociata VHB includ varsta,
consumul de alcool si infectiile concomitente cu alte virusuri hepatitice.
 Consecintele infectiei cronice cu VHB depind de severitatea bolii hepatice la momentul de timp
cand replicarea VHB este intrerupta.

 Seroconversia AgHBe este frecvent, dar nu mereu, acompaniata de exacerbari biochimice

(cresteri abrupte in ser de ALT).
 Nu toate aceste exacerbari duc la seroconversia AgHBe si la clearance-ul ADN VHB din ser, un
fenomen numit: clearance abortiv imun.
 Rata clearance-ului spontan al AgHBe pare a fi de 10-20% pe an.
 O boala hepatica semnficativa poate fi gasita la pacientii cu infectie cronica cu VHB AgHBe-
negativ care au ALT seric negativ persistent.

REZOLUTIA INFECTIEI CRONICE CU VHB

 Cativa pacienti cu infectie cronica cu VHB pot devein AgHBs negativi.
 Rata anuala a clearance-ului (intarziat > 6 luni de la momentul infectiei) al AgHBs a fost estimat
la 0.5-2% la pacientii din tarile vestice si 0.1-0.8% in tarile asiatice.
 Clearance-ul este precedat de scaderea ADN VHB.

REACTIVAREA URMATOARE SEROCONVERSIEI

 Un subgrup de pacienti care au dobandit seroconversia AgHBe pot prezenta si reactivare.
 Reactivarea poate aparea la pacientii care primesc terapie imunosupresiva , dar poate aparea si
spontan.

PROGNOSTICUL INFECTIEI CRONICE CU VHB

Evolutia progresiei estimata pe durata a 5 ani este:
 de la hepatita cronica la ciroza – 12-20%
 de la ciroza compensata la decompensare hepatica – 20-30%
 de la ciroza compensata la carcinom hepatocelular – 6-15%
Rata de supravietuire la toate aceste stadii de boala progresiva este pentru:
 ciroza compensata – 85% la 5 ani
 ciroza decompensata – 55-70% la un an
– 14-35% la 5 ani
TRATAMENT
 Imunizarea tuturor pacientilor cu boala hepatica cronica contra hepatitei cu virus A (VHA)
Totusi,
 Tarile cu o prevalenta mare a VHB au de asemenea o prevalenta mare a VHA. Prin urmare,
testarea pentru anticorpii VHA ar trebui efectuata, iar vaccinarea facuta doar la pacientii care au
anticorpi anti VHA IgG negativi.
 consumul de alcool (>40 g/zi), a fost asociat cu agravarea bolii hepatice si un risc crescut de
carcinom hepatocelular.
 cantitatea exacta de alcool care poate fi consumata nu e precizata.
 prin urmare, pacientii cu afectare hepatica substantiala sunt sfatuiti sa fie complet abstinenti.

Ce ar trebui sa tratam si cum?

 Tratamentul rational la acesti pacienti cu infectie cu VHB cronica este de a reduce riscul de boala
hepatica cronica progresiva, transmiterea la alte persoane si reducerea altor complicatii pe
termen lung ale hepatitei B cronice cum ar fi ciroza hepatica si hepatocarcinomul.

Pacientii AgHBe-pozitivi
 Tratamentul este recomandat pentru:
 Cei cu ADN VHB >20,000 IU/ml si ALT >2 x ULN la pacientii fara ciroza .
 Pacientii cu ciroza compensata si ADN VBH >2000 IU/mL si cei cu ciroza decompensata
si ADN VHB detectabil la testele PCR , indiferent de nivelul seric al ALT.
 Tratamentul ar trebui amanat pentru 3 pana la 6 luni la pacientii cu AgHBe pozitiv nou
diagnosticati cu boala hepatica compensate, in caz ca seroconversia AgHBe se va produce
spontan.
 Pacientii cu hepatita cronica cu ALT seric < 2xLSN pot fi tinuti sub observatie, luandu-se in
considerare tratamentul cand nivelul seric al ALT creste peste aceasta valoare.
 Posibilele exceptii pot fi:
 cei care au hepatita recurenta care nu reusesc sa inlature AgHBe,
 pacienti cu pusee de hepatita icterice,
 la cei cu rezultate histopatologice active sau avansate ( cum ar fi inflamatie
moderata/severa sau fibroza in punte /ciroza),
 pacientii peste varsta de 40 de ani care raman AgHBe pozitivi cu persistenta nivelului
ridicat de ADN VHB.
 La pacientii cu AgHBe pozitiv cu ALT normal (< 2xLSN), probabilitatea seroconversiei AgHBe este
scazuta.
 Beneficiul tratamentului pe timp indelungat la acesti pacienti, dintre care majoritatea sunt tineri
asiatici cu infectie cu VHB dobandita perinatal, ar trebui balansat cu riscurile rezistentei la
tratament, efectelor adverse si costurilor, in special avand in vedere ca unii fac seroconversie
AgHBe spontana, si raman ulterior in remisiune pentru mai multi ani.
Pacientii AgHBe-negativi
 Tratamentul poate fi initiat dupa stabilirea diagnosticului de hepatita cronica cu AgHBe negativ
(ALT >2 x ULN si ADN VHB >2000 IU/mL) deoarece remisiunea continua este rara in absenta
unui tratament.
 Din cauza parcursului fluctuant al hepatitei cronice cu AgHBe negativ, sunt necesare urmariri
consecutive pentru a diferentia un stadiu de purtator inactiv de o hepatita cronica cu AgHBe
negativ.
 Biopsia hepatica trebuie luata in considerare la pacientii cu AgHBe negativ care au nivelul seric al
ADN VHB > 2000IU/mL si ALT normal sau minim crescut (<2xLSN), pentru a stabili indicatia de
tratament.

Sarcina
 Pentru femeile gravide , indicatiile pentru terapie antivirala sunt in general la fel ca si pentru
ceilalti pacienti.
 Totusi, la femeile cu viremie inalta (>2 x 105 UI/ml) ar trebui sa se initieze tratamentul in al 3-lea
trimestru de sarcina, chiar daca nivelul aminotrasferazelor este normal, pentru a preveni
transmiterea la fat.

CARCINOMUL HEPATOCELULAR
 Toti pacientii cu carcinom hepatocelular(CHC) ar trebui tratati cu analogi nucleotidici.
 O meta-analiza care include 15 studii cu 8060 de pacienti in care rata recurentei a fost
semnificativ scazuta pentru cei care primeau tratament (recurenta la un an: RR 0.41,95% CI
0.28-0.61; recurenta la 3 ani: RR 0.63, 95% CI 0.43-0.94)

ALEGEREA OPTIUNILOR DISPONIBILE

 Interferonul
 Avantajele interferonului in comparatie cu alte optiuni sunt durata finita de tratament
(4-12luni), absenta producerii mutatiilor rezistente si un raspuns mai durabil
 Efectele adverse ale interferonului sunt problematice pentru multi pacienti si (mai putin
frecvent) pot fi severe.
 Nu poate fi utilizat la pacientii cu boala decompensata.
 Tratamentul pacientilor tineri cu boala hepatica compensata, care nu isi doresc sa urmeze un
tratament de lunga durata sau pentru femeile care planuiesc sa ramana gravide in urmatorii 2
sau 3 ani sau la care rezistenta la tratament poate limita optiunile terapeutice in viitor.
 Interferonul este o buna optiune pentru pacientii cu infectie cu VHB genotipul A.
[Interferon standard
Pentru adulti: 5 MU zilnic or 10 Mude 3 ori pe saptamana
Pentru copii: 6 MU/M(2) de 3 ori pe saptamana cu un maxim de 10 MU
Durata tratamentului pentru hepatita cronica cu AgHBe pozitiv este de 16 pana la 32 saptamani
Durata tratamentului pentru hepatita cronica cu AgHBe negativ este de 12 pana la 24 luni
Interferon PEG-ilat alfa-2a
Pentru adulti: 180 microG o data pe saptamana
Pentru copii: nu e permis
 Producatorul recomanda 48 de saptamani de tratament pentru hepatita cronica AgHBe pozitiv
sau negativ.]

 Lamivudina
 Costuri mai mici in comparatie cu alte medicamente orale
 Multi ani de experienta ii confirma siguranta, inclusiv utilizarea pe perioada sarcinii.
 Marele dezavantaj este rata mare de rezistenta la medicament

 Adefovir
 Marele avantaj a adefovirului este activitatea sa impotriva rezistentei VHB la lamivudina
si rata mai scazuta de rezistenta la tratament in comparatie cu lamivudina
 Supresia virala este lenta si pana la 25% dintre pacienti nu raspund la tratament
 Dozele mari au fost asociate cu nefrotoxicitate.
[Rezistenta la adefovir nu a fost detectata dupa un an de tratament dar rata rezistentei la
tratament a fost raportata a fi mai mare de 29% dupa 5 ani de tratament.]

 Entecavir
 activitate antivirala potenta
 rata redusa de rezistenta la tratament.
 poate avea un rol important la pacienti cu ciroza decompensata
 poate fi o optiune mai buna la pacientii cu insuficienta renala

 Telbivudina

 Tenofovir (in timpul sarcinii)

DURATA SI OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

 Majoritatea pacientilor care primesc analogi nucleotidici vor necesita cel putin 4-5 ani de
tratament, si cativa vor necesita tratament indefinit.
 Hepatita cronica cu AgHBe pozitiv 
 Dupa ce seroconversia AgHBe a aparut si ADN VHB seric a devenit nedetectabil,
pacientii ar trebui tratati pentru cel putin inca 12 luni dupa ce seroconversia AgHBe a
fost confirmata
 Aproximativ 50% dintre pacientii implicati in studii au realizat seroconversia AgHBe dupa
5 ani tratament
 Hepatita cronica cu AgHBe negativ 
 Obiectivul tratamentului nu a fost stabilit
 Tratamentul poate fi oprit la pacientii la care s-a confirmat disparitia AgHBs (la 5% dintre
pacienti AgHBs dispare dupa 5 ani de terapie continua)

REACTIVAREA HEPATITEI B SI TERAPIA IMUNOSUPRESIVA

 Terapia imunosupresiva ( inclusiv monoterapie cu prednison cu doze ≥20 mg/zi administrat timp
de mai mult de 4 saptamani);
 Pacientii cu dovezi evidente serologice de infectie cu VHB (AgHBs sau Ac Anti-HBc-pozitiv) sunt
la risc pentru reactivarea VHB daca primesc terapie imunosupresiva; Majoritatea pacientilor cu
reactivarea VHB sunt asimptomatici si singura manifestare este un nivel crescut de ADN VHB.
  Pentru pacientii care sunt la risc moderat pana la foarte mare de reactivare a VHB, recomandam
ca terapia antivirala sa fie administrata inaintea initierii terapiei imunosupresive. Pentru acesti
pacienti, este de sugerat tenofovirul sau entecavirul pentru administrare, mai bine decat
lamivudina.
 Au foarte mare risc de reactivare(>20% risc de reactivare) daca sunt AgHBs negativi si daca o sa
primeasca terapie anti-CD-20 ( rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) sau o sa sufere un
transplant de celule hematopoietice.
 Au mare risc de reactivare (11-20% risc de reactivare) daca sunt AgHBs pozitivi, si daca vor primi
o doza mare de glucocorticoizi ( ≥20 mg/zi pentru cel putin 4 saptamani) sau agentul anti-CD52,
alemtuzumab.
 Risc moderat de reactivare (1-10%) daca vor primi unul din urmatoarele: chimioterapie
citotoxica fara glucocorticoizi; terapie anti-TNF alfa; sau terapia anti-rejectie pentru transplantul
de organe solide.
 Tratamentul va fi mentinut pentru cel putin 6 luni dupa intreruperea imunosupresiei ( cu
exceptia terapiei anti-CD20).
 Tratamentul necesita a fi mentinut pentru 12 luni dupa oprierea agentilor anti-CD20 in moment
ce exista o latenta in recuperarea functiei limfocitelor B la acesti pacienti.
 Terapia antivirala ar trebui sa fie continuata pe termen lung la pacientii care au suferit
transplant de celule stem hematopoietice sau de organ solid, in timp ce multi isi continua
terapia imunosupresiva cronica.

HEPATITA D
INFECTIA CU VHD 
 Persoanele cu hepatita D sunt intotdeauna infectate si cu VHB.
 Datorita mecanismelor de interferenta care nu sunt bine intelese, replicarea VHB este inhibata
in majoritatea persoanelor infectate cu VHD.

COINFECTIE
 Din punct de vedere clinic,coinfectia VHB-VHD nu poate fi diferentiata de hepatita B acuta
clasica.
 De obicei tranzitorie si auto-limitata.
 Cu toate acestea, o incidenta ridicata a insuficientei hepatice a fost raportata in randul
persoanelor dependente de droguri.

SUPRAINFECTIE
 Suprainfectia cu VHD la un purtator cronic de AgHBs se poate prezenta fie ca o hepatita acuta
severa la un purtator VHB nerecunoscut in prealabil, fie ca o exacerbare a unei hepatite B
cronice preexistente
 Progresia catre cronicizarea infectiei cu VHD apare la aproape toti acesti pacienti.
[Se crede ca VHD cauzeaza direct leziuni citopatice in timpul infectiei acute, in timp ce
distrugerea mediata imun predomina in timpul infectiei cronice.]
ISTORIE NATURALA
 Manifestarile clinice ale hepatitei cu VHD variaza de la o hepatita acuta benigna la o hepatita
fulminanta si de la un stadiu de purtator asimptomatic catre o insuficienta hepatica cronica
rapid progresiva.
 Replicarea VHD persistenta a fost asociata cu rate anuale de dezvoltare a cirozei si a
hepatocarcinomului de 4%,respectiv 2,8%.
 Singurul predictor al mortalitatii legate de ficat a fost replicarea VHD persistenta.

EPIDEMIOLOGIE
 Date despre epidemiologia VHD au fost in mare parte adunate de la purtatori cronici cu VHB
suprainfectati cu VHD la care infectia cu VHD a progresat catre cronicizare.
 Anti-VHD este prezent in titru mare in serul acestor pacienti si prevalenta infectiei cronice cu
VHD a putut astfel sa fie determinata in mod obiectiv.
 Aproximativ 5% din cei infectati cu VHB in functie de regiune pot fi infectati si cu VHD.
 Astfel, numarul persoanelor infectate la nivel mondial cu VHD este estimat a fi de 15 milioane.
[Testul cel mai disponibil pentru diagnosticul infecției cu VHD detectează totalul de anticorpi Anti-
VHD. In hepatita D acuta, anticorpii Anti-VHD apar foarte târziu și pot fi ratati,dacă testarea nu se
repeta. Astfel, incidența reală a hepatitei D acute poate fi subestimata. Acest lucru este valabil mai ales
la persoanele cu imunodeficiență (de exemplu, anti-HIV-pozitiv), în care un răspuns puternic de anticorpi
la VHD poate fi tardiv sau absent. Mai mult decât atât, după rezolvarea hepatitei D acute, anticorpii
anti-VHD pot să dispară cu timpul. Astfel, recunoașterea unei infectii cu VHD in antecedente ar fi
imposibila.]
 Distributia geografica a infectiei cu VHD nu este aceeasi cu cea a infectiei cu VHB, intrucat unele
arii endemice pentru VHB sunt VHD-free. Caracterul endemic este partial legat de calea de
transmitere.
 Bazinul Mediteranean  - endemic (principala cale de transmitere este inaparenta, prin
intermediul mucoaselor; se mai poate transmite percutanat sau intrafamilial)
 Orientul indepartat  - 90% in insulele din Pacific la 5% in Japonia (transmitere predominant
sexuala , vs utilizatorii de droguri intravenoase)
 Tarile Vestice -mai putin frecventa (limitata la grupurile cu risc crescut:utilizatorii de droguri
intravenoase si cei cu transfuzii multiple)
[Infectia apare de timpuriu: tinde sa afecteze in special copiii si tinerii.Principala cale de transmitere este
inaparenta,prin intermediul mucoaselor sau percutanat.Transmiterea intrafamiliala este comuna si
poate fi faciliatat de igiena precara.Astfel,populatiile dezavantajate din punct de vedere economic si
social sunt mai frecvent afectate.
Infectia cu VHD este rara in Taiwan,fiind in principal transmisa sexual;este rara si in Hong Kong unde
transmiterea este limitata la utilizatorii de droguri intravenoase.]

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI 
 Obiectivul principal al tratamentului este suprimarea replicarii VHD.
 Acompaniat de normalizarea nivelului de aminotransferaza in ser (ALT)
 Ameliorarea activitatii necroinflamatorii la biopsia hepatica
 Suprimarea replicarii VHD este documentata prin ARN VHD nedetectabil in ser si prin AgVHD in
ficat.
 Un al doilea obiectiv este reprezentat de eradicarea infectiei cu VHB cu seroconversia AgHBs la
Anti-HBs.
 Pacientii care nu mai au VHD, dar care raman cu Ag HBs pozitiv au risc de reinfectie cu VHD.
[There is very little information to support that current treatment is effective in achieving this goal.
Eradication of HBV infection with development of anti-HBs will protect the individual from
reinfection with HBV as well as HDV.]

TRATAMENT
 INTERFERON ALFA 
 Singurul medicament aprobat in prezent pentru tratamentul hepatitei D cronice;
 Peginterferon pare ca e mai eficient decat interferonul standard.
 Numai o mica parte din pacientii tratati cu intereferon scapa de infectia cu VHD.

PREVENTIA INFECTIEI CU VHD 

 Cea mai importanta metoda de preventie a infectiei cu VHD este vaccinarea impotriva virusului
helper, VHB.
 Studiile pe animale arata ca protectia partiala a purtatorilor de AgHBs de infectia cu VHD prin
imunizare activa este fezabila.
HEPATITA CRONICA CU VHC
INFECTIA CU VHC
 Poate duce atat la hepatita acuta, cat si la hepatita cronica.
Infectia acuta
 Este de cele mai multe ori asimptomatica (in mai putin de 25% din cazuri manifestarile sunt
vizibile clinic); daca simptomele sunt prezente, ele dispar in decurs de cateva saptamani.
 Determina rar insuficienta hepatica
 Conduc, de obicei la infectie cronica; in 60-80% din cazuri se ajunge la hepatita cronica.
Infectia cronica cu VHC
 De obicei e lent progresiva si nu da boala hepatica manifestata clinic la multi pacienti daca
infectia este dobandita mai tarziu in viata.
 Aproximativ 20-30% din pacientii cu infectie VHC cronica dezvolta ciroza dupa circa 20-30 de ani
de la infectie.
 Cea mai frecventa cauza de boala hepatica cronica si cea mai frecventa indicatie pentru
transplant de ficat in SUA.

EPIDEMIOLOGIE
 Prevalenta anticorpilor anti-VHC in SUA este de aproximativ 1.6%(in jur de 4.1 miloane)
 In timp ce prevalenta ARN VHC pozitiv este de aproximative 1.3%(in jur de 3.2 milioane
 Se observa cel mai frecvent in randul persoanelor cu varsta intre 40 si 49 de ani.
 Factorul de risc cel mai important este administrarea intravenoasa de droguri.

TRANSMITERE
 Majoritatea pacientilor infectati cu VHC din SUA si din Europa au dobandit boala prin:
 Administrarea intravenoasa de droguri
sau
 Tranfuzii sangvine (aceasta cale de transmitere a devenit rara din 1990 cand s-a inceput
testarea de rutina a transfuziilor de produse de sange)

FACTORI DE RISC
 Administrare intravenoasa de droguri — risc relativ 49.6
 Transfuzii sangvine— risc relativ 10.9 (in trecut; riscul estimat acum e mai putin de unu la un
milion per unitate de sange transfuzat)
 Sex cu un utilizator de droguri intravenoase—risc relativ 6.3
 Statul in inchisoare mai mult de 3 zile— orisc relativ 2.9
 Scarificare religioasa— risc relativ 2.8
 Lovire sau taiere cu un obiect murdar de sange — risc relativ 2.1
 Piercing— risc relativ 2.0
 Administrare de imunoglobuline i.v.— risc relativ 1.6
[Transfuziile sangvine reprezentau un risc crescut in trecut.]
 Cei care lucreaza in spital
 Spitalizarea (transmitere nozocomiala a VHC)
 Transplant de organ (beneficiarii de transplant care primesc organe de la donatori-VHC pozitivi)
  Contact sexual sau contact cu obiecte de uz casnic (aproximativ 0.1% anual ; folosirea la comun
a lamelor de ras au a periutelor de dinti !)
 Transmitere perinatala (aproximativ 5% din nou-nascutii cu mame anti-VHC pozitive ; nu exista
insa nicio dovada ca alaptarea este un risc de infectare in randul copiilor nascuti cu mame
infectate cu VHC)
 Hemodializa   (risc de 0.4-15% de pozitivare anti-VHC in unitatile de hemodializa )
[Hospitalization was believed to account for 73 of 109 cases (67 percent) of acute HCV cases
documented in 18 Spanish hospitals, which accounted for more cases than intravenous drug use (8
percent), needle stick injury (6 percent), and sexual contact (5 percent).]
 Rate surprinzator de ridicate de infectare cu VHC (aproximativ 30%) au fost descoperite la
pacienti cu abuz de alcool, chiar si aparent in absenta altor factori de risc pentru infectie .
 VHC poate accelera leziunile hepatice la pacientii care beau foarte mult
 Consumul de alcool pare sa scada eficacitatea terapiei (cu interferon)
 Pacientii cu leziuni hepatice determinate de alcool si de VHC au un risc mare de
carcinom hepatocelular.

SIMPTOME
 Majoritatea pacientilor cu infectie cronica sunt asimptomatici sau au simptome usoare
nespecifice
 Cea mai frecventa este astenia fizica
 Alte manifestari mai putin frecvente sunt:
 greata
 anorexie
 mialgii
 artralgii
 fatigabilitate
 scadere ponderala
 Pot duce la o scadere a calitatii vietii.
 Simptomele aparute in infectia cronica cu VHC nu reflecta in totalitate activitatea bolii.
 Lipsa de corelare intre simptomele infectiei cu VHC si fie concentratia serica a ALT, sau
histologia ficatului.
 Cu toate acestea, simptomele par a fi mai prevalente odata ce apare ciroza
 Infectia cu VHC este asociata cu tulburari cognitive.

AMINOTRANSFERAZE SERICE
 Exista o mare variabilitate in timp a concentratiilor serice de aminotransferaze la fiecare pacient
cu infectie cronica VHC.
  Pana la o treime din pacienti au ALT seric normal.
 Cresteri usoare ale enzimelor sunt observate la restul pacientilor.
 Doar 25% au o concentratie serica a ALT dubla fata de valoarea normala.
 Rar se gasesc cresteri peste 10 ori mai mari decat normalul.
 In general, exista o corelatie slaba intre concentratiile serice ale aminotransferazelor si
histologia ficatului.

ISTORIE NATURALA
 Boala cu durata lunga
 Rata de aparitie a cirozei dupa 20 de ani de la infectare este de 16%.
 Boala poate sa nu fie progresiva la toti pacientii ( 31% din pacienti nu prezinta nicio dovada de
ciroza pentru cel putin 50 de ani)

Gazda si factorii virali pot fi semnificativi.

CIROZA
 Pana la 50% din pacientii infectati cronic dezvolta ciroza.
 Complicatiile hepatitei C sunt, in mare parte, limitate la pacientii care au dezvoltat ciroza.
 Riscul de a dezvolta decompensare hepatica este de 3,9% pe an odata ce ai dezvoltat ciroza
 Rata de supravietuire in cazul unui diagnostic de ciroza VHC decompensata este de 50% la 5 ani.

FACTORI DE PREDICTIE AI EVOLUTIEI BOLII

 Factori ce tin de pacient:
  Producerea de citokine profibrogenice (TGF B1)
 Infectarea cu VHC intre 40 si 55 de ani poate fi asociata cu o evolutie mai rapida a
leziunilor hepatice.
 La copii exista un risc mai scazut de evolutie a bolii.
 Sexul masculin a fost asociat cu o evolutie mai rapida a fibrozei
 Pacientii cu indice de masa corporala crescut si cu steatoza hepatica au un risc crescut
de a dezvolta fibroza.
 Utilizarea zilnica de marijuana-daunatoare
 Consumul de cafea e protector
 Carcinomul hepatocelular – mai frecvent in Japonia
[Consumul zilnic de marijuana a fost asociat cu aparitia steatozei si cu o evolutie mai rapida a fibrozei,
probabil prin stimularea receptorilor endogeni hepatici canabinoizi.
Consumul de cafea a fost asociat cu fibroza hepatica redusa si cu un risc mai mic de a dezvolta carcinom
hepatocelular la pacientii cu infectie VHC.]
 Consumul de alcool - determina progresia hepatitei C cronice, chiar si la pacienti cu un
aport relativ scazut de alcool
 Alcoolul stimuleaza replicarea VHC si, de asemenea, accelereaza dezvoltarea leziunilor
hepatice
 Factori virali
 Cantitatea de virus inoculat (doza virala) nu pare a fi importanta
 Infectia cu mai mult de un genotip VHC
 Coinfectia cu hepatita B si C (unii pacienti cu VHC care sunt infectati si cu VHB, nu au
AgHBs !! )
 Biopsie hepatica
 Cel mai bun predictor clinic de progresie a bolii in infectia cronica cu VHC este cantiatea
de inflamatie si fibroza pe biopsia hepatica
MANIFESTARI EXTRAHEPATICE AI HEPATITEI C CRONICE
 Cel putin o manifestare in 38% cazuri:
 Boli hematologice precum crioglobulinemia esentiala mixta si limfom
 Boala renala, mai ales glomerulonefrita (membranoproliferative)
 Boli autoimune precum tiroidita autoimuna, sau prezenta de autoanticorpi.
 Afectiuni dermatologice precum porfiria cutanea tarda sau lichenul plan
 Diabet zaharat
 Sindrom sicca
DIAGNOSTIC
 Teste serologice care detecteaza anticorpi pentru hepatita C.
 SCREENING – Test de imunoabsorbtie sau ELISA (sensibilitate pana la 95%)
 DE CONFIRMARE – Test imunoblot cu antigene recombinate (RIBA) – folosit ,de obicei,
pentru a identifica rezultatele fals pozitive ale testelor ELISA.
 Teste moleculare care detecteaza sau cuantifica ARN-ul VHC.
 Teste calitative (limita inferioara de detectie <50 UI/mL)
 Teste cantitative (real-time PCR cu o limita de detectie de 10-15 UI/mL.)

Testarea genotipului VHC 

  Au fost identificate cel putin 6 genotipuri si nenumarate subtipuri
 Genotipul (si subtipul) par a fi utile pentru alegerea tratamentului.

BIOPSIA HEPATICA
 Nu e necesara pentru a pune diagnosticul de hepatita cu VHC.
 E utila pentru:
 Determinarea stadiului bolii
 Excluderea altor cauze care determina cresterea enzimelor hepatice
 Uneori ghidare in stabiliarea tratamentului (inclusiv a duratei tratamentului) si
supraveghere.
 O lungime minima de 25 mm si mai mult de 10 spatii portale sunt necesare pentru a evalua
corect gradul de fibroza.

MASURAREA NONINVAZIVA A GRADULUI DE FIBROZA

 Rigiditatea ficatului (elastografie)
 Pentru ciroza, sensibilitatea este de 87% (95% CI 84-90%) si specificitatea de 91% (95%
CI 89-92%).
 Pentru stadiile II-IV de fibroza, sensibilitatea e de 70% (95% CI 67-73%) si specificitatea
de 84% (95% CI 80-88%).
 Examineaza o masa mare de tesut hepatic, reducand astfel eroarea de esantionare
 Cu toate acestea, tehnica poate fi limitata la pacientii cu ascita, la cei cu hipertensiune
venoasa centrala (cum ar fi insuficienta cardiaca) si la cei care sunt obezi deorece
tesuturile fluide si cel adipos atenueaza “valul” elastic
 Inflamatia hepatica si steatoza pot reduce si ele acuratetea masuratorilor.

 Biomarkeri serici
 Fibrotest si Fibrosure (MARKERI INDIRECTI)
 Evaluarea alfa 2 macroglobulinei, alfa 2 globulinei (haptoglobina), gamma globulinei,
apolipoproteinei A1, gamma glutamil transferazei si a bilirubinei totale.
 Sensibilitatea si specificitatea pentru detectarea unui grad semnificativ de fibroza (F2
sau mai mare) sunt 75% si 85%.
 SERUM
 BIO-MARKERS 
 SERUM BIO-MARKERS 

 Biomarkeri serici
 Markeri directi de fibroza
 Markeri asociati cu depunderea de colagen
 Markeri asociati cu degradarea colagenului
 Citokine si chemokine asociate cu fibrogeneza
TRATAMENT
 Pacientii nu trebuie sa evite consumul de acetaminofen,dar se sugereaza ca doza de
acetominofen sa nu depaseasca 2 g in 24 ore.
 Desi, de obicei, statinele nu se administreaza la pacienti cu boli cronice de ficat, nu exista studii
care sa arate un risc crescut de efecte adverse la pacientii cu boala hepatica cronica
compensata, sugerandu-se astfel ca utilizarea de statine este permisa la pacienti cu infectie
stabila cu VHC.
 In plus, exista unele date care sugereaza ca utilizarea de statine este asociata cu un raspuns
virusologic sustinut crescut dupa tratamentul cu peginterferon si ribavirina (?).
 Terapie antivirala

OBIECTIVELE TERAPIEI ANTIVIRALE

 Eradicarea ARN VHC
 Raspuns virusologic sustinut > 6 luni (RVS), asociat cu o sansa de 98-100% de a fi ARN VHC
negativ pe termen lung
 Obtinerea unui RVS a fost asociata cu o scadere a mortalitatii legata de bolile de ficat, a
necesitatii transplantului de ficat, a risculuide dezvoltare a hepatocarcinomului si a
complicatiilor bolii de ficat.

SELECTIA PACIENTILOR PENTRU TERAPIA ANTIVIRALA

 Sa aiba mai mult de 18 ani.
 Sa aiba ARN VHC detectabil in ser
 Sa aiba o biopsie hepatica cu hepatita cronica si cu fibroza semnificativa (in prezent,sub semnul
intrebarii)
 Sa aiba o boala de ficat compensata (nu mai este criteriu!)
 Sa aiba indici hematologici si biochimici acceptabili (nu mai este criteriu!)
 Sa accepte sa fie tratat si sa se conformeze cerintelor tratamentului
 Sa nu aiba contraindicatii la tratament

PEGINTERFERON SI RIBAVIRINA (TERAPIE DE PRIMA GENERATIE)

 La pacientii care sunt tratati cu peginterferon alfa-2a, doza de rivabirina este de 1000 mg la
pacientii cu o greutate ≤75 kg sau de 1200 mg la cei cu o greutate >75 kg.
 La pacientii care sunt tratati cu peginterferon alfa-2b, doza de rivabirina este de 800 mg pentru
pacienti care cantaresc <65 kg, 1000 mg pentru cei intre 65-85 kg, 1200 mg pentru cei intre 85-
105 kg si 1400 mg pentru cei care cantaresc >105 kg.
 Pentru peginterferon alfa-2a, doza este de 180 micrograme administrata subcutanat pe
saptamana.
 Pentru peginterferon alfa-2b, doza este de 1,5 micrograme/kg administrata subcutanat pe
saptamana.

ALEGEREA TIPULUI DE PEGINTERFERON

 Peginterferonul alfa-2a este superior peginterferonului alfa-2b (rata RVS de 47% vs 41%; riscul
relativ [RR] 1.11, 95% interval de incredere [CI] 1.04-1.19)

 EFECTE SECUNDARE ALE TRATAMENTULUI CU INTERFERON

  Simptome asemnatoare gripei
 Anemie
 Neutropenie
 Trombocitopenie
 Eruptii cutanate
 Caderea parului
 Disfunctii tiroidiene
 Depresie
 Oboseala
 Iritabilitate, boala maniacala
 Tuse seaca
 Dispnee
 Afectiuni oftalmologice precum hemoragii retiniene
 Teratogenicitate
 Exacerbarea bolilor autoimune

DIRECT ACTING ANTIVIRALS

OPTIUNI DE TRATAMENT (TERAPIE DE A 2-A GENERATIE) 

 Pacientii cu genotipul 1 ar trebui sa fie tratati cu peginterferon, ribavirina si cu un inhibitor de
proteaza (telaprevir si boceprevir).
 Pacientii cu alte genotipuri sunt tratati cu peginterferon si ribavirina.

INHIBITORI DE PROTEAZA
 INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE!!
 Telaprevir si boceprevir sunt eliminate de CYP3A4/5 si au fost observate multe interactiuni
medicamentoase.
 Aceste medicamente nu trebuie administrate in asociere cu inductori ai CYP3A4/5 sau cu
medicamente care depind in mare masura de CYP3A4/5 pentru clearance si care sunt asociate
cu reactii adverse grave si/sau care pun viata in pericol cand concentratiile plasmatice sunt
ridicate.
  EFECTE ADVERSE SUPLIMENTARE!!

EFICIENTA INHIBITORILOR DE PROTEAZA IN TRATAMENT

 Inainte de introducerea inhibitorilor de proteaza NS3/4A, telaprevir si boceprevir, doar 40-50%
din pacientii cu infectie cronica cu VHC genotipul 1 ajungeau la un raspuns virusologic sustinut.
 Dupa aparitia acestor inhibitori de proteaza, procentul a crescut la 70-80%.

Terapii antivirale cu actiune directa de generatia a 2-a

Antivirale cu actiune directa

TERAPII ANTIVIRALE CU ACTIUNE DIRECTA DE GENERATIA A 2-A

 Terapiile pentru infectia cronica cu VHC au evoluat dramatic in ultimii ani.
 Toate cele 3 tipuri de medicamente sunt bine tolerate,cu o siguranta mai mare decat in cazul
tratamentelor cu interferon ribavirina si inhibitori de proteaza de prima generatie.
 Terapiile fara interferon pot duce acum la un raspuns virusologic sustinut .
 Decizia cu privire la care este cea mai adecvata terapie este multifactoriala si se bazeaza pe
eficacitate, siguranta si cost.
TERAPII DE GENERATIA A 3-A

CIROZA HEPATICA
 Optiunile sunt limitate pentru pacientii cu ciroza hepatica decompensata (ascita, encefalopatie
hepatica sau hemoragie data de varicele gastro-esofagiene) si tratamentul antiviral ar trebui
efectuat de un expert in gestionarea acestor pacienti,preferabil la un centru de transplant.
Pacientii cu ciroza decompensata sau cu un scor MELD mai mare de 10 ar trebui evaluati pentru
transplant hepatic inainte de initierea terapiei antivirale.
 Cateva terapii fara interferon par a fi eficiente si relativ sigure si la acesti pacienti. Pentru
pacientii infectati cu genotipul 1,aceste terapii includ ledipasvir-sofosbuvir, sofosbuvir-
velpatasvir si daclatasvir plus sofosbuvir, fiecare cu ribavirina in functie de greutate.
RVS
 97-99% in absenta cirozei
 87-94% in prezenta cirozei decompensate
TRATAMENT HEPATITA VHC

Tratament ciroza VHC

 Viekirax- Exviera (ombitasvir, paritaprevir, ritonavir - dasabuvir)

 Harvoni (ledipasvir /sofosbuvir)
 Zepatier (grazoprevir/elbasvir)

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
 Viremia la 12 saptamani dupa terminarea tratamentului.
 Toxicitatea terapiilor cu medicamente cu actiune directa antivirala (DAA), fara interferon este
rara. Totusi, monitorizarea pe parcursul tratamentului este justificata mai ales in cazul unor
anumite terapii si la pacientii care sunt sau au mai fost infectati si cu VHB.

Elbasvir-grazoprevir
 In plus,se recomanda evaluarea enzimelor hepatice si a bilirubinei in saptamana a 8-a (si in
saptamana a 12-a daca durata tratamentului este de 16 saptamani). Daca valoarea ALT este de
10 ori mai mare decat valoarea normala si daca aceasta crestere se asociaza cu alte simptome
sau cu hiperbilirubinemie, tratamentul trebuie intrerupt.
Terapii bazate pe Paritaprevir-ritonavir-ombitasvir
 La pacientii cu ciroza compensata ,se recomanda o evaluare atenta a decompensarii cirozei pe
parcursul tratamentului Aceasta include evaluarea semnelor clinice de decompensare
(ex:ascita,encefalopatie) pe tot parcursul tratamentului si testarea nivelurilor enzimelor
hepatice si ale bilirubinei in sapatamanile 2,4 si in saptamanile 12 si 24 la acei pacienti care
necesita un tratament mai lung sau care prezinta semne si simptome de alarma. Daca apar
semne de decompensare sau valori crescute ale enzimelor hepatice si ale bilirubinei,tratamentul
trebuie intrerupt.

Terapii ce contin ribavirina

 Se recomanda efectuarea hemogramei in saptamanile 4,8,si 12 pentru a evidentia o eventuala
anemie. La pacientii care dezvolta anemie, doza de ribavirina poate fi ajustata in functie de
severitatea anemiei si de comorbiditati. La pacientii fara boala cardiaca, doza de ribavirina poate
fi redusa la 600 mg pe zi pentru niveluri ale hemoglobinei intre 8,5 si 10 g/dL si poate fi pastrata
aceeasi doza pentru niveluri mai mici de 8,5 g/dL. La pacientii care au in antecedente boala
cardiaca,ribavirina poate fi redusa la 600 mg pe zi pentru o scadere ≥2 g/dL a hemoglobinei pe
parcursul a oricarei perioade de 4 saptamani si poate fi pastrata aceeasi doza pentru Hb <12
g/dL in ciuda administrarii timp de 4 saptamani a unei doze reduse. Daca pacientii au o
crestere a Hb, poate fi incercata cresterea dozelorde ribavirina cu 200 mg pe zi.

 Pacientii care au fost sau sunt infectati cu VHB (de exemplu,cei cu Ac antiHBc ) care nu iau
tratament antiviral pentru VHB necesita o monitorizare atenta din cauza riscului de reactivare a
VHB pe parcursul tratamentului pentru VHC.
 La cei cu AgHBs pozitiv, ar trebui efectuate urmatoarele:
 Obtinerea unui nivel de AND VHB inaintea terapiei VHC.
 La pacientii care indeplinesc criteriile pentru inceperea terapiei VHB , este recomandata
initierea tratamentului VHB inainte sau in acelasi timp cu initierea terapiei VHC.
 La cei care nu indeplinesc criteriile pentru inceperea terapiei VHB, se monitorizeaza
nivelul de ADN VHB la intervale regulate (de obicei odata la 4 saptamani) pe tot
parcursul terapiei pentru VHC. Se incepe tratamentul pentru VHB atunci cand nivelul
ADN VHB indeplineste criteriile necesare.

PREDICTORI AI RASPUNSULUI LA TRATAMENT

 Genotipul VHC (Genotipurile 2 si 3 raspund mai bine la tratament decat genotipurile 1 si 4)
 Viremia initiala (≤600,000 to 800,000 IU/mL)
 Rasa (caucazienii au rate de raspuns mai mari decat afro-americanii sau albii din America Latina)
 Factori genetici (ex,polimorifism IL28B )
 Terapia combinata cu peginterferon si ribavirina/noi terapii antivirale directe
 Aderenta la tratament
 Prezenta cirozei decompensate

TRATAMENTUL MANIFESTARILOR EXTRAHEPATICE

 Unele manifestari raspund la tratamentul pentru VHC precum:
 Crioglobulinemia
 Porfiria cutanata tardiva
 Vasculita leucocitoclastica
 Eritem necrolytic acral
 Glomerulonefrita