CELULA CANCEROASĂ

NOȚIUNI DE CARCINOGENEZĂ

Curs pentru studenții anului IV

Dr. Oana Trifănescu
UMF Carol Davila, Bucuresti
 CUPRINS

• Definirea termenilor
• Teoriilor privind originea cancerului
• Modificările celulelor în procesul de carcinogeneză
• Evolutia naturală a cancerului
• Invazia și metastazarea
 CE ESTE CANCERUL ?

• Cancerul este reprezentat de o populaţie celulară a cărei creştere

scapă de sub controlul mecanismelor de reglare homeostatică.

• Carcinogeneza este definită ca procesul stadial prin care o celulă

normală, adesea o celulă stem, dobândeşte proprietăţi care permit
dezvoltarea fenotipui malign (proliferarea necontrolată, invazia locală
şi metastazarea).

• Conform celor mai multe teorii, cancerul își are originea într-una sau
mai multe celule suşe (stem) transformate.
 CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea și selecția clonală

• Evolutia celulelor stem din

tesuturile organismului are 3 etape:
- Diferentierea la forme mature
- Autoreplicarea
- Moartea
• Din celulele stem care au suferit mutații
genetice rezultă celule cu forme si
proprietati deosebite de cele normale
= celule transformate, celule maligne.
Jordan CT et al, N Engl J Med 2006; 355: 1253
 CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
TEORIA ORIGINII CLONALE

• Cancerul apare de obicei ca urmare a alterărilor functiilor de

bază într-o singura celula, care prin replicare dă nastere unui
clon celular, malign = teorie monoclonală (majoritatea
cancerelor).

• In anumite situatii cancerele pot sa apară din mai multe celule

transformate simultan, care produc mai multe clonuri = teoria
policlonală; cancerele de natura virala – Hepatocarcinomul
indus de HVC.
 EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA

• Odată cu dezvoltarea cancerului

se produc mutatii aditionale în
celulele fiice, cu apariția unor
subgrupuri de celule maligne
dominante,care supravietuiesc si
sunt foarte agresive, rezistente la
chimioterapie și au potentialul
foarte ridicat de metastazare.

Jordan CT et al, N Engl J Med 2006; 355: 1253

 MODIFICARILE MORFOLOGICE ȘI FUNCTIONALE ALE
CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

❖ Celula canceroasa – caracteristici generale

• Hipercromatism
• Modificari de forma și volum ale
diverselor componente celulare
• Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
• Proliferare anarhica
• Diferențiere mai slabă.

❖Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziuni

asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive)

❖Capacitatea de a invada țesuturile din jur, de a migra in lungul

vaselor și de a metastaza la distantă
CARACTERISTICILE DE BAZĂ ALE CELULEI CANCEROASE
DOBÂNDITE ÎN TIMPUL CARCINOGENEZEI

1. Proliferarea necontrolată
2. Independența față de factorii care
inhiba creșterea tumorală
3. Eludarea sistemului imun
4. Permite replicarea la nesfârșit
5. Stimularea inflamației
6. Activarea invaziei și metastazării
7. Inducerea angiogenezei
8. Instabilitate genomica mutațională
9. Inhibarea apoptozei
10.Alterarea metabolismului celular
D. Hanahan, R.A. Weinberg, Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
MODIFICĂRI ALE CELULOR ÎN PROCESUL DE
CARCINOGENEZĂ
1. Transformarea
2. Alterarea inhibitiei de contact
3. Modificari ale membranelor celulare
4. Modificari antigenice
5. Modificari genice
6. Modificari cromozomiale
7. Modificari biochimice
 1. TRANSFORMAREA

• Totalitatea modificărilor fenotipice, morfologice specifice celulei

maligne asociată cu capacitatea acestora de a produce noi
tumori dacă sunt transplantate unui primitor singenic (suficient
de similar genetic pentru ca transplantul sa fie posibil).
 2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

• Alterarea inhibitiei de contact a mișcarii – celulele

canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel
nu mai au o orientare precisă, se suprapun.

• Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la celulele

normale diviziunea se oprește când se ajunge la o anumita
densitate celulara, la cele canceroase creșterea este
nelimitata; vezi consistența fermă a tumorii.
 3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR
CELULARE
• modificări functionale
• alterări ale permeabilității
si transportului transmembranar
• alterarile jonctiunilor intercelulare
• alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
• alterări în compozitia membranelor
• alterări ale enzimelor si receptorilor de suprafață
 4. MODIFICARI ANTIGENICE
• Cancerul declanșează un răspuns imun datorită prezenței Antigenelor tumorale

- Antigene asociate tumorilor care se gasesc și pe celulele normale dar cu

expresie redusa
- Antigene specifice tumorale care nu se gasesc pe celulele normale.
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca
markeri tumorali utili in diagnostic, monitorizare raspunsului și urmărirea.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)

• Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se găsesc în viata embrionară, după

nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina,
antigenul carcinoembrionic)
• Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri
 5.MODIFICARI GENICE
• În celula canceroasa fenotipul malign este consecința unei
mutatii genetice care poate fi
• Moștenită
• Indusă de factori de mediu
• Rezultatul unei erori de replicare la nivelul ADN-ului.

• Genele implicate într-o susceptibilitate individuala crescută

pentru cancer se împart in trei categorii:

• gene de reparare a ADN-ului

• gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
• gene propriu-zise ale cancerului – oncogene si supresoare
tumorale
 ONCOGENE

• O protooncogenă, se transformă într-o oncogenă, care poate

declanșa transformarea maligna a celulelor stem.
• Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu
rol în cresterea, proliferarea și diferențierea celulară normală.
• Oncogenele au in general caracter dominant favorizând
proliferarea celulara.
• Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice)
pentru aparitia fenotipului canceros
 ONCOGENE
Oncogene ce concură la aparitia unor cancere
• c-abl – leucemie mieloida cronica
• c-erb B1 – cancer epidermoid si GBM
• c-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar,
ovar, stomac
• c-gip – cancer ovarian si
corticosuprarenalian
• c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
• c-myc – cancer pulmonar, san, col uterin
• c-L-myc – cancer pulmonar
• c-N-myc – cancer pulmonar,
neuroblastoma
c-Ha-ras – cancer de vezica urinara,
melanom
c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam – cancer gastric
c-sis - glioame
c-src – cancer colonic
c-trk - cancer tiroidian
 GENE SUPRESOARE
TUMORALE (ANTIONCOGENE)

• Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare

• Au in general caracter recesiv
• Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci
cand ambele alele sunt inactivate.
 ANTI-ONCOGENE

• Genele supresoare contribuie la apariția mai multori tipuri de

cancer sau leziuni precursoare:

• gena p53–cancer pulmonar cu celule mici, cancer mamar, ovarian 7

• gena FAP –polipoza colica familiala
• gena NF2 – neurofibromatoza tip II
• gena MEN I– tumori endocrine multiple tip I
• gena WT1 –nefroblastomul ereditar
• gena RB – retinoblastom
 6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
• Modificari cromozomiale de număr
Celula canceroasă poate fi frecvent aneuploida
(numar diferit de cromozomi care nu este multiplu
de N);
• Modificari cromozomiale de structură
• Deletia
• Aparitia cromozomilor inelari
• Inversiile
• Amplificarea genica
• Translocatiile –
• reciproce
• nereciproce
 7. MODIFICĂRI BIOCHIMICE
• Celulele maligne au un metabolism glicolitic și anaerob (cresterea
glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).

• Exista in celula canceroasa o rata crescută a sintezei de proteine,

de ADN si ARN. De asemenea exista un catabolism viciat al ARN,
cu eliberarea de proteine si acizi nucleici în spatiul extracelular –
determinarea celulor tumorale circulante.
 MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI -
Nucleul
• Modificari de forma, produse mai ales prin alterarea configuratieie
membranei nucleare; protruzia nucleară, lobulare si zimtuire.
• Modificarile dimensiunii – in celulele canceroase de obicei volumul
este crescut; cariomegalia
• Anomalii de distributie a cromatinei– de regula creste
heterocromatina,
• Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflectă
cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a acestuia.
• Modificarile de numar – multinucleerea
• Nucleoli in nr mare, vacuolizati
 MEMBRANA CELULARA
RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
• Membrana prezintă unele neregularitati si uneori lipsuri, cu
pierderea unor părți din citoplasma = fragilitate celulara

• Raportul nucleu/citoplasma în celulele normale este

permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport este
crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulară.
 EVOLUTIA TEMPORALĂ A CANCERELOR

• Faza preclinica – perioadă de latenta sau de inductie tumorala – au loc

fenomene moleculare si celulare într-o ordine determinata; nu exista manifestari
clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
• Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin
metode specifice.
• Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii
moleculare sau celulare sugestive de cancer;
• La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice și se poate evidentia imagistic.
• Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce
micrometastaze
 EVOLUTIA NATURALĂ A CANCERULUI -
ETAPE
• Cancerul este o afectiune multistadiala, în evoluția sa distingandu-se
următoarele etape de dezvoltare:
• Initierea
• Cresterea
• Promotia (promovarea)
• Conversia (preschimbarea)
• Propagarea
• Progresia
• Invazie
• Metastazare
 INIȚIEREA
• Eveniment pur genetic
• Este cauzată de acțiunea directă a unui carcinogen care induce
mutații la nivelul ADN-ului.
• Mutațiile apar de obicei în celulele stem după expunere la un
agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral.
• Are durată scurtă
• Se produc modificări rapid irevesibile ale ADN-ul nuclear
• Este memorizată ca stare premaligna rezultând o celulă cu
potenţial evolutiv spre o clonă malignă
• Afecteaza celule în diviziune iar pentru fixarea unei leziuni este
necesar ca celula sa parcurgă cel putin o diviziune mitotica
 CRESTEREA

• Mai putin studiata, informatii limitate

• Expansiune clonala a celulelor initiate, favorizata de agenti
fizici, chimici, microbieni, virali
 PROMOTIA
• Promoţia este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte
capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală
• Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei
initiate
• Este un fenomen epigenetic
• Implică alterări ale expresiei genice, fară modificări ale ADN-ului
• Promotia nu este aditiva, poate fi reversibilă
• Are evoluție lunga, poate evolua in trepte
• Depinde de doza prag a agentului promotor
 CONVERSIA
• Informatii limitate
• Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne ar putea avea o
evolutie reversibila; dar, prin factori ce tin de gazda (interni)
evolueaza ireversibil spre un cancer manifest. Este putin
dependentă de factori externi
• In acestă fază tumora nu poate fi detecta prin metode de analiza
cantitativa sau calitativa
 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU

• Creste numarul de celule canceroase în tesutul de origine

• Tumora este avasculara, nu este depasită membrana bazala
• Factorii externi au o influenta mica
• Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata)
• Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
• Numarul celulelor creste de la 103 la 105
• Fara semne sau simptome de boala
• Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
• La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
 PROGRESIA
• Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
• Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest există faza
de microcancer – cu diagnostic de certitudine numai histologic
(de la 105 la 109 celule)

• Aceasta etapa cuprinde:

• Invazia locala
• Metastazarea
 INVAZIA LOCALA
• Depăşirea de către celulele maligne a mebranei bazale, cu
infiltrarea structurilor subjacente (în carcinoame) sau distrugerea
stromei interstiţiale (la sarcoame)

• Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia

ţesutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape
în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi embolizare.

• Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se poate extinde în

ţesuturile vecine prin acelaşi mecanism.
 Etapele invaziei locale
• Scăderea adezivităţii celulelor maligne
• Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazală şi
degradarea acesteia
• Locomoţia celulelor maligne
• Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă.
• Dezvoltarea locală a tumorii – tumora secretă factorul de
crestere al endoteliului vascular VEGF stimulează
neoangiogeneza tumorală.
 Complicaţii ale evoluţiei locale
• Complicaţii directe
• Hemoragia
• Obstrucţia
• Fistulizare
• Compresiune de vecinătate
• Complicaţii indirecte
• Infecţii
• Modificări de coagulabilitate
• Paraneoplazii
 METASTAZAREA
• Procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din
tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi,
umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ la alt organ sau ţesut cu care nu este în raport
anatomic.

• Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii

primare la distanţă unde se fixează şi se dezvoltă pe cont
propriu.
 ETAPE ALE METASTAZĂRII
1. Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
2. Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
3. Vehicularea în torentul circulator
4. Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
 ETAPE ALE METASTAZĂRII
5. Extravazarea din microcirculaţie
6. Nidarea celulelor maligne în ţesutul respective
7. Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie
 CĂI DE METASTAZARE

• Calea vasculară
• Calea limfatică
• Calea peritoneală
• Calea tubară
• Calea bronhogenă
• Calea lichidului cefalo-rahidian
• Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor
nervoase
 MOMENTUL APARIŢIEI METASTAZELOR
• De obicei metastazarea apare după o perioadă de evoluţie locală, după
ce tumora a ajuns la un anumit volum

• Sunt situaţii când apar precoce, încât constituie primul semn al uni
cancer

• Uneori tumora primară nu se poate determina nici la necropsie.

• După tratamentul local şi regional al tumorii primare se admite că există

o perioadă critică de aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este
maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
 Cancere cu determinare genetica
• Frecventa : 10-20%
• Cancerele cu determinare genetica:
-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea
cancerelor.
- Cancere cu predispozitie familiala;
Caracteristicile cancerelor cu determinism genetic sunt:
• frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
• aparitia la varste tinere
• caracterul multifocal sau bilateral
 Cancere ereditare
• In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
• transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,
nefroblastom, neuroblastom)
• transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
• transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat
de malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;
neurofibromatoza)
• transmiterea de neoplazii endocrine multiple
• Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun
la cancer;
 Cancere ereditare
Sunt posibile doua situatii:
• cand gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din cele
doua alele sa fie modificata); exista o agregare familiala neobisnuit
de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de
cancer
• Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie
modificate pentru a determina boala) caracterul familial al bolii este
dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala; riscul este mai
degraba individual prin suprapunerea altor factori care nu au
determinism ereditar.
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
 Caracteristici
• Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip
histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva
• varsta mica la momentul diagnosticului
• frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase
 CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Entitati
• cancere colonice familiale
• cancer de san ereditar
• sindroame familiale de tumori endocrine multiple
• cancere familiale pediatrice
• neurofibromatoza
• sindromul Li-Fraumeni
 CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
• Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice
• Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de
cancer colorectal sunt:
• polipoza adenomatoasa familiala
• cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)
• polipoza colica familiala juvenila
• sindromul Peutz-Jegers
 CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancer mamar ereditar

• Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si

reprezinta 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare
• Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)
 Concluzii
• 30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic
• Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la
acelasi individ
• Aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu
susceptibilitate genetica
- tratament medicamentos