Ipoteza serotoninei (5-HT) a depresiei a jucat un rol important în istoria psihiatriei, dar a fost

criticată •i pentru debutul întârziat •i eficacitatea inadecvată a inhibitorilor selectivi ai recaptării

serotoninei (ISRS). Odată cu evolu•ia neuro•tiin•ei, a fost propusă ipoteza neuroplasticită•ii
tulburării depresive majore (MDD) •i poate oferi un cadru mai bun pentru clarificarea patogeniei
MDD •i a eficacită•ii antidepresive.

Cu toate acestea, în ciuda sarcinii devastatoare a MDD, patogeneza acestei tulburări complexe
rămâne încă neclară •i tratamentul actual disponibil pentru depresie este, de asemenea, departe de
a fi optim ( Collins •i colab., 2011 ). Mai exact, diagnosticul clinic al depresiei suferă încă din
lipsa unui biomarker obiectiv de diagnostic ( Jentsch •i colab., 2015 ) •i rata globală de remisie a
tratamentelor antidepresive de primă linie secven•iate (inclusiv medicamente •i terapie
comportamentală cognitivă) pentru MDD este de numai aproximativ 60% -70% ( Rush •i colab.,
2006 ). În plus, medicamentele de primă linie recomandate pentru MDD în ghidurile MDD
autentice (majoritatea sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) •i inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei-noradrenalinei (SNRI)) sunt adesea criticate de debutul întârziat
al eficacită•ii, •i anume, este nevoie de 2 în medie săptămâni sau mai mult pentru ca aceste
medicamente să func•ioneze
Practica clinică suboptimală a MDD necesită o în•elegere profundă a patogenezei MDD •i
dezvoltarea unor antidepresive mai puternice •i cu ac•iune rapidă. De•i au fost propuse mai multe
ipoteze pentru MDD, ipoteza monoaminei (serotoninei (5-HT), noradrenalinei (NE) •i dopaminei
(DA)) este încă cea mai predominantă ipoteză a MDD, deoarece majoritatea antidepresivelor
disponibile în prezent lucrează pe transportori de monoamină receptori.
Cu toate acestea, contabilizarea manifestărilor clinice complicate •i eterogene ale MDD la
deficien•a unei molecule este prea simplistă •i ne poate induce în eroare în•elegerea
complexită•ii acestei tulburări.

Concentrația sinaptică a serotoninei (5-hidroxitriptamină – abreviată 5HT)

Un articol chiar a emis ipoteza că depresia este rezultatul unei concentra•ii crescute de 5-HT mai
degrabă decât a unei deficien•e de 5-HT ( Andrews •i colab., 2015 ). Dovezile care contestă
ipoteza 5-HT scăzută pot fi rezumate ca următoarele trei categorii: în primul rând, cre•terea
rapidă a concentra•iei de 5-HT în fisura sinaptică a neuronilor este incompatibilă cu debutul
clinic întârziat al eficacită•ii antidepresive; în al doilea rând, scăderea concentra•iei de 5-HT în
fisura sinaptică prin epuizarea triptofanului ( Ruhé •i colab., 2007 ) sau amplificator al
transportorului de serotonină (SERT) (adică, Tinaptină; Kasper •i McEwen, 2008 ) nu a reu•it să
inducă depresia la subiec•ii sănăto•i,
nu există dovezi clare •i convingătoare că deficitul de monoamină reprezintă depresia, adică nu
există '' deficit '' real de monoamină '' Stahl, 2013 ).
Pentru a aborda debutul întârziat al eficacită•ii antidepresive, oamenii de •tiin•ă au propus în
continuare ipoteza receptorului de monoamină, care afirmă că reglarea descendentă sau
desensibilizarea autoreceptor somatodendritic de monoamină (cum ar fi 5-HT 1A), mai degrabă
decât cre•terea concentra•iei de monoamină în sine, este mecanismul cheie al eficacită•ii
antidepresive ( Stahl, 2013 ).
inhibitoarele recaptării serotoninei pur și simplu blochează reabsorbția de către neuronul
presinaptic. Efectiv lasă serotonina să băltească în sinapsă.
Spre deosebire de prima, ipoteza asta sugerează că autoreceptorul care îi spune neuronului
presinaptic că ajunge câtă serotonină a eliberat era desensibilizat și lăsa neuronul să producă
mai multă serotonină (ca la ipoteza dopaminergică de mai devreme, care menționează și ea
autoreceptorii).
Deoarece somatodendritic 5-HT 1A autoreceptorul inhibă fluxul de impuls al neuronilor 5-HT,
reglarea descendentă sau desensibilizarea acest receptor somatodendritic indus de concentra•ia
crescută de 5-HT rezultat din aportul de antidepresive ar activa fluxul de impuls neuronal •i ar
duce la cre•terea 5-HT în terminalele axonale. Transmisia axonală 5-HT îmbunătă•ită •i
evenimentele sale neurobiochimice ulterioare, cum ar fi reglarea transcrip•iei genelor •i sinteza
proteinelor, sunt considerate mediatori finali ai eficacită•ii antidepresive. După cum este nevoie
câteva zile până la 2 săptămâni pentru reglarea descendentă a 5-HT 1A autoreceptorul să se
întâmple, ipoteza receptorului monoaminei a explicat perfect debutul întârziat al eficacită•ii
antidepresive.

După cum a fost confirmat în mod repetat de studii preclinice •i clinice, rela•ia dintre stres •i
depresie este robustă •i continuă ( Biegler, 2008; Risch •i colab., 2009; Binder •i Nemeroff,
2010; Young •i Korszun, 2010; Pizzagalli, 2014 ), astfel este legitim să se deducă că dezvăluirea
sechelelor neurobiologice ale stresului asupra creierului •i asocierea acestuia cu depresia ar putea
oferi o perspectivă în explorarea „căii comune finale” a depresiei •i a eficacită•ii antidepresive.
Aici ne-ar plăcea să aruncăm o privire scurtă asupra efectului stresului asupra creierului •i a
rolului său în patogeneza depresiei la început.

În general, episoadele depresive majore (MDE) sunt asociate cu evenimente de via•ă stresante de
2,5 ori mai frecvente în perioada anterioară episodului, comparativ cu o perioadă de timp
comparabilă la controale
Mai exact, cre•terea cortizolului circulant în timpul răspunsului la stres cronic ar exercita efect
neurotoxic asupra neuronilor hipocampici prin receptorul glucocorticoid •i efectele sale din aval,
ceea ce ar duce la scăderea neurogenezei, sinaptogenezei •i a coloanelor dendritice •i la cre•terea
apoptozei neuronilor Holsboer •i Barden, 1996; Holsboer, 2000; de Kloet •i colab., 2005 ).
Pierderea morfologică a neuronilor duce în continuare la deficite func•ionale pierderea poten•ării
pe termen lung (LTP) sau a depresiei pe termen lung (LTD) a hipocampului, ceea ce dă na•tere la
un control GABAergic scăzut al axei HPA din nucleul de pat al stria terminalis (BNST ) condus
în mod normal de ac•iunea hipocampului ( Holsboer, 2000; Egeland •i colab., 2015 ), iar
dezinhibarea axei HPA ar exacerba invers pierderea morfologică •i func•ională a hipocampului.
Astfel, se formează un cerc vicios •i forma•ia hipocampală merge treptat la atrofie structurală •i
deficit func•ional, care sunt frecvent observate în depresie.
long term depression nu înseamnă depresie pe termen lung, ci e un termen tehnic care descrie
neuroplasticitatea alterată - se referă la pierderea sinapselor.

Modificările func•ionale •i morfologice ale creierului induse de hipercortizolemia rezultate din

stresul cronic sunt aproximativ consistente cu constatările neuroimagistice ale anomaliilor în
MDD, adică atrofia •i hipofunc•ia hipocampului •i PFC, •i hipertrofia •i hiperfunc•ia amigdalei
( Andrade •i Rao, 2010 ). Interesant este faptul că modificările din diferite regiuni ale creierului
pot sta la baza diferitelor simptome ale MDD.

În general, neuroplasticitatea se referă la capacitatea sistemului neuronal de a se adapta la

stimulii interni •i externi •i de a răspunde adaptativ la stimulii viitori
Procesele de neuroplasticitate sunt complexe •i mecanismele subiacente nu au fost încă pe deplin
în•elese, în timp ce este larg acceptat că „neuroplasticitatea” include atât adaptarea morfologică,
cât •i func•ională. În general, neuroplasticitatea morfologică se referă de obicei la neurogeneză,
sinaptogeneză, lungime •i ramificare dendritică, densitate a coloanei vertebrale etc. ( Cramer •i
colab., 2011; Egeland •i colab., 2015 ) •i neuroplasticitatea func•ională include cel pu•in patru
forme: adaptarea zonei omoloage, reatribuirea trans-modală, extinderea hăr•ii •i mascarada
compensatorie ( Grafman, 2000 ).

De obicei, teoria neuroplasticită•ii depresiei este de obicei sus•inută de dovezi din trei domenii
( Serafini, 2012 ): (1) scăderea neuroplasticită•ii la hipocampus •i PFC la pacien•ii deprima•i; (2)
concentra•ia scăzută a factorilor neurotrofici, cum ar fi factorul neurotrofic derivat din creier
(BDNF), la subiec•ii cu depresie; •i (3) antidepresivele ar cre•te concentra•ia factorilor
neurotrofici •i ar îmbunătă•i neuroplasticitatea în hipocamp •i PFC.

Metaplasticitatea” se refera printre altele pregătirea sinapselor pentru plasticitate •i învă•are •i

reglarea plasticită•ii sinaptice homeostatic

CUM FUNC•IONEAZĂ ANTIDEPRIMAN•II TIPICI PE NEUROPLASTICITATE?

În primul rând, antidepresivele îmbunătă•esc neuroplasticitatea prin stimularea receptorilor de
monoamină postinaptici ai neurotransmi•ătorilor monoaminici. Ace•ti receptori sunt în cea mai
mare parte receptor cuplat cu proteina G (GPCR) •i ar ini•ia semnalizarea ulterioară după
stimulare.
Deoarece sa constatat în mod constant că atrofia hipocampului joacă un rol cheie în
vulnerabilitatea, cronicitatea •i rezisten•a la tratament a MDD ( MacQueen •i Frodl, 2011 ),
îmbunătă•irea neurogenezei hipocampului prin activarea receptorilor postsinaptici de monoamină
poate promova în mod eficient recuperarea depresiei.
În al doilea rând, antidepresivul ar regla neuroplasticitatea prin reducerea eliberării de glutamat
presinaptic, în special eliberarea evocată de depolarizare a glutamatului, în PFC ( Bonanno •i
colab., 2005 ). Posibilul mecanism molecular al antidepresivelor la eliberarea glutamatului a fost
revizuit în articolul din Sanacora •i colab. (2012) . Eliberarea redusă de glutamat poate implica
scăderea eficacită•ii neurotoxice •i sinaptogeneza consolidată, conexiunile sinaptice •i
neurogeneza. De men•ionat, antidepresivele cronice ar preveni, de asemenea, eliberarea de
glutamat indusă de stres,

În al patrulea rând, antidepresivul poate îmbunătă•i neuroplasticitatea direct prin procesul

asemănător LTP. S-a dezvăluit în mod repetat că plasticitatea sinaptică a hipocampului a fost
suprimată de stres prin cantitatea diminuată de LTP, în timp ce antidepresivul ar inversa
eficacitatea negativă a stresului •i ar poten•a sinaptogeneza •i conectivitatea sinaptică prin
inducerea proceselor de tip LTP
Long-Term-Potentiation este maniera de sinapsare a neuronilor care se activează sincron
(neurons who fire together, wire together).
potențarea pe termen lung este o consolidare persistentă a sinapselor bazată pe tiparele recente de
activitate. Acestea sunt tipare de activitate sinaptică care produc o creștere de lungă durată a
transmiterii semnalului între doi neuroni

Analiza ameta a relevat că rata de răspuns globală a dozei unice de ketamină după 24 de ore este
de aproximativ 52,6%, iar această eficacitate ar dura aproximativ 3 zile •i va scădea treptat, cu
10,9% din rata de răspuns rămasă la sfâr•itul săptămânii a doua după injec•ie ( Newport •i colab.,
2015 ). Infuziile repetate de ketamină sunt asociate cu o rată de răspuns generală mai mare
(70,8%), iar eficacitatea durează în medie aproximativ 18 zile după ultima injec•ie cu ketamină
( Murrough •i colab., 2013 ). De•i aplica•ia clinică a ketaminei pentru depresie este limitată de
poten•ialul său de abuz, diferen•a semnificativă în timp de debut al eficacită•ii între ketamină •i
antidepresivele tipice are o semnifica•ie clinică specială, deoarece debutul rapid al eficacită•ii
este urgent necesar pentru pacien•ii cu MDD, în special pentru cei cu ideea suicidară.
Clarificarea mecanismelor care stau la baza discrepan•ei debutului eficacită•ii între cele două
medicamente de gen poate fi utilă pentru dezvoltarea de noi antidepresive cu debut rapid al
eficacită•ii.
După cum sa discutat mai sus, glutamatul este strâns legat de neuroplasticitatea din creier.
Eliberarea glutamatului poate induce LTP rapid •i poate promova sinaptogeneza •i
sinaptoconectomii. Blocarea receptorului NMDA •i activarea receptorului AMPA pot promova
expresia genei BDNF •i pot promova neuroplasticitatea sinergic.

În primul rând, rela•ia dintre stres •i MDD a fost explorată pe larg, în timp ce gena joacă, de
asemenea, un rol cheie în patogeneza MDD, modul în care interac•iunea dintre genă •i stres
func•ionează asupra neuroplasticită•ii •i rela•ia acesteia cu patogeneza depresiei •i eficacitatea
antidepresive este de un interes special pentru oameni de •tiin•ă •i clinici.
În al doilea rând, este necesară o în•elegere mai cuprinzătoare •i mai detaliată a mecanismelor
moleculare, în special a interac•iunii dintre receptorii neurotransmi•ătorilor •i căile lor de
semnalizare ulterioare, neuroplasticitatea subiacentă, depresia •i eficacitatea antidepresivului.
•intele din aceste căi de semnalizare pot avea o valoare specială în dezvoltarea de noi
antidepresive.
În al treilea rând, teoria neuroplasticită•ii nu este exclusivă pentru MDD, ea poate explica, de
asemenea, patogeneza altor tulburări psihiatrice, cum ar fi schizofrenia •i tulburarea bipolară.
Astfel, o întrebare interesantă este modul în care modificările neuroplasticită•ii explică
simptomatologia semnificativ diferită a acestor tulburări? Explorarea răspunsurilor la această
întrebare vă poate ajuta delimitarea grani•elor MDD •i căutarea biomarkerilor diagnostici
obiectivi pentru MDD.