Farmacocinetica Clinica

Farmacocinetica clinică
Prof. dr. Lorena DIMA

Farmacocinetica
• studiul parcursului medicamentului după administrare,
în timpul proceselor de absorbţie, distribuţie,
biotransformare (metabolism) şi excreţie (ADME)
• “Ce face organismul cu medicamentul?”
Farmacodinamia
• Studiul mecanismului de acţiune a medicamentului
asupra ţesuturilor vii, la nivel celular
• “Ce face medicamentul cu organismul?”
Prof.dr. Lorena DIMA
FARMACOCINETICA (FC) SI
FARMACODINAMIA (FD)
Conc locul
Doza plasmatică acțiunii
n Efecte
FC FD
FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR
ABSORBŢIE
ABSORBŢIE
METABOLIZARE
DISTRIBUŢIE
METABOLIZARE
DISTRIBUTIE
EXCREŢIE
Prof.dr. Lorena DIMA EXCREŢIE
DE CE ESTE NEVOIE SA INTELEGEM PRINCIPIILE
FARMACOCINETICII
Regimuri de
Bid? Qid? Qd?
dozare
Regimuri de
dozare in situații IR/IH Interacțiuni pediatrie
particulare
Pentru a determina
care este problema
in lipsa răspunsului
De ce au aparut Este concentrația prea

Metabolit toxic?
reacții adverse mare?
PARAMETRI FARMACOCINETICI
▪ Vd
▪ Clearence
▪ Constanta de eliminare (k)
▪ t1/2
▪ Doza
▪ Biodisponibilitate
▪ Aria de sub curba concentratiei plasmatice (ASC)
▪ Concentratia plasmatică constantă
VOLUMUL DE DISTRIBUȚIE
VOLUM APARENT – notiune TEORETICĂ
- Volumul teoretic in care s-ar dispersa medicamentul

dacă oriunde in organism concentrația ar fi aceeași
cu concentrația plasmatică
- Ofera informații despre cum se distribuie

medicamentul in organism
- Este util pentru stabilirea DOZEI DE INCĂRCARE

CLEARANCE
▪ Capacitatea organelor (rinichi, ficat) de a
epura/elimina medicamentul din circulație
▪ Volumul de plasmă epurat in unitate de timp
▪ L/hr or L/hr/kg
▪ Utilizat in stabilirea DOZEI DE INTREȚINERE

Clearance plasmatic (Cl)
Volumul de plasma (proportia din volumul de

distributie) epurat de medicament în unitatea de timp
Viteza de eliminare este diferită,

Cp Clearance-ul este același
time
Diferit de viteza de eliminare!!
Pentru medicamentele epurate după o cinetic ă de ordinul I viteza de
eliminare depinde de Concentrația plasmatică
Prof.dr. Lorena DIMA Cp, Cl este constant
TIPURI DE CINETICĂ
CINETICA DE ORDINUL I CINETICA DE ORDINUL 0

• Procesul este direct • Capacitate limită
proporțional cu cantitatea • Viteza este constantă
existentă • T1/2 NU e constant
• T1/2 e constant
• Viteza (de absorbție, de
eliminare) nu este
constantă

Farmacocinetică lineară (ordin I)
120
Rata de eliminare este
proporțională cu cantitatea 100
concentration
existentă 80
60
Creșterea dozei duce la 40
creșterea proporțională a
20
concentrației plasmatice
0
dose
Eliminare după o cinetică de ordinul I
Majoritatea medicamentelor
Cp T1/2 este independent de Cp
timp
Viteza de eliminare depinde de concentrația plasmatică
C = C0e-kt (k= constanta de eliminare)

Farmacocinetica nonlineară (ordin 0)
50
45
40
35
concentration
30
Viteza de eliminare este

25
20
15
10
5
0
dose
constantă, indiferent de
cantitatea existenta
Cresterea dozelor duce la

cresterea neproportionala a
concentratiei plasmatice

Eliminare după o cinetică de ordinul 0
Cp
timp
Viteza de eliminare este constantă. Independent de concentrația plasmatică
T1/2 depinde de concentrația plasmatică

Cinetica Michaelis-Menten (intermediară)
30
25
concentration
20
15
10
5
0
Lineara pana la saturarea

dose
phenytoin
enzimelor, apoi non-lineara
Duce la cresterea
neproportionala a nivelului de
medicament

CLEARANCE
▪ Capacitatea organelor (rinichi, ficat) de a
epura/elimina medicamentul din circulație
▪ Volumul de plasmă epurat in unitate de timp
▪ L/hr or L/hr/kg
▪ Utilizat in stabilirea DOZEI DE INTREȚINERE

▪ Vd
▪ Clearence
▪ Constanta de eliminare
(Ke)
Scăderea exponențială a cantității de medicament prin

epurare este caracterizată prin constanta de epurare
(eliminare) Ke și prin timpul de înjumătățire
▪ Rata (viteza) de eliminare = k x cantitatea de medicament

▪ Cantitatea de medicament in organism = concentrația
plasmatică x Vd
▪ Rata de eliminare = k x concentrație x Vd

V2
Cardiac and
Skeletal Muscle
V
Volume 100 L (Vi)
Clearance
10 L/hr
Clearance = 10 L/hr
Volume of Distribution = 100 L
What is the Elimination Rate Constant (k) ?

CL = kV
k = 10 Lhr -1 = 0.1 hr -1
100 L
10 % din “Volum” este “curatat” (de medicament) pe ora

k = fractia din medicamentul din organism eliminata pe ora

CL = kV
If V increases then k must decrease as
Cl is constant
IMPORTANT
▪ VD este un volum teoretic și determină doza de incărcare

▪ Cl este o constantă și determină doza de intreținere
▪ Cl = kVD
▪ Cl and VD sunt variabile independente
▪ k este o variabilă dependentă

▪ Vd
▪ Clearence
▪ t1/2
▪ Doza
▪ Concentrația plasmatică constantă
▪ Concentratia plasmatica constanta
Timpul de injumătățire și ke
▪ Timpul necesar concentrației

plasmatice pentru a scădea
la jumătate
▪ Constanta ratei de
eliminare (Ke) este fracția
din medicamentul din
organism eliminată in
unitatea de timp
Timpul de injumătățire
Timpul de înjumătățire plasmatică (t1/2) = 0.693 Vd

Cl

t1/2 = 0.693 Vd
Cl
Vd (litri) Cl (L hr-1 70kg-1) t1/2 (h)
furosemid 7 5 0.8 -1.5

aspirina 14 39 0.25
propranolol 273 50 3.9
digitoxina 38 0.25 161
digoxina 640 8 39

Concentrația medicamentului
C1
Scădere exponentială
dC/dt  C
= -k.C
C2
Timp

Log Conc.
C0
C0/2
t1/2
t1/2
t1/2
Timp
T de eliminare ~ 4 t1/2
Integrating:
Cp2 = Cp1.e-kt
Logarithmic transform:
lnC2= lnC 1 - kt
logC2 = logC1 - kt/2.303
Elimination Half-Life:
t1/2 = ln2/k
t 1 / 2 =0.693/k
LA ECHILIBRU
(STEADY-STATE)
▪ Dupa ce medicamentul a fost administrat timp de

aproximativ 4-5 ori t1/2
▪ Viteza administrării este egală cu viteza

eliminării

C
Cpav
Dupa aproximativ 4-5 ori

T1/2 se atinge echilibrul
t
Acumularea medicamentului pînă la echilibru
când este administrat cate 100 mg la
fiecare timp de injumătățire
194 … 200
187.5
175
150
100
97 … 100
87.5 94
75
50

Importanța concentrației la echilibru
▪ Viteza de administrare = Viteza de eliminare
▪ Atins după aprox 4-5 ori T1/2 (cinetică lineară)
▪ Important în interpretarea concentrației plasmatice

în monitorizarea terapeutică a tratamentului (TDM)
sau în evaluarea răspunsului clinic

CALCULAREA DOZEI DE
ÎNTREȚINERE?
Viteza de administrare = Viteza de eliminare
▪ Doza de intreținere = Cl x Cp
▪ Cp constantă țintă
▪ L/hr sau L/hr/kg
▪ Doza de intreținere: mg/hr sau x 24

pentru doza totală pe 24 de ore
ECHILIBRUL
ECHILIBRUL
Timpul de injumătățire – stabilirea
intervalului între doze
Intervalul între doze se stabilește în funcție de

• Concentrațiile minime terapeutice și toxice
• T1/2
În general, intervalul nu trebuie să fie mai mare decât t1/2

Timpul de injumătățire oferă informații despre:
• timpul până la atingerea concentrației plasmatice

constante (efect deplin)
• durata efectului
• timpul de eliminare după oprirea administrării
• frecvența administrării unui medicament

Stabilirea intervalului între doze -
exemple
• Concentrațiile minime terapeutice și toxice
• T1/2
Benzilpenicilina Digitoxina
• T1/2 6,7 zile
• T1/2 0,5 - 1 oră • Teoretic - administrare o dată pe
• Doze mai mari la intervale săptămână (dar vârfurile
mai mari (3-8 ore) – concentrației plasmatice ar fi toxice)
permise de toxicitatea mică • Doze zilnice mai mici,
a penicilinei corespunzătoare cantității
eliminate in 24 de ore
▪ Vd
▪ Clearence
▪ t1/2
▪ Doza
▪ Concentrația plasmatică constantă
▪ Concentratia plasmatica constanta
Doza de incărcare
40
Când t1/2 = T
35
30
25 w/ bolus
Doza = Cp(țintă) x VD 20
15
w/o
bolus
10
5
0
Bd – aria de sub curba concentratie
plasmatice (ASC)
▪ Reflecta expunerea
organismului la
medicament
▪

Bd – aria de sub curba concentratie
plasmatice (ASC)
▪ Direct proportionala cu doza
▪ Invers proportionala cu Cl

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

DE ORDIN FC vs FD
▪ Fluoxetina creste concentrația plasmatică a amitriptilinei –
interacțiune…?
▪ de ordin farmacocinetic
▪ Fluoxetina inhibă metabolizarea amitriptilinei și crește

concentrația plasmatică
Fluoxetina – inhibitor puternic CYP2D6

DE ORDIN FC vs FD
▪ Fluoxetina asociata cu tramadol: sindrom serotoninergic –

interactiune…?
▪ de ordin farmacodinamic
▪ Ambele cresc disponibilul de serotonina – FARA

cresterea concentratiei plasmatice a niciunuia dintre
medicamente

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE DE ORDIN
FARMACOCINETIC
La nivelul ABSORBŢIEI
La nivelul DISTRIBUŢIEI
La nivelul METABOLIZĂRII
La nivelul EXCREŢIEI
INTERACȚIUNI LA NIVELUL DISTRIBUȚIEI
Propranolol Lidocaină
Prin modificarea
• Scade fluxul sg. • Scade
fluxului sangvin hepatic metabolizarea
hepatic
• Crește riscul
toxic
Fenilbutazonă Anticoagulante
Prin deplasarea de pe orale
proteinele plasmatice • Deplasează de
pe proteinele • Crește riscul de
Prof.dr. Lorena DIMAplasmatice
hemoragii
MEDICAMENT A MEDICAMENT B
• Deplasează de
pe proteinele • Crește
plasmatice toxicitatea
MEDICAMENT B
MEDICAMENT A
legat de proteine
PLASMA ȚESUT
MEDICAMENT A liber MEDICAMENT A liber

Prin deplasarea de pe
proteinele plasmatice
Semnificație clinică limitată

FARMACOCINETIC
INTERACȚIUNI LA NIVELUL METABOLIZĂRII
Inhibitori Inductori
Substrat
Enzime
metabolizante
Interesează în general reacțiile de fază I
Citocrom P450
ENZIMĂ
METABOLIT

C plasm echilibru
NOUA C plasm echilibru

NOUA C plasm echilibru

Inhibitori Inductori
Substrat
Enzime
metabolizante
Creșterea concentrației de Scăderea concentrației de

substrat substrat
Consecințe clinice?
În general, medicamentele sunt inactivate prin metabolizare

Asocierea cu un Asocierea cu un
inhibitor enzimatic inductor enzimatic
Creșterea concentrației Scăderea concentrației
de substrat de substrat
Creșterea riscului toxic Scăderea eficacității

Cu excepția medicamentelor de tip PRODROG
• FENILBUTAZONA • FENOBARBITAL
• CIMETIDINĂ (barbiturice)
INHIBITORI
INDUCTORI
• ACID VALPROIC • CARBAMAZEPINĂ
• FENITOINĂ
• RIFAMPICINA
În asociere cu anticoagulante orale cresc riscul de:

Hemoragii Tromboze
Consecințe clinice – exemplu: FENOBARBITAL
Explică parțial Glucuronil- ALA-sintetaza Scade eficacitatea Poate scădea

toleranța transferaza și Contraindicat aco, antidiabetice nivelul de
(auto- proteina Y în porfiria orale - ajustarea vitamine A, D, K
inducție) util terapeutic hepatică dozelor
În administrarea La întreruperea
cronică de tratamentului cu
fenobarbital? fenobarbital?
Doze mai mari

Prof.dr. Lorenade
DIMAsubstrat Reducerea dozelor de substrat
Consecințe clinice – depind de izoenzimele implicate

Majoritatea medicamentelor
sunt metabolizate de mai
mult de o enzima
Peste 50 de
izoenzime
Variabilitate
genetică
INHIBITORI
ENZIMA MEDICAMENTE SAU SUBSTANȚE CARE INHIBĂ ENZIMA
CYP1A2 Cimetidina, etinil estradiol, ciprofloxacin

Amiodarona, isoniazida, co-trimoxazol, cimetidina,
CYP2C9
ketoconazol
CYP2C19 Fluoxetina, omeprazol
Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, paroxetina,
CYP2D6
haloperidol, difehidramina
Ketoconazol, eritromicina, , isoniazida, blocante canale de
CYP3A4
calciu, suc de grepfruit
INDUCTORI
ENZIMA MEDICAMENTE SAU SUBSTANȚE CARE INDUC ENZIMA
CYP1A2 Fenitoina, fum de țigară, hidrocarburi policiclice aromatice

CYP2C9 Barbiturice, fenitoina, carbamazepina, rifampicina
CYP2C19 Rifampicina, Extract de sunătoare
CYP2D6 În general, NEINDUCTIBILĂ prin medicamente

Barbiturice,fenitoina,carbamazepina,rifampicina,
CYP3A4
glucocorticoizi, griseofulvina
FARMACOCINETIC
Interacțiuni la nivelul EXCREŢIEI
Majoritatea medicamentelor, în forma
metabolizată sau nemetabolizată
SE ELIMINĂ RENAL
Filtrare Reabsorbţie
Secreţie tubulară
glomerulară
depinde
depinde de?
de?

Reab-
sorbție
Secreție
tubulară
Filtrare
Influențată de deplasarea de pe Prof.dr.

proteinele
Lorena DIMA
plasmatice
Reab-
sorbție
Secreție
tubulară
• Implică transportori activi
• Pentru anioni organici
(OAT) Filtrare
• Pentru cationi (OCT)
• Interacțiuni prin
competiție utilizate
terapeutic: peniciline- Prof.dr. Lorena DIMA
Competiție pentru sisteme transportoare
ANIONI CATIONI
Salicilați Atropina
Peniciline Neostigmina
Cefalosporine Petidina
Diuretice Izoproterenol

Modificarile pH-ului urinar

• Influențată de
gradul de Slab acid
Reabsorbție ionizare al
moleculei
• Interacțiuni
prin pH urina 6.0 pH urina 8.0
Secreție modificarea
tubulară pH-ului
Ne-ionizat Ionizat
Filtrare
Reabsorbtie Reabsorbtie
tubulara tubulara
crescuta scazuta

Farmacocinetica Clinica

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacocinetica Clinica

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacocinetica clinică

Prof. dr. Lorena DIMA

De ce au aparut Este concentrația prea

VOLUM APARENT – notiune TEORETICĂ

- Volumul teoretic in care s-ar dispersa medicamentul

- Ofera informații despre cum se distribuie

- Este util pentru stabilirea DOZEI DE INCĂRCARE

▪ Volumul de plasmă epurat in unitate de timp

▪ Utilizat in stabilirea DOZEI DE INTREȚINERE

Prof.dr. Lorena DIMA

Volumul de plasma (proportia din volumul de

Viteza de eliminare este diferită,

CINETICA DE ORDINUL I CINETICA DE ORDINUL 0

Prof.dr. Lorena DIMA

Viteza de eliminare depinde de concentrația plasmatică

C = C0e-kt (k= constanta de eliminare)

Viteza de eliminare este

Cresterea dozelor duce la

Prof.dr. Lorena DIMA

Viteza de eliminare este constantă. Independent de concentrația plasmatică

T1/2 depinde de concentrația plasmatică

Lineara pana la saturarea

enzimelor, apoi non-lineara

Prof.dr. Lorena DIMA

▪ Volumul de plasmă epurat in unitate de timp

▪ Utilizat in stabilirea DOZEI DE INTREȚINERE

Prof.dr. Lorena DIMA

Scăderea exponențială a cantității de medicament prin

▪ Rata (viteza) de eliminare = k x cantitatea de medicament

▪ Rata de eliminare = k x concentrație x Vd

Prof.dr. Lorena DIMA

Prof.dr. Lorena DIMA

10 % din “Volum” este “curatat” (de medicament) pe ora

Prof.dr. Lorena DIMA

▪ VD este un volum teoretic și determină doza de incărcare

Prof.dr. Lorena DIMA

▪ Timpul necesar concentrației

Timpul de înjumătățire plasmatică (t1/2) = 0.693 Vd

Prof.dr. Lorena DIMA

Vd (litri) Cl (L hr-1 70kg-1) t1/2 (h)

furosemid 7 5 0.8 -1.5

Prof.dr. Lorena DIMA

Prof.dr. Lorena DIMA

▪ Dupa ce medicamentul a fost administrat timp de

▪ Viteza administrării este egală cu viteza

Prof.dr. Lorena DIMA

Dupa aproximativ 4-5 ori

Prof.dr. Lorena DIMA

▪ Viteza de administrare = Viteza de eliminare

▪ Atins după aprox 4-5 ori T1/2 (cinetică lineară)

▪ Important în interpretarea concentrației plasmatice

Prof.dr. Lorena DIMA

▪ L/hr sau L/hr/kg

▪ Doza de intreținere: mg/hr sau x 24

Intervalul între doze se stabilește în funcție de

În general, intervalul nu trebuie să fie mai mare decât t1/2

Prof.dr. Lorena DIMA

• timpul până la atingerea concentrației plasmatice

Prof.dr. Lorena DIMA

Prof.dr. Lorena DIMA

Prof.dr. Lorena DIMA

Prof.dr. Lorena DIMA

▪ Fluoxetina inhibă metabolizarea amitriptilinei și crește