Patologia respiratorie şi sindroamele hipereozinofilice

Florina-Mihaela Filip-Ciubotaru
Liliana Foia
Carmen Calancea
Cosmin Calancea

Material publicat și în Buletinul Medicina Familiei din 2012-2013

Există o mare diversitate de afecţiuni respiratorii, care evoluează cu un număr crescut de

eozinofile în teritoriul bronho-pulmonar şi/sau sanguin, care pentru sistematizare, ar putea fi
clasificate în intrinseci sau primitive, idiopatice (de cauze complexe, cel mai adesea prin
mecanisme imunologice), şi extrinseci sau secundare (cu etiologie evidentă, identificabilă).
Unele patologii însă au caracteristici din ambele categorii, adică sunt sindroame de tip „overlap”.
Sindroamele hipereosinofilice pulmonare intrinseci sunt adesea de natură obscură, şi includ o
largă diversitate de condiţii (97). Dintre acestea menţionăm:
• Sindromul hipereosinofilic idiopatic (IHES);
• Sindromul Churg-Strauss;
• Pneumonia hipereosinofilică;
• Există eozinofilie marcată în astmul bronşic (cu sau fără infiltrate), în patologii complexe
care asociază infiltrate pulmonare eozinofilice şi AIDS (Acquired immune deficiency
syndrome=sindromul de imunodeficienţă dobândită, SIDA) sau limfoame sau boli de
colagen sau vasculite. Sunt cazuri rare în care BPOC (bronchopnumopathie obstructive
cronique=bronhopneumopatie cronică obstructivă) poate evolua cu inflamaţie
predominant eozinofilică, şi altele, asupra cărora vom reveni (5, 113).
Factorii extrinseci inhalaţi sau ingeraţi cum ar fi paraziţi, micobacterii, fungi, pot provoca
reacţii de tip hipereozinofilic. Unele dintre acestea pot avea un caracter autolimitat, cu evoluţie
adesea favorabilă, ca în sindromul Loeffler. Alte asemenea condiţii sunt:
• Sindromul DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sindrom care
este provocat de o reacţie de hipersensibilizare la medicamente (51);
• Infestările parazitare pot produce sindrom de hipereozinofilie şi fenomene respiratorii fie
în timp ce paraziţii tranzitează plămânul, fie prin embolii cu ouă de paraziţi şi reacţii
imune la prezenţa acestora;
• Cauze fungice, precum prezenţa lui Aspergillus fumigatus (ABPA);
 • Granuloamele bronhocentrice care reprezintă condiţii idiopatice, adesea asociate cu
ABPA, caracterizate de înlocuirea epiteliului bronşic de către histiocite epitelioide şi apoi
de granuloame;
• Alte condiţii care pot determina apariţia hipereozinofiliei şi suferinţă respiratorie pot fi:
bacterii, fungi, expuneri la gaze (89, 90).
Subiectul abordat a urmărește următoarele aspecte:
1. Care este utilitatea cunoaşterii HES;
2. Eozinofilele sunt implicate în acest proces - cum acţionează ele?
3. Patologia în care eozinofilele sunt implicate;
4. Definirea HES;
5. Care sunt mecanismele fiziopatologice care determină HES;
6. Cât de frecvent este sindromul hipereozinofilic;
7. Ce consecinţe apar ca urmare a invaziei tisulare de către eozinofile;
8. Expresia clinică a HES;
9. Diagnosticul HES;
10. Tratamentul HES: ţinte, arsenal, strategii;
11. Patologia respiratorie asociată cu hipereozinofilie.
12. Bibliografie

I. Care este utilitatea cunoaşterii HES

1. Credem utilă înţelegerea mecanismelor prin care eozinofilul este agresiv pentru a ne
explica leziunile care apar secundar creşterii numărului şi activităţii acestora, şi astfel a
tratamentelor pe care le putem utiliza pentru cuparea efectelor acestei invazii celulare.
2. Stăpânirea fiziopatologiei unor patologii cu frecvenţă mică (HES idiopatice-sau i-HES), ne
poate face să înţelegem mecanismele unor maladii cu frecvenţă mai mare (sindroame
mieloproliferative), precum şi a tratamentelor utilizate pentru remedierea acestor anomalii.

II. Eozinofilele sunt celule implicate în aceste patologii - cum funcţionează ele?
 Eozinofilele sunt o varietate de leucocite, produse de măduva osoasă care aparţin sistemului
imunitar; ele se regăsesc în toate ţesuturile, dar numărul lor este mai bine reprezentat în sânge şi
sistemul limfatic, unde au rolul de a apăra organismul de orice non-self, inclusiv
microorganisme. Adultul are în mod normal un număr de 4000-8000 de leucocite/mm³;
modificări ale acestei valori sunt de cele mai multe ori patologice (fiziologic numărul lor variază
funcţie de ingestia de hrană şi lichide, stări fiziologice precum menarha, sarcina), creşterea
numărului fiind denumită leucocitoză. O leucocitoză moderată (9500 - 17000/mm³) orientează
adesea către infecţii, în timp ce leucocitozele substanţiale ( mai mult de 30000/mm³) se întâlnesc
în leucemii, limfoame, dar şi alte tumori maligne. Leucopenia defineşte scăderea numărului de
leucocite, de cauză periferică, în infecţii virale, hipersplenism, sau de cauză centrală, aplazii
medulare. Există mai multe tipuri de leucocite, distincte prin structura, şi astfel prin funcţia lor
(41, 110).
Eozinofilul este o varietate de leucocit cu personalitate bine conturată din punct de vedere
morfologic, al produselor biologic active conţinute, şi astfel al rolului pe care îl deţine în diverse
patologii. Se prezintă ca o celulă cu diametru de 8-12-17 μm, cu nucleu bilobat, caracterizat de
prezenţa granulelor acidofile; reprezintă celula final diferenţiată derivată dintr-o celulă stem în
măduva hemato-formatoare, unde de altfel eozinofilul se dezvoltă şi se maturizează (14, 20).
La indivizii normali, eozinofilele constituie o proporţie de 1- 4% din totalul leucocitelor,
având o remanenţă în circulaţie de 8-12 ore, şi o prezenţă în ţesuturi de 8-12 zile. În mod normal
eozinofilele populează teritorii din timus, ovar, uter, ganglioni limfatici, splină, tub digestiv în
porţiunea sa inferioară, şi în mod patologic teritorii precum pielea, aparatul respirator, esofagul şi
alte organe interne.
Apărarea pe care o presupune eozinofilul este orientată în principal împotriva parazitozelor, a
unor infecţii fungice, dar efectele sale sunt pleiotrope, fiind leucocite multifuncţionale, implicate
şi în activităţi complexe de iniţiere şi promovare a diferitelor răspunsuri în cadrul reacţiilor
inflamatorii mai ample, precum cele din astm, infecţii virale, rejecţia grefelor, neoplazii, şi unele
boli gastro-intestinale, unde contribuie la distrugeri şi remanieri tisulare, mai ales la nivelul
ţesutului conjunctiv (73). În plus, pot deţine funcţia de celule prezentatoare de antigen (84).
Au şi unele funcţii în procese fiziologice precum dezvoltarea glandei mamare, sau ciclul
estrogenic. Rolul lor în aceste condiţii patologice, dar şi fiziologice presupune colaborarea
eozinofilului cu diferite celule, cum ar fi mastocitele şi limfocitele T, dar şi iniţierea de acţiuni pe
cont propriu, prin dotarea impresionantă cu produse farmacologic active pe care o deţine (75).
Eozinofilele sunt chemate la locul infecţiei sau situsurilor de cantonare al paraziţilor de către
chemokine, RANTES (Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted) şi
anumite leucotriene (27).
Producţia de eozinofile este guvernată de câteva substanţe biologic active prezente în sistemul
circulator, numite citokine; astfel de citokine sunt interleukina 3 (IL-3), interleukina 5 (IL-5), şi
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Citokinele au funcţii multiple,
dintre care medierea şi reglarea imunităţii, a inflamaţiei, hematopoiezei. Unele dintre ele sunt
sintetizate în cantitate sporită în anumite afecţiuni. IL-5 pare cea mai importantă şi specifică
citokină responsabilă de producerea şi activarea eozinofilelor ( IL-5 „displays total specificity for
eosinophils”) (76). Sursa cea mai importantă a acestor citokine o constituie limfocitele T. Odată
produse, citokinele se leagă de situsuri specifice de pe suprafaţa celulei, respectiv receptori or
omologi, fapt care iniţiază o cascadă de evenimente la nivel intracelular, dintre care creşterea
activităţii şi multiplicarea celulară. Multe dintre componentele receptorilor membranari şi celor
activate în interiorul celulei, fac parte dintr-o clasă de compuşi denumiţi tyrozin kynaze (3, 108).
Astfel după activare, a cărui mecanism intim este doar în parte lămurit, eozinofilele pun în
libertate produse precum :
• 4 proteine cationice (proteina bazică majoră, proteina eozinofilică cationică, neurotoxina
derivată de la eozinofil, peroxidaza eozinofilică), care sunt eliberate prin degranularea
organitelor intracelulare (95);
• Specii reactive derivate de la oxigen sau metaboliţi ai oxigenului (anion radical
superoxid, peroxid de hidrogen, halogenuri) (79);
• Eicosanoide derivate de la acidul arahidonic (9);
• Factor de creştere beta-1 generat via leucotriena D4 (45, 91);
• Citokine proinflamatorii (interleukinele-1, IL-6, IL-3, IL-8, IL-5, proteina inflamatorie
macrofagică, factorul de necroză tumoral) care au rolul de a atrage alte celule inflamatorii
în zona în care ele se degranulează;
• Enzime: elastază, lipază;
• Histamină, plasminogen;
• Factori chemoatractanţi pentru noi eozinofile, care, activate, vor amplifica fenomenul
inflamator; aceştia sunt: eotaxina, factorul activator al trombocitului, RANTES (35, 113).
Aţi remarcat faptul că eozinofilele activate eliberează 4 tipuri de proteine cationice, capabile
să producă distrugeri tisulare şi, deci, funcţionale. Fiecare dintre aceste proteine:
• proteina bazică majoră,
• proteina cationică eozinofilică,
• peroxidaza eozinofilică,
• neurotoxina derivată de la eozinofil,
merită din această perspectivă o caracterizare.
Proteina bazică majoră constituie mai mult de 50% din conţinutul granulelor
eozinofilului, şi este toxică pentru helminţi, dar şi pentru celulele mamiferelor. Are o largă
diversitate de proprietăţi, cele mai multe cu caracter de agresivitate pe structurile proprii ale
organismului, posibil şi datorită caracterului bazic al proteinei. Astfel, literatura enumeră drept
aptitudini ale acestei structuri:
• este intens citotoxică pe o largă varietate de celule, printr-un mecanism puţin înţeles,
posibil prin alterarea permeabilităţii membranare (47); această citotoxicitate s-ar
concretiza şi în distrucţii ale celulelor epiteliale, exfoliere şi bronhospasm;
 • determină activarea mastocitelor, bazofilelor şi trombocitelor (72);
• metabolizează heparina;
• are rol bactericid;
• creşte reactivitatea bronşică la metacolină;
• unic şi puternic agonist plachetar;
• produce bronhospasm la primate;
• activează neutrofilele să producă anion radical superoxid (83);
• atacă membranele celulare;
• este implicată în remodelarea nervilor periferici (35).
Proteina cationică eozinofilică este reprezentativă pentru activarea eozinofilelor, determinarea
nivelelor sale serice fiind utile din această perspectivă. Eliberată din granule, aceasta va avea
posibilitatea să dezvolte activităţi precum (100):
- producerea unor pori la nivelul membranelor celulare ceea ce creează accesul altor structuri
citotoxice către interiorul celulei;
- creşte reactivitatea bronşică, la fel ca proteina bazică majoră, posibil printr-un mecanism
care determină alterarea epiteliului bronşic, nu prin acţiune directă pe musculatura netedă
bronşică (42);
- poate inhiba proliferarea celulelor T;
- citotoxicitatea sa faţă de liniile celulare canceroase este blocată de heparină (29);
- supresează producţia de anticorpi de către limfocitele B;
- induce degranularea mastocitelor;
- stimulează fibroblastele (25).
Peroxidaza eozinofilică este implicată în producerea de specii reactive derivate de la oxigen
şi azot, participă în lupta împotriva paraziţilor, şi a anumitor bacterii, cum ar fi M. tuberculosis
(13 96). Aceste produse, ca de altfel orice specie reactivă derivată de la oxigen şi azot, pot
produce şi neajunsuri majore precum necroza şi apoptoza celulară, sau leziuni de remodelare
tisulară la bolnavii cu astm bronşic (68, 98).
Neurotoxina derivată de la eozinofil este alături de proteina cationică eozinofilică, o
proteină cu activitate ribonucleazică şi acţiune antivirală (75, 107). După Congresul de la Buenos
Aires din 2009, s-a stabilit că nivelele serice ale neurotoxinei derivată de la eozinofil poate fi
marker al severităţii astmului la copil (113).
 III. Patologia în care acestea sunt implicate
Eozinofilele, odată activate, vor acţiona atât asupra microorganismelor pe care le consideră
non-self, dar şi asupra propriilor structuri, ceea ce, în anumite condiţii pot determina patologii
impresionante.
 Hipereozinofilia este caracterizată de prezenţa unui număr mai mare de 500 eozinofile pe
microlitru şi poate fi întâlnită într-un număr important de condiţii patologice. Am arătat la
începutul expunerii, şi este utilă de refăcut precizarea, deoarece există controverese legate de
clasificarea sindroamelor hipereozinofilice, că, acestea pot fi determinate de cauze bine
individualizate (infestări parazitare, boli cu substrat alergic, boli dermatologice, boli infecţioase,
cum ar fi scabia şi infecţia HIV, maladia Addison, maladii metabolice precum embolia grăsoasă
„cholesterol embolism" ) ş.a.

IV. Definirea HES

În afară de aceste situaţii în care hipereozinofilia are o cauză evidentă, există un grup de
afecţiuni la care cauza este neclară şi care sunt denumite sindroame hipereosinofilice primitive
(HES). Ele reprezintă grup heterogen de condiţii patologice care pot evolua de la asimptomatic la
atingeri grave, multisistemice, cu un tablou clinic complex.
Astfel, Chusid precizează criteriile care stabilesc noţiunea de HES, entitate clinică ce trebuie
separată de hipereozinofiliile reacţionale (24); astfel se impune:
 prezenţa unei eozinofilii marcate şi persistente de 1500 celule/mm³ (normal< 600/mm³),
pe o durată ce trebuie să persiste mai mult de 6 luni; uneori, numărul de eozinofile poate
fi normal, dar morfologic pot să prezinte anomalii precum modificări ale numărului şi
dimensiunilor granulelor conţinute; pe de altă parte, doar prezenţa unui număr mare de
eozinofile nu înseamnă că pacientul are sau va avea HES (17, 76, 77, 78);
 să nu existe nici-o cauză identificabilă care să justifice hipereozinofilia (parazitoze,
colagenoze, neoplazii);
 pacientul trebuie să aibă semne şi simptome din partea organelor invadate de eozinofile.
Criteriul prezenţei eozinofiliei pentru mai bine de 6 luni ajută la excluderea acelor condiţii care
în acest interval ar putea să-şi identifice o cauză.
În rândul pacienţilor care se încadrează în condiţiile delimitate de Chusid, se disting câteva
subclase:
 hipereozinofilii primitive clonale, mieloproliferative care presupun existenţa unui defect
sub forma unei mutaţii genetice, cantonate la nivelul genomului celulei mieloide şi care
ar fi responsabilă de instalarea leucemiilor acute şi a leucemiei cronice mieloide;
 dezordini ale liniei celulare limfocitare;
  şi HES propriu-zise, idiopatice, la care nici-o anomalie genomică nu s-a putut detecta
(CIE) (57, 76).
Pentru aceşti din urmă pacienţi, diagnosticul de sindrom idiopatic eozinofilic (CIE) pare
mai potrivit, deoarece îi delimitează de acei bolnavi care prezintă aceleaşi criterii ale HES, dar
secundare unor sindroame mieloproliferative, adică clonale. În acest caz însă, eozinofilele din
periferie şi din măduva osoasă sunt „identice” sau clonale, indicând în acest fel că provin toate
din acelaşi eozinofil anormal (6, 7, 24, 63, 77, 85). Unii pacienţi dezvoltă o formă particulară de
boală, la care un anumit ţesut este afectat în mod special. Aceste condiţii aparte sunt:
• gastro-enterita eozinofilică;
• pneumonia cronică eozinofilică, boala Carrington;
• fasciita eozinofilică;
• celulita eozinofilică (sindromul Well)(77, 78, 93).
Aceste boli, bine definite clinic, sunt responsabile pentru hipereozinofilii secundare, dar prezintă
particularitatea că eozinofilele sunt crescute predominant într-un anumit ţesut.

V. Care sunt mecanismele fiziopatologice care determină HES?

Fiziopatologic, HES pot fi expresia a două procese distincte: fie multiplicarea clonală primitivă a
unei serii mieloide şi care constituie varianta mieloproliferativă a HES (numită m-HES), sau
producţie crescută de eozinofile secundară unei stimulări excesive prin citokinele arătate,
produse de o populaţie limfocitară T „expanded”, denumită i-HES) (76, 77, 78). În varianta
mieloproliferativă, populaţia crescută de eozinofile, provine şi face parte din clona mieloidă.
Modificarea citogenetică ce ar duce la această anomalie, constă în deleţia cromozomului 4q12 şi
fuzionarea a două gene, respectiv FIP1L1 şi PDGFRα (platelet-derived growth factor receptor α)
(4, 77, 88). Această nouă fuziune este denumită FIP1L1-PDGFRα (F/P) şi produce
autofosforilarea tyrosin kinasei care este implicată în transformarea malignă celulară. În varianta
limfocitică a HES, producţia excesivă de factori de creştere ai eozinofilului de către limfocitele
T, duce la creşterea diferenţierii şi maturizării precursorilor eozinofilului, precum şi la durata lor
de supravieţuire în periferie, rezultând o hipereozinofilie non-clonală. Producţia crescută de
citokine de către limfocitele T, şi anume de subsetul Th2, influenţează şi alte celule precum
celulele prezentatoare de antigen şi/sau celulele epiteliale, care, la rândul lor vor sintetiza
cantităţi crescute de substanţe biologic active, exemplu TARC („thymus and activation-regulated
chemokines”), care pot fi decelate în serul acestor pacienţi (17, 21, 65, 66, 94).
VI. Cât de frecvent este sindromul hipereozinofilic idiopatic?
HES este o dezordine rară, şi un diagnostic de excludere. Weeler (105) consideră că afecţiunea
apare mai frecvent între 20 şi 50 de ani, dar nici-o vârstă nu este exceptată. Preferă sexul
masculin cu o rată a prevalenţei de 9:1.
La o populaţie de 200 000 locuitori, pot fi prezente 1-2 cazuri de CIE, mai ales la bărbaţi cu
vârste între 20 şi 50 de ani (113).
 VII. Ce consecinţe apar ca urmare a invaziei tisulare de către eozinofile?
Expresia clinică a invaziei tisulare prin eozinofile şi eliberării locale de produse biologic active
de calitatea celor arătate determină şi tabloul clinic al pacienţilor. Chusid a evidenţiat faptul că
evoluţia clinică a pacienţilor cu HES este foarte diferită, de la bolnavi paucisimptomatici, cu
evoluţie favorabilă în timp, la pacienţi cu simptome complexe şi foarte diferite între ele. Astfel,
pacienţii cu m-HES dezvoltă o clinică mult mai agresivă datorită afectării cardiace şi ulcerelor la
nivelul mucoaselor, decât varianta i-HES care este mai blândă ca evoluţie şi se prezintă cu
manifestări cutanate, respiratorii şi digestive (aparate expuse la factori de mediu), în timp ce
aparatul cardio-vascular este cruţat (48, 49, 76, 77). Atenţie, deoarece HES poate afecta multiple
aparate şi sisteme cu simptomatologie complexă concomitent, poate mima multiple afecţiuni şi
atfel o sursă de erori medicale (81).
Prognosticul hematologic pe termen lung pentru varianta m-HES este de leucemizare acută
(eozinofilică sau mieloidă), în timp ce pentru i-HES riscul este de transformare în limfoame
maligne.
Prognosticul vital este dat de implicarea cordului şi de malignizare (77, 78, 111, 114).

VIII. Expresia clinică în HES

Consecinţele infiltrării organelor cu eozinofile fiind polimorfe, va trebui să se urmărească
următoarele aspecte:
1.Manifestări la nivelcutanat apar frecvent, în mai bine de 50% din cazurile de HES, iar multe
dintre ele nu ar sugera sindrom hipereozinofilic datorită nespecificităţii; sunt leziuni cel mai
frecvent pruriginoase, fie că sunt macule, papule, noduli; entităţile clinice sub care pot evolua
sunt următoarele:
• dermografism;
• urticarie şi angioedem;
• rash eritematos;
• peteşii (23, 35, 52).
Termenul de „dermatită eozinofilică”, întâlnit în literatură, reprezintă o categorie de leziuni
tegumentare polimorfe, toate însă legate de prezenţa unor valori crescute ale eozinofilelor
sanguine (23, 46).
Pot însă să apară şi manifestări sugestive precum:
• eroziuni ale mucoasei orale şi genitale, posibil secundare eliberării conţinutului proteic al
eozinofilelor (3, 11); Ulceraţiile mucoasei orale pot fi interpretate drept semne precoce în
formele de HES cu evoluţie severă (44);
 • aftoză recurentă (10);
• dermatită herpetiformă;
• dermatită exfoliativă;
• livedo reticularis;
• psoriazis;
• pemfigus;
• uneori, pacienţii se pot prezenta doar cu prurit (3, 37, 78).

2.Manifestărirespiratorii
- pacienţii au acuze precum: tuse cronică persistentă, adesea neproductivă, dispnee, wheezing,
fenomene de rinită;
- acestea sunt datorate infiltrării cu eozinofile a bazelor şi periferiei plămânilor, fie
tromboemboliei cu trombi plecaţi de la nivelul cordului drept;
- secundar acestor mecanisme apar fie revărsatelor pleurale, infiltrate pulmonare fugace şi
migratorii, episoade bronhospastice. Pacienţii cu HES care au doar afectare pulmonară au un
pronostic mai bun, şi ar trebui consideraţi ca un subgrup bine delimitat în cadrul HES (31, 36,
50, 56, 89, 90).
3.Manifestări cardiace
- este cel mai frecvent aparat implicat şi ale cărui complicaţii sunt responsabile de decesul
pacienţilor;
- clinic subiectiv, pacienţii acuză dureri anginoase, dispnee de efort şi de repaus;
- leziunile dominante responsabile de aceste aspecte clinice sunt endomiocardo-fibroza (maladia
Davies) şi endocardită eozinofilică (endocardită Loeffler), precum şi leziuni ale vaselor.
Consecutiv acestor afectări se instalează tromboze la nivel cardiac şi venos (30, 36, 62). După
unii autori, endocardita reprezintă cel mai adesea, o manifestare tardivă a bolii, caracterizată prin
îngroşarea endocardului cu dezvoltarea unei obliterări apicale şi cardiomiopatie restrictivă. În
timp, rezultă insuficienţă cardiacă, evenimente trombotice şi fibrilaţie atrială (16). Miocardul şi
pericardul pot fi de asemenea afectate (65). Aceste manifestări pot apare izolat sau asociate cu
alte prinderi de organe şi sisteme (82). Leziunile endoteliale vasculare generatoare de tromboze,
datorate produselor eliberate prin degranularea eozinofilelor, pot produce anemie hemolitică
trombocitopenică şi insuficienţă renală acută (53). Examenul fizic poate evidenţia sufluri cu
localizări diverse, mai ales la nivelul mitralei şi tricuspidei. Hemoragiile în aşchie pot fi prezente
la nivelul unghiilor.
4.Sindromul hematologic poate evidenţia aspecte precum:
- clinic subiectiv: astenie fizică şi psihică, datorită anemiei care însoţeşte uneori sindromul
hipereozinofilic, sau secundar insuficienţei diferitelor organe;
- sindrom de hipercoagulabilitate care poate produce episoade trombotice (113).
5.Afectări digestive
- simptomatologia corespunde zonei aparatului digestiv care este afectată;
- clinic apar entităţi precum esofagita eozinofilică, gastrita, gastro-enterita, sau colita
eozinofilică; legat de aceste patologii, trebuie clarificat dacă ele sunt unicele organe afectate de
eozinofile (aşa cum am arătat mai devreme), şi trebuie lămurit mecanismul prin care se produce
infiltrarea lor cu eozinofile, IgE mediat sau nu (59, 74);
- ficatul poate fi şi el implicat sub forma colangitei sclerozante (22).
6.Semne şi simptome neurologice apar cu ofrecvenţă de 65% dintre pacienţii cu HES.
Neurotoxicitatea în HES este secundară, (1) infiltraţiei cu eozinofile a sistemului nervos, (2)
citotoxicitatea directă a eozinofilului sau indirectă prin mecanismele imunologice declanşate, (3)
citotoxicitate prin produsele de secreţie ale eozinofilului, (4) suferinţa substanţei cerebrale
secundară insuficienţei altor organe şi sisteme, (5) infarctizarea prin emboli. Tromboza la aceşti
pacienţi este consecinţa eliberării de produse biologic active de către eozinofil, produse care
modifică coagularea şi fibrinoliza (57, 67, 80, 103). Sindroamele clinice pe care aceştia le pot
dezvolta pot fi:
- accidente vasculare cerebrale recurente (15);
- encefalopatie;
- polineuropatie periferică;
- convulsii (103).
7. „Rheumatologic features”:
- artralgii, mialgii, fenomene Raynaud (113).
8. Simptome şi semne generale sunt de cele mai multe ori prezente şi atrag atenţia asupra unei
boli sistemice severe:
- febră;
- transpiraţii;
- anorexie;
- pierdere ponderală (43,113).
 IX. Diagnosticul CIE
Diagnosticul CIE presupune parcurgerea unui algoritm care să stabilească următoarele:
• dacă este vorba despre o hipereosinofilie primitivă idiopatică sau dacă este una
secundară;
• efectuarea inventarului organelor afectate şi severitatea acestei afectări;
• precizarea tipului de HES, m-HES sau i-HES.
În acest scop, sunt obligatorii:
A. Efectuarea anamnezei, cu accent pe efectuarea de deplasări în zone endemice pentru
parazitoze, ingestia de medicamente, expunerea profesională la toxice inhalate sau cu potenţial
de contact la nivelul mucoaselor/tegumentelor.
B. Efectuarea examenului fizic general şi pe aparate.
C.Investigaţiile paraclinice trebuie să fie cel mai adesea diverse şi complexe, deoarece
constatările biologice sunt adesea heterogene printre pacienţii cu HES. Astfel se începe prin a
urmări:
1. efectuarea de investigaţii pentru evidenţierea unor eventuale parazitoze;
2. examen hematologic, la care se urmăresc următoarele:
• se efectuează hemoleucogramă completă cu frotiu din sângele periferic;
• se vor monitoriza pacienţii care prezintă mai mult de 1500/μL la cel puţin 2 determinări;
• analiza sângelui periferic şi a măduvei osoase (pe lângă examinarea morfologică) şi sub
aspectul unor explorări de tipul:
 depistarea fuziunii F/P (prin „fluorescent in situ hybridation”); depistarea acestei
anomalii justifică iniţierea tratamentului cu inhibitori de tirozin kynasă;
 fenotiparea limfocitelor pentru decelarea unor subseturi aberante de limfocite T;
 analiza genetică pentru receptorii limfocitelor T pot evidenţia anomalii şi la acest nivel
(111, 114).
În ciuda acestor investigaţii, unele cazuri pot rămâne neclare, ceea ce traduce prezenţa multor
necunoscute în înţelegerea deplină a bolii. În acest sens s-ar mai putea solicita:
• analiza profilului subseturilor de limfocite T (sub aspectul producţiei factorilor
eozinofilopoietici (IL-3 sau GM-CSF) şi/sau a tipului 2 (IL-4, IL-5, IL-13);
• determinarea triptazei serice sau a TARC;
 • analize citogenetice convenţionale (76, 77, 78);
• determinarea triptazei de la nivelul măduvei osoase;
• imuno-fenotiparea mastocitelor;
• studii genetice pentru detectarea mutaţiei de tip FIP1L1-PDGFRA (prezentă în sindromul
hipereozinofilic şi în mastocitoza sistemică) şi detectarea mutaţiei de tip C-KIT (prezentă
doar în mastocitoza sistemică) (8, 71, 77).
Se vor efectua teste pentru evidenţierea unor eventuale implicări a aparatelor şi sistemelor.
Astfel:
3. Electrocardiogramă şi ecocardiografie pentru studiul structurii, funcţiei şi performanţei
cordului (2); rezonanţa magnetică nucleară evidenţiază implicarea cordului (16). Nivele crescute
ale troponinei orientează către prezenţa cardiomiopatiei, şi constituie factor de predicţie pentru
şocul cardiogenic secundar tratamentului cu imatinib. Dacă există dubii legate de implicarea
cordului în cadrul sindromului se poate efectua biopsia endocardului prin cateterizare.
4. Radiografie toraco-pulmonară standard care să evidenţieze structura plămânului şi pleurei, dar
nu numai, precum şi teste ventilatorii pentru aprecierea funcţiei ventilatorii.
5. Uneori poate fi utilă puncţia tisulară.
6. Imagistica toracală (CT scanning) pentru torace şi abdomen sunt utile pentru depistarea
limfadenopatiilor, hepato- şi splenomegaliei.
7. Alte investigaţii, cum ar fi determinarea nivelelor de IL-5 nu aduc informaţii utile (77, 78).

X. Tratamentul HES: ţinte, arsenal, strategii

Tratamentul îşi propune următoarele ţinte:
• scăderea numărului de eozinofile circulante;
• prevenirea leziunilor la nivelul organelor invadate celular;
• oprirea progresiei bolii.
Tratamentul se alege, astfel, funcţie de:
• organele afectate şi severitatea leziunilor de la nivelul lor;
• prezenţa altor co-morbidităţi;
• toleranţa pacientului.
Arsenalul terapeutic cuprinde:
1. Corticoterapia sistemică. Se optează pentru ea atunci când boala este visceralizată (sunt
implicate aparate şi/sau sisteme), concomitent cu semne şi simptome generale precum febra,
frisoanele, starea generală alterată, rash cutanat, retenţie lichidiană. Alegerea lor este justificată
de proprietatea antiinflamatorie, şi la doze crescute, imunosupresivă. Steroizii nu se adresează în
mod particular eozinofilelor, dar acestea sunt în mod special sensibile la steroizi. Corticoterapia
sistemică (cea administrată pe cale orală sau i.v.) este deosebit de eficientă în multe afecţiuni care
evoluează cu eozinofile crescute, deci şi în HES, astfel prednisonul administrat în cure prelungite
poate avea controlul bolii. Un aspect negativ demn de luat în considerare este acela că în
momentul întreruperii tratamentului cortizonic, semnele şi simptomele bolii reapar. În plus,
corticoterapia pe termen lung este însoţită de reacţii adverse redutabile, până la Cushing iatrogen
(70, 108).
Dacă se optează pentru administrarea de steroizi, în monoterapie, ne putem aştepta la răspunsuri
pozitive totale sau parţiale după 1 lună de tratament în 85% din cazurile diagnosticate. Marea
majoritate prezintă rezultate superioare dacă sunt menţinuţi pe o doză de întreţinere de 10 mg
prednisolon pe zi pentru 2 luni, până la 20 de ani (61, 70). Steroizii sunt eficienţi şi în cazul
pacienţilor cu afectare cardiacă, precum endocardita Loeffler (82).
2.Interferonul-alfa s-a arătat eficient în unele cazuri de HES, dar toxicitatea sa îi face utilizarea
limitată. Dintre reacţiile adverse cele mai redutabile sunt simptome „influenza-like”, frisoane,
dureri musculare, cefalee, artralgii. Paraclinic apar citopenii ale seriilor sanguine şi creşteri ale
transaminazelor hepatice, ceea face utilă monitoirzarea acestora. Aceste reacţii adverse pot
diminua cu timpul, dar altele pot apare în curele pe termen lung. Interferonul alfa cu acţiune
lungă (pegylated interferon) se administrează o dată pe săptămână şi este mai bine tolerat.
3.Ciclosporina reprezintă o medicaţie imunosupresivă potentă, utilizată tradiţional pentru
prevenirea rejecţiei grefelor de organ transplantat. Cum în HES există evidenţe care indică o
exacerbare a activităţii celulelor limfocitare T cu rol în stimularea eozinofilelor, suprimarea
activităţii lor prin ciclosporină face logică administrarea acesteia. În tratamentul HES la copil, s-
a înregistrat beneficiu după administrarea de ciclosporină (26, 57).
4. „Anti-Neoplastic Agents„ reprezintămedicaţia utilizată pentru tratamentul cancerelor, astfel
că nu sunt specifice pentru dezordinile hipereozinofilice. Dintre acestea, Methotrexatul,
Azathioprine şi Cyclophosphamide, Etoposide Hydroxyurea, Vincristine, Cladribine. Faptul că
sunt medicamente extrem de eficiente, dar cu reacţii adverse redutabile, le face indicate în
cazurile severe. Potenţialul de reacţii adverse al acestor medicamente fiind crescut, impun o
monitorizare riguroasă în cursul administrării lor (12, 62, 69, 108).
5.Imatinib este un inhibitor de tirozin kinază. Cum am văzut, tirozin kynazele sunt enzime
celulare cu o mare varietate de funcţii. Blocarea lor poate duce la controlul creşterii liniilor
celulare maligne. Cum unii pacienţi cu HES au o anomalie a acestui sistem enzimatic, tirozin
kynase, denumit PDGFRα care ar fi responsabilă de apariţia bolii, blocarea sa prin imatinib ar
putea fi o soluţie, cel puţin pentru bolnavii la care apariţia HES este datorată acestei anomalii.
Determinarea acesteia se face la nivelul măduvei osoase, iar prezenţa ei indică imatinib drept
tratament de primă intenţie (92).
Şi, mai recent, mepolizumab, este considerat de unii autori mai eficient la cei la care s-au
dovedit prezente mutaţii genetice (18, 19, 34, 88, 106). Din perspectiva altor autori, tratamentul
cu mepolizumab ramâne în fază de cercetare (111). Alemtuzumab, pe de altă parte, un anticorp
monoclonal anti-CD52, a fost folosit cu succes în tratamentul sindromului hipereozinofilic (101),
iar utilizarea sa este autorizată de FDA (108).
6.Anticorpi monoclonali anti IL-5, dar eficacitatea tratamentului pe termen lung rămâne de
verificat.
7.Transplantul medular poate fi şi el o alternativă terapeutică (32).
Strategia terapeutică în HES
Tratamentul va fi nuanţat funcţie de tipul HES.
Pentru pacienţii cu varianta de boală m-HES, inhibitorii de tyrosine kynase par mai
potriviţi, astfel că imatinibul mesilat este tratamentul de primă intenţie (35). Impactul pozitiv cel
mai notabil este pe stoparea progresiei afecţiunii cardiace, acolo unde ea există, deşi, sunt unele
cazuri, puţine de altfel, la care se constată o evoluţie rapidă către insuficienţă cardiacă congestivă
secundar introducerii acestei medicaţii, posibil prin liza masivă a eozinofilelor şi eliberarea de
produse farmacologic active cu rol distructiv (99). Monitorizarea unei evoluţii cardiace
nefavorabile se face prin electrocardiografie continuă şi determinări periodice ale troponinei
cardiace T; în situaţiile cu asemenea evoluţie, administrarea de CS poate fi salutară (64).
Pentru acei pacienţi la care nu s-a decelat anomalia F/P, imatinibul nu merită încercat.
Pentru aceştia, resursele terapeutice ar putea fi reprezentate de hidroxiuree, interferon-alfa,
busulfan, clorambucil, şi vincristină (18).
Pacienţii cu i-HES răspund mai bine la CS în monoterapie, care poduce scăderea eficientă a
eozinofilelor sanguine, cât şi ameliorarea manifestărilor clinice. Mecanismul lor de acţiune la
aceşti bolnavi constă în supresia clonelor patologice de limfocite T. Tot la aceşti pacienţi,
beneficii importante se pot obţine cu anticorpi anti IL-5, de tipul Mepolizumab. Protocolul
presupune administrarea a 750 mg o dată pe lună, intravenos. Alte terapii utile în tratamentul i-
HES sunt: Cyclosporine A., Interferon-alfa, „extracorporeal photochemotherapy”.
Pentru pacienţii care nu sunt încadrabili într-o anumită clasă, tratamentul poate fi iniţiat
cu CS oral, 1 kg/kg/zi prednison. Doza se va scădea progresiv până al stabilirea dozei minime
eficiente pentru menţinerea remisiei. Funcţie de rezultatele obţinute, reacţii adverse, toleranţă,
CS se pot combina cu hidroxiuree sau interferon-alfa. La bolnavii care nu răspund la aceste
scheme terapeutice, imatinibul ar putea fi o soluţie medicamentoasă, cu atât mai mult cu cât
aceşti pacienţi ar putea dezvolta o neoplazie pe seria mieloidă. Doza iniţială utilă este de 100
mg/zi, dar poate fi crescută la 400 mg/zi funcţie de răspunsul pacientului. Concomitent se pot
administra doze mici de steroizi, pentru a preveni insuficienţa cordului (77).
Sindromul Churg Strauss Syndrome (CSS) este o subcategorie de HES, după unii un
ansamblu clinic care se caracterizează prin număr mare de eosinophile circulante, concomitent
cu depunerea lor în ţesuturi şi apariţia de disfuncţii legate de acest aspect aşa cum deja am
descris. Este în acelaşi timp o boală autoimună, o vasculită, numită astfel deoarece, ţinta
principală a eozinofilelor o constituie vasele mici şi mijlocii, artere şi vene. Clinica sindromului
este dominată de implicarea bronho-pulmonară, deoarece pacienţii dezvoltă forme de astm de o
severitate rar întâlnită. Criteriile care stau la baza diagnosticării sindromului sunt:
 1. Astmul reprezintă caracteristica principală şi apare la 95% dintre pacienţi;
2. Nivele crescute ale eozinofilelor în sânge, mai mult de 10% din totalul leucocitelor;
3. Mononeuropatie (inflamaţia nervului);
4. Infiltrate pulmonare tranzitorii evidenţiate radiologic;
5. Implicarea patologică a sinusurilor;
6. Vasculită eozinofilică (1, 40, 60).
Această clinică nu se instalează brusc, ci survine în 3 trepte:
 Faza alergică, caracterizată prin manifestări de acest gen la nivelul nasului, sinusurilor,
pielii şi plămânilor; mulţi dintre pacienţii aflaţi în acest stadiu sunt diagnosticaţi cu astm
cu debut tardiv.
 A doua fază este cea dominată de hipereozinofilie, atât sanguin, cât şi sub formă de
infiltrate la nivelul ţesuturilor (39).
 A treia fază este cea de vasculită sistemică, în care suferinţa majoră este la nivelul
vaselor, unde de altfel este cantonată inflamaţia cea mai severă. În acest stadiu, suferinţa
organelor este secundară scăderii irigatului la nivelul lor, secundar îngustării vasului
inflamat.
Astfel, sunt afectate următoarele aparate şi sisteme:
1. la nivelul căilor respiratorii superioare poate apare polipoză nazală, rinită alergică sau
sinuzită recurentă;
2. la nivelul căilor respiratorii inferioare, apar crize de astm bronşic, pneumonii, tuse
cronică, dispnee;
3. la nivel tegumentar apar purpură, rash cutanat sau noduli;
4. rinichii pot dezvolta glomerulonefrită cu hipertensiune arterială secundară;
5. aparatul digestiv este mai rar afectat, dar atunci, pot apare granuloame splenice;
6. cordul suferă secundar vasculitei vaselor sale;
7. sistemul nervos este afectat prin aceleaşi mecanisme, dar expresia clinică este de mono-
sau polinevrită;
8. alte semne şi simptome: rash cutanat, febră, transpiraţii predominant nocturne, algii
musculare, adenopatii, dureri toracice (113).
Uneori maladia Churg Strauss poate fi secundară tratamentului cu Montelukast (38).
Diagnosticul CSS presupune următorul algoritm:
 • utilizarea anamnezei din care să rezulte prezenţa simptomelor de mai sus;
simptomatologia este dominată de afectarea aparatului respirator în ansamblu, respectiv
astm, care de cele mai multe ori are o evoluţie gravă, sinuzită recurentă rinită, infiltrate
pulmonare. Trebuie să atragă atenţia faptul că starea generală este deteriorată şi se
asociază cu multiple atingeri de organe (112).
• examenul clinic general şi pe aparate evidenţiază afectarea pluriviscerală;
• investigaţiile paraclinice parcurg următoarele etape:
• hemoleucograma completă trebuie să evidenţieze hipereozinofilia >10% din totalul
leucocitelor;
• dacă depistaţi această anomalie, efectuaţi teste care să excludă alte cauze de
hipereozinofilie;
• depistarea anticorpilor anti-citoplasmă neutrofilică „anti-neutrophil cytoplasmatic
antibodies)” (ANCA). ANCA sunt întâlniţi la un număr mare de bolnavi, şi astfel
orientează diagnosticul; diferenţierea de granulomatoza Wegener poate fi dificilă.
Maladia Wegener este mai frecvent asociată cu varianta c-ANCA, în timp ce Churg-
Strauss se asociază mai adesea cu p-ANCA;
• se solicită investigaţiile biochimice pentru evidenţierea leziunilor de organ;
• utilizaţi investigaţii de imagistică, precum radiografia toraco-pulmonară, ex. ORL cu
radiografie de sinusuri, iar dacă veţi considera util, CT toracic, sinusuri, abdomen;
• diagnosticul este semnat de examenul anatomo-pathologic care ar trebui să evidenţieze
existenţa la nivelul ţesuturilor afectate de eozinofile, granuloame şi anticorpi anti-
citoplasmă neutrofilică.
Diagnosticul diferenţial va trebui făcut cu alte patologii care prezintă aceleaşi combinaţii de
semne şi simptome. Aceste diagnostice sunt:
1. Granulomatoza Wegener;
2. Poliarterita nodoasă;
3. Pneumonia eozinofilică (1, 40, 60).
Tratament
Există următoarele disponibilităţi terapeutice:
Corticoterapia sistemică pe cale orală sau intravenoasă este tratamentul de primă intenţie.
Se preferă prednisonul în schemă tradiţională descrescătoare, pornind de la minim 1 mg/Kg
corp/zi. Din păcate, există efectul de rebound al bolii la întreruperea medicaţiei, şi de reacţii
tardive în administrarea sa prelungită.
Azathioprine, Methotrexat şi cyclophosphamide sunt medicamente imunosupresive care inhibă
rapid şi eficient diviziunea celulelor imunitare.
Alte medicaţii care pot fi încercate sunt reprezentate de interferonul-alfa, imunoglobuline
intravenos, anti-IgE (108).
Alte forme particulare de astm bronşic care se asociază cu valori substanţial crescute de
eozinofile, sunt:
Aspergiloza bronho-pulmonară alergică (Allergic broncopulmonary aspergilosis) (ABPA) face
parte dintr-o gamă largă de maladii provocate de o levură denumită Aspergillus fumigatus. Ea
reprezintă consecinţa unui răspuns imun exagerat (?) faţă de această ciupercă. Apare mai frecvent
la pacienţii astmatici sau la cei cu fibroză chistică.
După definiţie, ABPA nu se încadrează în sindroamele hipereozinofilice, ci are în comun cu
acestea, nivele sporite ale eozinofilelor sanguine.
Mecanismul fiziopathologic prin care apare boala este unul complex şi doar parţial elucidat. Din
motive necunoscute, pacienţii cu ABPA dezvoltă un răspuns imunologic mixt, de tip I (de tip
atopic sau IgE mediat), şi un mecanism alergic de tip III (cu producţie crescută de IgG). Legarea
IgE de antigene de la suprafaţa levurii produce degranularea mastocitelor cu eliberarea de
produse biologic active, responsabile de bronhoconstricţie şi creşterea permeabilităţii capilare.
Racţiile imunologice de tip III, respectiv complexele imune şi celulele inflamatorii se depun la
nivelul epiteliului căilor respiratorii, unde declanşează necroză şi infiltrare locală cu eozinofile.
La acestea se adaugă activarea limfocitelor TH2, a căror secreţie de interleukină -4, -5 şi -8 atrag
neutrofilele, care, la rândul lor deţin o poziţie importantă în procesul inflamator. Oricât de
energice ar fi aceste reacţii, ele nu reuşesc să îndepărteze fungul de la nivelul căilor respiratorii.
Conflictul dintre aceste celule inflamatorii cu eliberarea produselor active de tipul celor descrise
pentru eozinofil, şi levură, care eliberează la rândul ei multiple toxine, are ca rezultat distrugerea
peretelui bronşiei şi apariţia ectaziei acesteia. Din aceste mecanisme, reiese faptul că modificările
patologice din cadrul bolii sunt consecinţa conflictului de tip imunologic complex cu levura.
Odată apărute, bronşiectaziile se pot infecta recurent, ceea ce poate duce în timp la fibroză
pulmonară.
Suspicionaţi ABPA atuncicând vă întâlniţi cu simptome de tipul:
• crize astmatice care sunt prost controlate de medicaţia tradiţională;
• wheezing;
• dispnee de efort şi de repaus;
• scăderea toleranţei la efort;
• instalarea bronşiectaziei justifică creşterea cantităţii de spută eliminată, eventual,
hemoptizie, sau spută striată sanguinolentă.
Următorul pas constă în solicitarea de investigaţii imagistice = Radiografia toraco-pulmonară
poate releva anomalii precum:
• imagini de consolidare, infiltrate sau colaps;
• îngroşarea peretelui bronşic;
 • opacităţi pulmonare situate în periferia acestuia;
• semne radiologice sugestive pentru bronşiectazie, situate central (28, 87).
Diagnosticul imunologic este cel care precizează diagnosticul pozitiv şi foloseşte reacţii de
tipul:
• Anticorpi precipitanţi anti-Aspergillus, prezenţi în mai mult de 90% din cazuri;
• Creşterea nivelelor de IgE specifice (tehnica RAST);
• Reacţii cutanate de tip prick-test sunt de regulă pozitive pentru Aspergillus fumigatus;
• Examenul sputei (microscopic şi culturi pe medii speciale) pot evidenţia ciuperca (55,
86).
Tratamentul are ca scop:
• suprimarea reacţiilor imunologice;
• controlul bronhospasmului.
Aceste deziderate sunt îndeplinite utilizând preparate precum:
Corticosteroizi, şi anume, prednisone sau prednisolone. Dozele de atac, cu care se iniţiază
tratamentul sunt de 30-45 mg/zi, pentru ca apoi faza de întreţinere să presupună administrarea de
doze de 5-10 g/zi. Alţi autori consideră că doza optimă de iniţiere este de 40-60 mg prednisolone
pe o durată de 7-10 zile, timp în care se va urmări comportamentul markerilor serologici şi
imagistica pulmonară (109).
Terapia anti-fungică, de tipul itraconazolului are puţine şanse să eradicheze infecţia, dar chiar şi
aşa, tratamentul trebuie administrat. Asocierea steroizilor cu antifungicul pare destul de ineficace
de vreme ce fibroza pulmonară se instalează oricum în decurs de 5 ani până la 11 ani.
Îndepărtarea dopurilor de mucus poate necesita bronho-aspiraţie (104).
Maladia Carrington = pneumonie cronică cu eozinofile, care apare preferenţial la femei de
vârstă mijlocie (20). Se referă de fapt la un grup de maladii cu simptomatologie dominant
respiratorie, caracterizate de nivel crescut de eozinofile în teritoriul bronho-pulmonar şi în sânge.
Responsabile de asemenea manifestări pot fi medicamente (penicilină, carbamazepin, izoniazida,
nitrofurantoin), produse chimice, paraziţi, care pot determina eosinofilie ce ulterior se poate
cantona pulmonar. Motivul pentru care eozinofilele circulante se acumulează la nivel pulmonar
nu este cunoscut, iar uneori nici nu se poate stabili substanţa care a produs reacţia.
Clinica poate fi foarte variată, de la blândă la dramatică. Atfel se descriu următoarele forme:
• Forme uşare de pneumonie eozinofilică (sindrom Löffler) sau pneumonii similare (cum ar
fi pneumonia tropicală datorată infestărilor parazitare – filaria), pot evolua cu simptome
discrete de febră, tuse, dar pot fi şi asimptomatice.
 • O altă variantă a bolii denumită pneumonia eozinofilică acută are evoluţie mai dramatică,
dată de instalarea rapidă a insuficienţei respiratorii. Este dominată de semne şi simptome
generale precum febră, frisoane, transpiraţii, şi semne –simptome ale aparatului
respirator, tusea, dispneea şi wheezingul. Eozinofilia poate atinge valori de 10-15 ori mai
mari decât normalul.
• Pneumonia cronică cu eozinofile, cu evoluţie în săptămâni şi luni, şi în mod paradoxal
poate evolua cu număr normal de eozinofile sanguine.
Diagnosticul pozitiv se sprijină pe următoarele elemente:
• decelarea anamnestică a ingestiei unui medicament, sau expunerea la o anumită subtanţă,
corelaţia cu prezenţa unei parazitoze;
• al doilea pas îl reprezintă anomaliile radiologice, care însă nu sunt patognomonice; astfel,
în pneumonia eozinofilică acută, pot apare imagini de condensare, edem pulmonar,
accentuări ale desenului interstiţial, pleurezie, în vreme ce în pneumonia cronică apar
opacităţi rău delimitate, cu caracter migrator şi fugace (33).
• paraclinic, lichidul obţinut din lavajul bronho-alveolar este bogat în eosinofile;
• se efectuază teste din produse biologice pentru confirmarea prezenţei unei parazitoze.
Cazurile cu simptome modeste se pot vindeca spontan; pentru cazurile acute, este necesară
administrarea de steroizi. Fireşte că decelarea paraziţilor impune eradicarea acestora.

BIBLIOGRAFIE
1. Abril A., Calamia KT., Cohen MD.:The Churg Strauss syndrome (allergic granulomatous
angiitis): review and update. Semin Arthritis Rheum, 2003, 33(2): 106-14.
2. Adams JC., Dal-Bianco JP., Kumar G., et al.: Hypereosinophilic syndrome with
characteristic left ventricular thrombus demonstrated by contrast echocardiography. Neth Heart
J., 2009, 17(4): 169-70. [Medline]
3. Aractingi S., Janin A., Zini JM., et al.: Specific mucosal erosions in hypereosinophilic
syndrome. Evidence for eosinophil protein deposition. Arch Dermatol., 1996, 132(5): 535-41.
4. Baccaranni M., Cilloni D., Rondoni M., et al.: The efficacy of imitinib mesylate in patients
with FIP1L1-PDGFR alpha-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter study.
Haematologica, 2007, 92(9): 1173-9.
5. Bafadhel M., Saha S., Siva R., et al.: Sputum IL-5 concentration is associated with a sputum
eosinophilia and attenuated by corticosteroid therapy in COPD. Respiration, 2009, 78(3): 256-
62.
6. Bain B.:The idiopathichypereozinophilic syndrome and eosinophilic leukemias.
Haematologica, 2004, 89(2): 133-7.
7. Bain BJ. : Eosinophilic leukaemias and the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J
Haematol, 1996, 95: 2-9.
8. Bain BJ.: Cytogenic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemia. Br J Haematol,
2003, 122: 173-9.
9. Bandeira-MeloC., Bozza PT., Weller PF.: The cellular biology of eosinophil eicosasnoid
formation and function. J Allergy Clin Imunol, 2002, 109(3): 393- 400.
10. Barouky R., Bencharif L., Badet F., et al: Mucosal ulceration revealing primitive
hypereosinophilic syndrome. Eur J Dermatol, 2003, 13(2): 207-8.
11. Billon C., Gautier C., Villaret E., et al.: Isolated mucosal ulcers disclosing idiopathic
hypereosinophilic syndrome. An Dermatol Venerol, 1997, 124(3): 148-50.
12. Bockenstedt PL., Santinga JT., Bolling SF.: alfa-Interferon treatment for idiopathic
hypereosinophilic syndrome. Am J Hematol, 1994, 45(3), 248-51.
13. Borelli V., Vita F., Shankar S., et al: Human eosinophil peroxidase induces surface alteration,
killing, and lysis of Mycobacterium tuberculosis. Infect Immunol., 2003, 71(2): 605-13.
14. Bousquet J., Chanez P., Lacoste JY., et al.: Eosinopilic inflammation in asthma. N Engl J
Med, 1990, 323(5): 1033-1039.
15. Chang W-L., Lin H-J., Cheng H-H.: Hypereosinophilic Syndrome with Recurrent Strokes: A
Case Report. Acta Neurol Taiwan, 2008, 17, 184-188.
16.Chao BH., Cline-Parhamovich K., Grizzard JD., et al.: Fatal Loeffler's endocarditis due to
hypereosinophilic syndrome. Am J Haematol, 2007, 82(10): 861-2.
17. Chusid MJ., Dale DC., West BC., et al.: The hypereosinophilic syndrome: analysis of
fourteen cases with review of the literature. Medicine Baltimore, 1975, 54(1): 1-27.
18. Cools J., DeAngelo DJ., Gotlib J., et al.: A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA
and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosiniphilic syndrome.
N Engl J Med, 2003, 348: 1201- 1214.
19. Cools J.: FIP1L1-PDGFR alpha, a therapeutic target for the treatment of chronic
eosinophilic leukemia. Verth K Acad Geneeskd Belg, 2005, 67(3): 169-76.
20. Dautzenberg B.: Guide pratique de l'asthme, 2eme édition, Collection Médiguides, MMI
Éditions, Inne publication du Groupe Havas MediMedia, 1999.
21. de Lavareille A., Roufosse F., Schmid-Grendelmeier., et al.: High serum thymus and
activation-regulated chemokine levels in the lymphocytic variant of the hypereosinophilic
syndrome. J Allergy Clin Immunol., 2002, 110: 476-479
22.Delèvaux I., André M., Chipponi J., et al.: A rare manifestation of idiopathic
hypereosinophilic syndrome-sclerosing cholangitis. Digestive Diseases andSciences, 2002,
47(1): 148-151.
23. Desai D., Malkani R., Aswani V.: The Hypereosinophilic Syndrome. Indian JDermatol
Venerol Leprol, 2000, 66: 306-7.
24.Dinić-Uzurov V., Lalosević V., Milosević I., et al.: Current differential diagnosis of
hypereosinophilic syndrome. Med Pregl, 2007, 60(11-12): 581-6.
25. Dolgachev V., Berlin AA., Lukacs NW.: Eosinophil activation of fibroblasts from chronic
allergen-induced disease utilizes stem cell factor for phenotipic changes. Am J Pathol, 2008,
172(1), 68-76.
26. Donald CE., Kahn MJ.: Successful treatment of hypereosiniphilic syndrome with
cyclosporine. Am J Med Sci, 2009, 337(1): 65-6.
27. Dubois EFL., Derks MGM., Zwinderman AH., et al.: Distinct actions of prednisolone and
dexamethasone towards osteocalcin and eosinophilic cationic protein in assumed clinically
equivalent doses: a study in health men. Eur J ClinPharmacol, 2003, 58: 733-737.
28. Eaton T., Garrett J., Milne D., et al.: Allergic bronchopulmonary aspergilosis in the asthma
clinic. A prospective evaluation of CT in the diagnostic algorithm. Chest, 2000, 118(1): 66-72.
29. Fan T-C., Fang S-I., Hwang C-S., et al.: Characterization of molecular interactions between
eosinophil cationic protein an heparin. J Biol Chem, 2008, 283: 25468-25474.
30. Fauci AS., Harley JB., Roberts WC., et al.: NIH conference. The idiopathic
hypereosinophilic syndrome. Clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann
Intern Med., 1982, 97(1): 78-92.
31. Flaum MA., Schooley RT., Fauci AS., et al.: A clinicopathologic correlation of the idiopathic
hypereosonophilic syndrome. I. Hematologic manifestations. Blood, 1981, 58(5): 1012-20.
[Medline ]
32. Fokushima T., Kuriyama K., Ito H., et al.: Successful bone marrow transplantation for
idiopathic hypereosinophilic syndrome. Brit J Haematol, 1995, 90, (1): 213-215.
33. Fraser RG., Pare JAP., Pare RS., et al.:Diagnosis of Disease of the Chest, Third Edition,
WB Sauders Company,vol.I, 1988, 678-708.
34. Garrett JK., Jameson SC., Thomson B., et al.: Anti-interleukin -5 (mepolizumab) therapy
for hypereosinophilic syndromes. J Allerg Clin Immunol, 2004, 113: 115-119.
35. Gleich GJ., Kay BA.: Eosinophils in allergy and inflammation. Clinical Allergy and
Immunology, Executive Editor: Michael A. Kaliner, Marcel Dekker, Inc. 1994.
36. Goldberg L., Mekel J., Chita G.: Acute myocarditis in a patient with eosinophilia and
pulmonary infiltrates. Cardiovasc J S Afr, 2002, 13(1): 29-34. [PubMed]
37. Gonzales DP., de la Sen Fernandez ML., Soriano Gomiz V., et al.: Cyclical
hypereosinophilia with skin maniefstation and T cell population. J Invest AllergolClin Immunol,
2008, 18(5): 401-3.
38. Gøransson LG., Omdal R.: A severe systemic inflammatory reaction following therapy with
montelukast (Singulair). Nephrol Dial Transplant, 2000, 15: 1054-1055.
39. Guillevin L., Cohen P., Gayraud M., et al.: Churg-Strauss syndrome. Clinical study and
long-term follow up of 96 patiens. Medicine (Baltimore), 1999, 78(1): 26-37. [Medline]
40. Hellmich B., Ehlers S., Csernok E., et al.: Update on the pathogenesis of Churg-Strauss
syndrome. Clin Exp Rheumatol, 2003, 21(6 Suppl 32): S69-77.
41. Hogan SP.: Recent advances in eosinophil biology. Int Arch AllergyImmunol, 2007, 143
Suppl, 1: 3-14.
42. Homma T., Bates JHT., Irvin ChG.: Airway hyperresponsiveness induced by cationic
proteins in vivo: site of action. Am J Lung Cell Mol Physiol 2005, 289: L413-L418.
43. Iino Y., Kakizaki K., Kalano H., et al: Eosinophil chemoattractants in the middle ear of
patients with eosinophilic otitis media. Clin Exp Allergy, 2005, 35(10): 1370-1376.
44. Ionescu MA., Murata H., Janin A.: Oral mucosa lesions in hypereosinophilic syndrome-an
update. Oral Dis., 2008, 14(2): 115-22.
45. Kato Y., Fujisawa T., Nishimori H., et al.: Leukotriene D4 induces production of
transforming growth factor-beta 1 by eosinophils. Int Arch Allergy Immunol, 2005, 137( Suppl
1): 17-20.
46. Kemmler N., Peitsch WK., Glorer E., et al.: Hypereosinophilic dermatitis. An overlooked
diagnosis? Hautarzt., 2005, 56(11): 1060-7.
47. Kleine TJ., Gleich GJ., Lewis SA.:Eosinophil major basic protein increases membrane
permeability in mammalian urinary epithelium. Am J Cell Physiol, 1998, 275(1): C93-C103.
48. Klion A.: Hypereosinophilic syndrome: current approach to diagnosis and treatment. Ann
Rev Med., 2009, 60: 293-306.
49. Klion AD., Bochner BS., Gleich GJ., et al.: Approach to the treatment of hypereosinophilic
syndromes: a workshop summary report. J Allergy ClinImmunol, 2006, 117(6): 1292-302.
50. Kyllönen H., Malmberg P., Remitz A., et al: Respiratory symptoms, bronchial hyper-
responsiveness, and eosinophilic airway inflammation in patients with moderate-to-severe atopic
dermatitis. Clin Exp Allergy, 2006, 36(2): 192-197.
51. Lee JH., Park HK., Heo J., et al.: Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
(DRESS) syndrome induced by celecoxib and anti-tuberculosis drugs. J Korean Med Sci., 2008,
52(2): 194-202. [Medline]
52. Leiferman KM., Gleich GJ., Peters MS.: Dermatologic manifestation of the
hypereosinophilic syndromes. Immunol Allergy Clin North Am, 2007, 27(3): 415-41.
53. Liapis H., Ho AK., Brown D., et al.: Trombotic microangiopathy associated with the
hipereosinophilic syndrome. Kidney, 2005, 67(5): 1806-11.
54. Martinelli G., Rondoni M., Ottaviani E., et al.: Hypereosinophilic syndrome and
molecularly targeted therapy. Semin Hematol, 2007, 44(Suppl. 2): S4-S16.
55. McCarthyDS., Pepys J.: Allergic broncho-pulmonary aspergillosis. Clin ExpAllergy, 2006,
1(3): 261- 286.
56. Mirchandani LV., Mandke JV., Joshi JM.: Pulmonary involvement in idiopathic
hypereosinophilic syndrome. J Postgrad Med., 1997, 43(1): 23-4. [PubMed]
57. NadarajahS., Krafchik B., Roifman C., et al.: Treatment of hypereosinophilic syndrome in a
child using cyclosporine: implication for a primary T-cell abnormality. Pediatrics, 1997, 99(4):
630-3.
58. Nallegowda M., Singh U., Handa G., et al.: Idiopathic hypereosinophilic syndrome with
stroke in young: A Case Report. IJPMR (Indian Journal of Physical Medicine and
Rehabilitation, 2003, 24-26.
59. Ngo P., Furuta G., Burks W.: The pathobiology of eosinophillic gastroenteritis of childhood:
is it really the eosinophil, allergic mediated, or something else? Curr Gastroenterol Rep, 2004,
6(6): 436-40.
60. Noth I., Strek ME., Leff AR.: Churg-Strauss syndrome. Lancet, 2003, 15, 361: 587-94.
61. Ogbogu PU., Bochner BS., Butterfield JH., et al: Hypereosinophilic syndrome: a
multicenter, retrospectiv analysis of clinical characterisitcs and response to therapy. J Allergy
Clin Immunol, 2009, 124(6): 1319-25.
62. Ogbodu PU., Rosing DR., Horne MK.: Cardiovascular manifestations of hypereosinophilic
syndromes. Immunol Allergy Clin North Am, 2007, 27(3): 457-75.
63. Oliver JW., Deol I., Tonk VS., et al.: Chronic eosinophilic leukemia and hypereozinophilic
syndromes. Proposal for classification, literature review, and report of a case with a unique
chromosomal abnormality. Cancer Genet Cytogenet, 1998, 107(2): 111-7.
64. Pardanani A., Reeder T., Porrata LF., et al.: Imatinib therapy for hypereosinophilic
syndrome and other eosinophilic disorders. Blood, 2003, 101: 3391-3397.
65. Park S-H., Jeon M-H., Lee S-J., et al.: A Case of hypereosinophilic syndrome presenting as
pericardial effusion, myocarditis and ascites. Korean Circ J., 2008, 38: 436-439.
66. Park Y-J., Oh E-J., Park J-W., et al.: Plasma eosinophil cationic protein, Interleukin-5, and
ECP/Eo count ratio in patients with various eosinophilic diseases. Annals Clin Lab Science,
2006, 36: 262-266.
67. Perini GF., Kassab C., Bley C., et al.: Acute cerebral infarction watershed distribution in a
patient with hypereosinophilic syndrome. Arq Neuropsiquiatr, 2009, 67(2-B): 510-512.
68. Persson T., Andersson P., Bodelsson M., et al: Bactericidal activity of human eosinophilic
granulocytes against Escherichia coli. Infection and Immunity, 2001, 69(6): 3591-3596.
69. Razaq W., Beautyman E.: Successful treatment of refractory idiopathic hypereosinophilia
syndrome with etoposide. Am J Ther, 2009, [Medline]
70. Rhen T., Cidlowski JA.: Antiinflammatoryaction of glucocorticoids – New mechanisms for
old drugs. N Engl J Med, 2005, 353(16): 1711-1723.
71. Robin J., Lemery S., McCoy JP., et al: Multilineage involvement of the fusion gene in
patients with FIP1/PDGRFA – positive hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol, 2006,
132(3): 286-92.
72. Rohrbach MS., Wheatley CL., Slifman NR et al.: Activation of platelets by eosinophil
granule proteins. J Exp Med, 1990, 172: 1271-1274.
73. Rosenberg HF.: The eosinophil. In:Inflammation: basic principles and clinical correlates.
JI. Galllin and R.Snyderman (eds), Lippincott Williams &Wilkins Co., Baltimore Md, 1999, 61-
77.
74. Rothenberg ME.: Eosinphilic gastrointestinal disorders (EGID). J AllergyClin Immunol,
2004, 113(1): 11-28.
75. Rothenberg ME., Hogan SP.:The eosinophil. Ann Rev Immunol, 2006,24, 147-74.
76. Roufosse F., Cogan E., Goldman M.: The hypereosinophilis syndrome revisited. Ann Rev
Med, 2003, 54, 169-84.
77. Roufosse F., Goldman M., Cogan E.: Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome. Orphanet
Enciclopedia, 2004, 1-7.
78. Roufosse FE., Goldman M., Cogan E.: Hypereosinophilic syndromes. Orphanet Journal of
Rare Diseases, 2007, 2-37.
79. Saito K., Nagata M., Kikuchi I., et al: Leukotriene D4 and eosinophil transendothelial
migration, superoxide generation, and degranulation via beta 2 integrin. Allergy Immunol, 2004,
93(6): 594-600.
80. Sakuta R., Tann Aomita Y., Ohashi M., et al.: Idiopathic hypereosinophilic syndrome
complicated by central sinovenous thrombosis. Brain Dev, 2007, 29: 182-184.
81. Seifert M., gerth J., Gajda M., et al.: Eosinophilia – a challenging differential diagnosis. Med
Klin (Munich), 2008, 103(8): 591-7. [PubMed]
82. Sen T., Ponde CK., Udwadia ZF.: Hypereosinophilic syndrome with isolated Loeffler's
endocarditis: complete resolution with corticosteroids. J Postgrad Med., 2008, 54(2): 135-7.
83. Shenoy NG., Gleich GJ., Thomas LL.: Eosinophil major basic protein stimulates neutrophil
superoxide production by class IA phosphoinositide 3-Kinase and protein kinase c-{zeta}-
dependent pathway. J. Immunol., 2003, 171(7): 3734-3741.
84. Shi HZ.: Eosinophils function as antigen-presenting cells. J Leuk Biol, 2004, 76: 520-527.
85. Simon HU., Plötz SG., Dummer R., et al.: Abnormal clones of T cells poducing interleukin-5
in idiopathic eosinophilia. N Engl J Med, 1999, 34(15): 1112-20.
86. Soubani AO., Pranatharthi H., Chandrasekar H.: The Clinical spectrum of pulmonary
Aspergillosis. Chest, 2002, 121: 1988-1999.
87. Stevens DA., Moss RB., Kurup VP., et al.: Allergic bronhopulmonary aspergillosis in cystic
fibrosis-state of the art: Cystic fibrosis foundation consensus conference. Clin Infect Dis, 2003,
37(Suppl. 3): S225-64.
88. Stone RM., Gilliland DG., Klion AD.: Platelet-derived growth factor receptor inhibition to
treat idiopathic hypereosinophilic syndrome. Semin Oncol, 2004, 31, (2 Suppl): 12-7.
89. Swartz J., Stoller JK.: Acute eosinophilic pneumonia complicating Coccidioides immitis
pneumonia: a case report and literature review. Respiration, 2009, 77(1): 102-6. [Medline]
90. Uchiyama H., Suda T., Nakamura Y., et al.: Alteration in smoching habits are associated with
acute eosinophilic pneumonia. Chest, 2008, 133(5): 1174-80. [Medline]
91.Urasaki T., Ninomiya H., Takasaki J., et al.: Cytosolic phospholipase A2, increased and
activated in the eosinophils of patients with hypereosinophilic syndrome in vivo, is involved in
the augmented release of leukotriene C4. Inflamm. Res., 1999, 48: 36-40.
92. Tefferi A.: Blood Eosinophilia: A new paradigm in disease classification, diagnosis, and
treatment. Mayo Clinic Proceedings, 2005, 80(1): 75-83.
93. Tefferi A., Patnaik MM., Pardanani A.: Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J
Haematol, 2006, 133: 468-492.
94. Tefferi A., Gotlieb J., Pardanani A.: Hypereosinophylic syndrome and clonal eosinophilia:
Point-of-care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo ClinProc., 2010, 85(2): 158-64.
95.Trulson A., Byström J., Engström A., et al.: The functional heterogeneticity of eosinophil
cationic protein is determined by a gene polymorphism and post-translational modifications.
Clin Exp Allergy, 2007, 37(2): 208-218.
96. Ulrich M., Petre A., Youhnovschi., et al.: Post-translational tyrozine nitration of eosinophil
granule toxins mediated by eosinophil peroxidase. J Biol Chem, 2008, 283: 28629-28640.
97. Valent P: Pathogenesis, classification, and therapy of eosinophilia and eosinophil disorders.
Blood Rev, 2009, 23(4), 157-165.
98. Van Dalen CJ., Winterbourn CC., Kettle A.: Mechanism of nitrite oxidation by eosinophil
peroxidase: implications for oxidant production and nitration by eosinophils. Biochem. J., 2006,
394: 707-713.
99. Vandenberghe P., Wlodarska I., Michaux L., et al.: Clinical and molecular features of
FIP1L1-PDFGRA (+) chronic eosinophilic leukemias. Leukemia, 2004, 18: 734-742.
100. Venge P., Bystrom J., Carlson M., et al: Eosinophil cationic protein (ECP): molecular and
biological properties and the use of ECP as a marker of eosinophil activation in disease. Clin Exp
Allergy, 1999, 40, 1172-1186
101. Verstovsek S., Tefferi A., Kantarjian H., et al.: Alemtuzumab therapy for hypereosinophilic
syndrome and chronic eosinophilic leukemia. Clin Cancer Res, 2009, 15(1): 368-73.
102. Villa JR., Garcia G., Rueda S., et al.: Serum eosinophilic cationic protein may predict
clinical course of wheezing in young children, Arch Dis Child, 1998, 78: 448-452.
103. Weaver DF., Heffernan LP., Purdy RA., et al.: Eosinophil induced neurotoxicity: Axonal
neuropathy, cerebral infarction and dementia. Neurology, 1988, 38: 144-146.
104. Walsh TJ., Anaissie EJ., Denning DW., et al.: Treatment of aspergillosis: clinical practice
guidelines of the infectious diseases society of america. Clin InfectDis., 2008, 46(3): 327-360.
105. Weller PF., Bubley GJ.: The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood, 1994, 83:
2759-2779.
106. Wilkins HJ., Crane MM., Copeland K., et al.: Hypereosinophilic syndrome: an update. Am
J Hematol, 2005, 80(2): 148-57.
107. Yang D., Chen Q., Su SO., et al.: Eosinophil-derived neurotoxin acts as an alarmin to
activate the TLR2-MyD88 signal pathway in dendritic cells and enhances Th2 immune
responses. J Exptl Med, 2008, 205: 13-17.
108. www.American Partnership for Eosinophilic Disorders 2009
109. www.aspergillus.org.uk
110. http:/www.britannica.com/white-blood-cell
111. http://clinicaltrials.gov
112. www.cssassociation.org
113. news@medscape.net
114. www.vasculitisfundation.org