Adenoame hipofizare

1. Notiuni de anatomie si fiziologie hipofizara

2. Clasificarea tumorilor hipofizare/adenoamelor
hipofizare
3. Etiopatogenia adenoamelor hipofizare
4. Sindromul tumoral hipofizar
5. Manifestari ale hipersecretiei hormonale in
adenoamele hipofizare
6. Manifestari ale deficitelor hormonale hipofizare
produse de adenoamele hipofizare
7. Tratamentul adenoamelor hipofizare
Hormonii hipofizari
Clasificarea
OMS 2017 a
tumorilor
hipofizare pe
baza IHC
 Date generale tumori hipofizare
•Tumorile hipofizare reprezinta 15% din neoplasmele intra-
craniene
•Cea mai frecventa cauza a unei leziuni intra-selare este adenomul
hipofizar (90%)
•Incidenta medie anuala a tuturor adenoamelor hipofizare este de
2/100.000, prevalenta fiind de 10 ori mai mare
•Pot fi adenoame monoclonale benigne care exprima si secreta
autonom hormoni sau pot fi silentioase functional
•Comportamentul clinic variaza in functie de secretia hormonala si
invazivitate
•Activitatea hormonala reflecta gradul de citodiferentiere
•Adenoamele hipofizare sunt caracterizate complet numai
imunohistochimic
Clasificarea morfofuncționala a adenoamelor
hipofizare – 7 subtipuri
 Originea celulelor hipofizare–baza
clasificării WHO 2017
• Factorii de transcripție – rol în diagnosticul adenoamelor
hipofizare
– Recent identificați ca factori importanți în procesele de diferențiere
celulară
– Actual se folosesc ca markeri de diagnostic în adenoamele hipofizare
Adenom tireotrop Adenom cu celule Crooke Adenom gonadotrop. Pattern
în pseudorozete

Adenom somatotrop cu granulații rare.

A. Patternul granulațiilor. B. Corpi fibroși cu IHC+ pentru citokeratine. C. Microscopie electronică

 Factori implicati in patogenia tumorilor
hipofizare
1. EREDITARI IN SINDROAME GENETICE:
• MEN-1
• Defecte la nivelul factorilor de transcriptie; ex. excesul de Prop-1
• Complexul Carney
• Mutatie AIP (Aryl hydrocarbon receptor interacting protein )

2. HIPOFIZARI:
• Activarea oncogenelor sau disruptia ciclului celular; ex. PTTG; ras; p27
• Pierderea functiei de gena supresor tumoral; ex. 11q13; 13
• Factori de crestere si citokine; ex. FGF-2, FGF-4, LIF, EGF, NGF

3. HIPOTHALAMICI:
• Productie excesiva de GHRH sau CRH
• Activarea de receptori
• Deprivarea de dopamina

4. FACTORI DE MEDIU:
• Estrogeni
• Iradiere

5. PERIFERICI:
• Insuficienta organelor periferice: ovar, tiroida, suprarenale
 ADENOAME HIPOFIZARE IN SINDROAME
GENETICE
Disorder Gene name Clinical features Screening
recommendations
Multiple endocrine MEN1 Pituitary (10%*), pancreatic, and parathyroid Annually beginning at age 5
neoplasia type 1 adenomas
Carney complex PRKAR1A Multiple endocrine tumors (10-15%*), skin Annually beginning after
lentigines, cardiac myxomas, and neural sheath puberty
tumors
McCune-Albright GNAS1 Precocious puberty café au lait skin Annually
syndrome pigmentation, fibrous bone dysplasia, and
multiple endocrinopathies (20-30%*)
Multiple endocrine CDKN1B Acromegaly, pituitary adenoma, parathyroid Unknown
neoplasia type 4 adenoma, and carcinoid tumors
Familial-isolated AIP Isolated-GH-secreting pituitary adenomas As clinically indicated in
pituitary adenoma unaffected family members
X-linked acrogigantism GPR101 Isolated GH excess As clinically indicated in
unaffected family members

3PA association SDHA Pituitary adenomas, pheocromocytomas, and Unknown

SDHB paragangliomas
SDHC
SDHD

Lodish MB et al. , Current Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016 Feb;23:72-80 *Frequency of acromegaly /gigantism
A. Sindromul tumoral hipofizar
 Manifestari clinice ale
sindromului tumoral
•Hipofiza: insuficienta hipofizara
•Tract optic: defecte de camp vizual superior sau bitemporal, cecitate, scaderea
perceptiei culorii rosie, scotom
•Hipotalamus: disfunctia sistemului nervos autonom, afectarea apetit, aport
lichidian, comportamente, reglarii temperaturii, ritmului somn –veghe, diabet
insipid
•Tija pituitara: hiperprolactinemie functionala, diabet insipid central
•Sinus cavernos: diplopie, pareza faciala, oftalmoplegie, ptoza palpebrala
•Lobul temporal: convulsii uncinate
•Lobul frontal: anosmie, tulburari de personalitate
•Sistem nervos central: dementa, cefalee, hidrocefalie
Sindromul de chiasma optica
Diagnostic imagistic
 Imagistic CT / RMN
micro / macroadenom
B. Adenoame hipofizare
cu hiperfunctie
 Acromegalia / Gigantismul
•ACROMEGALIA = “akros megalos”
•ACROMEGALIA este o boală rară,
caracterizată prin hipersecreţie de
hormon de creştere (growth hormone,
GH), care asociaza multiple complicaţii
cardiovasculare si metabolice
•GIGANTISMUL- secretia in exces a
hormonului de crestere apare inainte de
pubertate (inchiderea cartilajelor de
crestere)
Etiopatogenia acromegaliei
Fiziologia hormonului de creştere
 Evoluția sindromului dismorfic facial în acromegalie

.
Manifestari clinice

Cresterea circumferintei craniene

Creşterea boselor frontale

Accentuarea ridurilor de expresie

Largirea bazei nasului

Ingroşarea santului nazolabial

Ingroşarea buzelor

Hipertrofie parotidiana

Prognatism
Visceromegalia
 Diagnostic
•Valori crescute ale IGF1 (pentru varsta si sex )

❑ GH bazal (peste 40ng/ml)

❑ nadir GH in OGTT – 0, 30, 60, 120 min, >1 ng/ml
❑ media GH pe 24h (4 probe la 20 min/ 4h, > 2,5 ng/ml)
 Criterii de eficienta terapeutica
• Normalizare IGF1

• GH random <1ng/ml

• GH in OGTT <0,4 ng/ml

• Ablatie/ regresie tumorala

 Complicatiile acromegaliei
•Cardiovasculare (HTA, cardiomiopatie, aritmii,
valvulopatii, insuficienta cardiaca)
•Metabolice (DZ secundar)
•Respiratorii (apnee de somn)
•Osteoartropatie
•Polipoza benigna de colon
•Sd. de tunel carpian
•Neurologice – date de tumora hipofizara
•Hipopituitarism
Prolactinoamele
 Etiologia
hiperprolactinemiei
 Manifestari clinice ale excesului de
prolactina

•Galactoree
•Disfunctie gonadica

Femei: - amenoree, oligomenoree cu anovulatie

- infertilitate
- simptomatologie datorata deficitului
estrogenic

Barbati: - disfunctii sexuale, reducerea libidoului

- infertilitate
 Diagnostic pozitiv al prolactinoamelor
•Valori crescute ale
prolactinei (> 100ng/mL)
•Excluderea altor cauze de
hiperprolactinemie
•Explorari neuroimagistice
 Boala Cushing
•Adenom hipofizar (de obicei microadenom) cu
hipersecretie de ACTH
•Clinic: semne si simptome de hipercorticism
•Laborator – ACTH crescut/ normal, valori
crescute ale CLU/ urina 24h, cortisol plasmatic/
inversare ritm circadian, cortizol liber salivar ora
23
- test DXM 1 mg overnight negativ
- test DXM 2 x 2 mg negativ
•Investigatii imagistice de localizare
 Alte adenoame hipofizare secretante

•Adenomul hipofizar secretant de TSH – forma rara,

valori crescute ale TSH, T4, T3 + hipertiroidism clinic

•Adenomul gonadotrof (FSH, LH – subunitate beta

specifica si subunitate alfa comuna)
- Imunocitochimia evidentiaza prezenta granulelor
secretante de FSH, LH si subunitati alfa
 Adenoamele hipofizare nefunctionale

• Adenoame hipofizare in cazul carora nu se poate

evidentia o activitate biologica crescuta a hormonilor
anteriori hipofizari (initial denumite cromofobe)
• Reprezinta 10-15 % din adenoamele hipofizare
• Uneori sunt descoperite incidental
• Sunt cea mai frecventa etiologie a
macroadenoamelor urmate in ordinea frecventei de:
macroprolactinoame, adenoame secretante de GH,
ACTH si foarte rar tumori secretante de TSH si
gonadotropi
 Incidentaloame hipofizare

Incidentalom hipofizar = tumora

hipofizara descoperita incidental
(intamplator), pe un CT sau RMN
efectuat pentru o alta patologie (cel
mai frecvent cefalee), fara suspiciune
sau simptome clinice asociate si care,
in general, asociaza o evolutie
benigna
 Incidentaloame hipofizare
•Frecventa incidentaloamelor a crescut odata cu dezvoltarea si
folosirea de rutina a CT si RMN
•10% din populatia generala prezinta incidentaloame hipofizare
(fara tulburari vizuale, insuficienta hipofizara, exces hormoni
hipofizari anteriori)
•Sunt cel mai frecvent microadenoame 3-27% (pe serii de
autopsii), mai rar macroadenoame 0.5%
•Microadenoamele evolueaza rar spre macroadenoame.
•0-14% risc de crestere tumorala a microadenoamelor, respectiv
30% pentru macroadenoame (pe o perioada de 1.8-6.7 ani)
 Adenoame hipofizare agresive – caracteristici
clinice
❖Invazivitate - clasificarea Hardy si Knosp

❖Recurenta

❖Rezistenta la tratament

❖Posibilitatea de transformare in carcinom cu meta

cerebrospinale sau sistemice- dezvoltare egala la
ambele sexe, varsta medie 44 ani, dupa o medie de 7
ani de la diagnosticul unei tumori hipofizare benigne
 Biomarkeri de agresivitate

Chatzellis E. · Alexandraki K.I. · Androulakis I.I. · Kaltsas G, Aggressive Pituitary Tumors. Neuroendocrinology 2015;101:87-104
 C. Manifestari ale deficitului
hormonal hipofizar
• Insuficienta hipofizara datorata:
1. Compresiei tesutului hipofizar
2. Sindromului de tija (± diabet
insipid/hiperprolactinemie)

• Deficitul de gonadotropi si de GH apare

inaintea celui de TSH si ACTH

• Diagnostic – determinari hormonale bazale

– teste de stimulare
 D. Tratamentul adenoamelor
hipofizare

•Chirurgical
•Medicamentos
•Radioterapie
 Tratamentul chirurgical
Indicatii :
❑ majoritatea adenoamelor hipofizare secretante - viza curativa
❑ adenoame nesecretante si tumori cu origine intraselara ce produc fenomene de
compresiune
❑ mase tumorale aflate in vecinatatea chiasmei optice
❑ recidive tumorale dupa chirurgie sau radioterapie
❑ rezistenta sau intoleranta la terapia medicamentoasa

Scop:
• rezectia/reductia masei tumorale
• diminuarea sindromului tumoral hipofizar (camp vizual, cefalee)
• restabilirea secretiei hormonale normale
• faciliteaza diagnosticul histopatologic si imunocitochimic

• Abord - transsfenoidal (de electie, morbiditate si mortalitate reduse)

- transfrontal (invazie supraselara, afectare nerv optic)
Chirurgia

• Rata de vindecare variaza

intre 30-84 % in functie de
dimensiunile tumorii la
diagnostic si experienta
chirurgului
 Complicatii postoperator

•Hemoragia (5%)
•Rinoree cu LCR
•Meningita
•Afectarea acuitatii vizuale
•Diabet insipid tranzitor (15%) / permanent
•SIADH tranzitor (10%)
•Hipopituitarismul postoperator (5-10%)
Tratamentul medicamentos al acromegaliei
❖ 1.Analogi de somatostatin: Sandostatin,Lanreotid PR/Autogel,Pasireotid

❖ 2.Agonisti de dopamina : Cabergolina

❖ 3.Blocanti ai receptorului de GH: Pegvisomant

Mecanismul de actiune al GH Mecanismul de actiune al pegvisomantului

 Tratamentul prolactinoamelor
Obiective:
o Oprirea galactoreei si normalizarea functiei gonadice
o Normalizarea valorilor prolactinei
o Disparitia tumorii

•De electie - medicamentos: agonisti dopaminergici

❖Cabergolina
❖Bromocriptina
❖Pergolid

•Rareori chirurgie

•Radioterapie
Tratamentul hormonal substitutiv

Corticosuprarenal
Tiroidian
Estro-Progestativ / Testosteron
GH
 Radioterapia

Tipuri:
• Radioterapia externa cu raze X
– Conventionala normovoltata (keV)-4.000-5.000 cGy,
administrati fractionat in doze zilnice de 180-200 cGy; are efect
lent in timp (5-10 ani)
– Supravoltata (Mev)-Linac (linear particle accelerator)
• Radioterapia cu particule- cu raza protonica
• Gamma knife, Cyberknife (Tehnici de inalta precizie,
conformationale - radioterapie / radiochirurgie stereotactica)
• Interstitiala (Au 198, Ytriu 90) - istoric
 Investigatii paraclinice

Parametru Rezulta Unități Valori

t normale
IGF-1 >1000 ng/ml 163- 587
Nadir GH în 8.7 ng/ml <1
OGTT
Testosteron 62 ng/dl <73
LH 2.3 UI/L 2.4- 12.6
FSH 3.1 UI/L 3.5- 12.5
Cortizol 18 mg/dl 4.5- 25
plasmatic ora 8
TSH 1.3 μUI/ml 0.45- 4.5
fT4 1.21 ng/dl 0.89-
1.76
Prolactină 17.9 ng/dl 2- 18
Glicemie a jeun 80 mg/dl 75- 100
 RMN hipofizar cu contrast

• Macroadenom
hipofizar 12/ 18/ 19
mm
 RMN postoperator

(December
2005)
GH/IGF-1 postoperator
Optiunea terapeutica ulterioara?

• Chirurgie?
• Radioterapie?
• Analogi de Somatostatin?
• Blocanti de receptor de GH?

• Terapie combinata?
 Evolutie IGF1
Evolutia IGF1
1200

1000

800
IGF1

600

IGF1
400

200

0
ian.04 mai.05 oct.06 feb.08 iul.09 nov.10 apr.12 aug.13 dec.14 mai.16

Data