Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
HARRISON
ENDOCRINOLOGIE
J. LARRY JAMESON
Traducere de Cristina Drugu
CUPRINS
Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii
Prefa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
1 Principiile endocrinologiei . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
J. Larry Jameson
SECIUNEA I
SECIUNEA A III-A
2 Afeciunile adenohipofizei
i ale hipotalamusului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Shlomo Melmed, J. Larry Jameson
3 Afeciunile neurohipofizei . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
Gary L. Robertson
6 Feocromocitomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Hartmut P. H. Neumann
20 Hipoglicemia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
Philip E. Cryer, Stephen N. Davis
SECIUNEA A II-A
ENDOCRINOLOGIA REPRODUCTIV
SECIUNEA A IV-A
Cuprins
29 Boala Paget i alte displazii osoase . . . . . . . . . . . 459
Murray J. Favus, Tamara J. Vokes
SECIUNEA A V-A
BOLILE OSOASE I
ALE METABOLISMULUI CALCIULUI
Anex
Valori de laborator de importan clinic. . . . . . . . 471
Alexander Kratz, Michael A. Pesce,
Robert C. Basner, Andrew J. Einstein
Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
28 Osteoporoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
Robert Lindsay, Felicia Cosman
vi
CAPITOLUL 22
CLASIFICAREA/PATOLOGIA/BIOLOGIA
TUMORAL A NET
NET sunt formate din lanuri monomorfe de celule
mici i rotunde cu nuclei uniformi ; mitozele sunt neobinuite. Acestea pot fi identificate de prob la examenele histologice de rutin ; oricum, astzi, tumorile sunt n principal recunoscute la examenul histologic dup tiparul de
342
Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson
TABELUL 22-1
343
CAPITOLUL 22
(Tabelul 22-3, Fig. 22.-1), elibereaz serotonin i tahikinine (substana P, neuropeptidul K, substana K), secret rar
5-HTP sau ACTH i mult mai rar metastazeaz osos.
Carcinoidele de metenteron (rect, colon transvers, colon
descendent) dau reacie argentafin negativ, sunt frecvent
argentafile, rar conin 5-HT sau determin sindromul carcinoid (Fig. 22-1, Tabelul 22-3), secret arareori 5-HTP sau
ACTH, conin numeroase peptide i pot metastaza osos.
Tumorile pancreatice endocrine pot fi clasificate n nou
categorii, bine stabilite, de sindroame funcionale specifice (Tabelul 22-2), cinci posibile sindroame funcionale specifice (PET secretoare de calcitonin, renin, hormon luteinizant, eritropoietin sau factor de cretere insulin-like
tip II) (Tabelul 22-2) i n PET nefuncionale (tumori secretoare de polipeptide pancreatice ; PPoame). Alte sindroame funcionale determinate de hormoni cauzate de tumori
nonpancreatice (de obicei cu localizare intraabdominal) au
fost descrise foarte rar i nu sunt incluse n tabelul 22-2.
Acestea includ secreia peptidului-2 glucagon-like (GLP-2)
care determin hipertrofie viloas (enteroglucagonom),
344
TABELUL 22-2
SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE
NUME
PEPTIDE
BIOLOGIC
ACTIVE
SECRETATE
INCIDEN
(CAZURI NOI/
POPULAIE DE
106/AN)
SEDIUL TUMORII
MALIGNITATE, %
ASOCIERE
SIMPTOME/SEMNE
CU MEN 1, % PRINCIPALE
0,5-2
Mezenteron
(75-87%)
Proenteron
(2-33%)
Metenteron
(1-8%)
Necunoscut
(2-15%)
95-100
Rar
Diaree (32-84%)
Flush (63-75%)
Durere (10-34%)
Astm bronic
(4-18%)
Boal cardiac
(11-41%)
Duoden (70%)
Pancreas (25%)
Alte localizri
(5%)
Pancreas(> 99%)
60-90
20-25
<10
45
4070
5080
120
Durere (79-100%)
Diaree (30-75%)
Simptome esofagiene (31-56%)
Simptome ale
hipoglicemiei
(100%)
Diaree (90-100%)
Hipokaliemie
(80-100%)
Deshidratare
(83%)
Rash (67-90%)
Intoleran la glucoz (38-87%)
Scdere ponderal (66-96%)
Diabet zaharat
(63-90%)
Litiaz biliar
(65-90%)
Acromegalie
(100%)
SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple
Gastrin
0,5-1,5
Insulinom
Insulin
12
0,05-0,2
Glucagon
0,01-0,1
Somatostatinom
Somatostatin
Rar
Pancreas (55%)
Duoden/jejun
(44%)
>70
45
GRFom
Hormonul de
eliberare a
hormonului
de cretere
ACTH
Necunoscut
>60
16
Rar
>95
Rar
Sindrom Cushing
(100%)
Serotonin,
?tahikinin
Rar (43 de
cazuri)
6088
Rar
PTHrP, ali
hormoni
necunoscui
Rar
Pancreas (30%)
Plmn (54%)
Jejun (7%)
Altele (13%)
Pancreas (4-16%,
din toate sindroamele Cushing de cauz
ectopic)
Pancreas (< 1%
din toate carcinoidele)
Pancreas (cauz
rar de hipercalcemie)
84
Rar
Pancreas (sunt
o cauz rar de
hipercalcitoninemie)
Pancreas
>80
16
Diaree (50%)
Necunoscut
Nu
Hipertensiune
arterial
ACTHom
Pancreas (90%,
adult)
Altele (10%, nervos, adrenal,
periganglionar)
Pancreas (100%)
Calcitonin
Rar
PET secretor de
renin
Renin
Rar
TABELUL 22-2
345
NUME
PEPTIDE
BIOLOGIC
ACTIVE
SECRETATE
INCIDEN
(CAZURI NOI/
POPULAIE DE
106/AN)
SEDIUL TUMORII
MALIGNITATE, %
ASOCIERE
SIMPTOME/SEMNE
CU MEN 1, % PRINCIPALE
Hormon luteinizant
Rar
Pancreas
Necunoscut
Nu
Eritropoietin
Rar
Pancreas
100
Nu
Anovulaie, virilizare
(la femei) ; libidou
sczut (la barbai)
Policitemie
Factor de
cretere insulin-like tip II
Rar
Pancreas
Necunoscut
Nu
Hipoglicemie
12
Pancreas (100%)
>60
1844
Scdere ponderal
(30-90%)
Mas abdominal
(10-30%)
Durere (30-95%)
Niciunul
Abrevieri : ACTH, hormonul adrenocorticotrop ; GRFom, tumor endocrin pancreatic secretant de factor de eliberare a hormonului de
cretere ; IF-II, factorul de cretere insulin-like 2 ; MEN, neoplazie endocrin multipl ; PET, tumor endocrin pancreatic ; PPom, tumor secretant de polipeptide pancreatice ; PTHrP, peptidul legat de hormonul paratiroidian ; VIPom, tumor secretant de peptid vasoactiv intestinal ;
WDHA, sindromul diareei apoase, hipokalemiei i aclorhidriei.
TABELUL 22-3
INCIDENA
METASTAZELOR
INCIDENA
SINDROMULUI
CARCINOID
< 0,1
4,6
2,0
0,7
0,3
27,9
10
71,9
17,7
5,7
9,5
3,4
20
5
13
1,8
14,9
0,5
4,8
8,6
0,4
1,0
<0,1
58,4
38,8
51
32
2
32
9
9
13
<1
5
50
50
13,6
3,9
Proenteron
Esofag
Stomac
Duoden
Pancreas
Vezicul biliar
Bronhii, plmn, trahee
Hidroxitriptofan
(5-HTP)
L-aminoacid aromatic
decarboxilaz
Serotonin
(5-HT)
5-HT depozitat n
granulele secretorii
Secreie
Trombocite
5-HT n snge
Mezenteron
Jejun
Ileon
Diverticul Meckel
Apendice
Colon
Ficat
Ovar
Testicule
Metenteron
Rect
Monoamin oxidaz
Aldehid dehidrogenaz
Acid 5-hidroxiindolacetic
(5-HIAA)
5-HIAA ltrat
la nivel renal
Excreie
Preluare 5-HT
i depozitare
Rinichi
5-HT ltrat
la nivel renal
Excreie
5-HIAA crescut
n urin
5-HTP
crescut
Tipic
Tipic
Atipic
FIGURA 22-1
Sinteza, secreia i metabolismul serotoninei (5-HT) la
pacienii cu sindrom carcinoid tipic sau atipic.
LOCALIZARE
(%DIN
TOTAL)
CAPITOLUL 22
346
n trecut, tumorile carcinoide erau cel mai frecvent raportate la nivelul apendicelui (40%) ; ns n prezent, bronhiile/
plmnul, rectul i intestinul subire sunt cele mai frecvente sedii ale acestor tumori. n general, tumorile carcinoide gastrointestinale sunt cele mai frecvente, reprezent\nd
64%, pe locul doi aflndu-se tractul respirator cu un procent de 28%. Att rasa, ct i sexul influeneaz frecvena
i distribuia tumorilor carcinoide. Americanii de origine
african au o inciden crescut a carcinoidelor, cele rectale
fiind cele mai frecvente. Femeile au o inciden mai sczut a carcinoidelor de intestin subire i a celor pancreatice.
Dei este utilizat la scar larg i folosit i aici, termenul de tumor endocrin pancreatic este impropriu, deoarece aceste tumori pot aprea n aproape ntreg pancreasul
(insulinoame, glucagonoame, PET nefuncionale, PET care
determin hipercalcemie), sau att pancreatic, ct i extrapancreatic [gastrinoame, VIPoame (peptidul intestinal vasoactiv), somatostatinoame, GRFoame (factorul eliberator
al hormonului de cretere)]. PET mai sunt numite i tumorile insulelor celulare ; oricum, folosirea acestui termen
nu este ncurajat, pentru c nc nu s-a dovedit c aceste
TABELUL 22-4
FACTORII DE PROGNOSTIC AI TUMORILOR NEUROENDOCRINE
SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple
Abrevieri : 5-HIIA, acid 5-hidroxiindolacetic ; chr, cromozom ; EGF, factorul de cretere epidermic ; Ki-67, antigenul nuclear asociat proliferrii recunoscut de anticorpul monoclonal Ki-67 ; LOH, pierderea heterozigozitaii ; MEN, neoplazie endocrin multipl ; NET, tumor neuroendocrin ; PCNA, antigenul nuclear al proliferrii celulare ; PET, tumor pancreatic neuroendocrin ; TGF-, factorul de transformare al creterii ;
TNM, tumor, nodul, metastaz ; VEGF, factorul endotelial de cretere vascular ; OMS, Organizaia Mondial a Sntii).
TABELUL 22-5
SINDROAME GENETICE ASOCIATE CU O INCIDEN CRESCUT A TUMORILOR NEUROENDOCRINE (NET)
[CARCINOIDE SAU TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE (PET)]
SINDROMUL
Scleroza tuberoas
PREZENA/FRECVENA NET
347
de altfel, este reprezentat de prezena metastazelor hepatice, fapt rezultat din studii simple i complexe, att pentru
tumorile carcinoide, ct i pentru PET. n mod particular,
n ceea ce privete dezvoltarea metastazelor hepatice, un rol
important l are dimensiunea tumorii primare. De exemplu, n cazul tumorilor carcinoide de intestin subire, cea
mai important cauz de sindrom carcinoid este reprezentat de prezena metastazelor hepatice (Tabelul 22-2), metastazele dezvoltndu-se n 15-25% dintre cazuri dac diametrul tumorii este < 1 cm, n 58-80% dintre cazuri dac este
ntre 1-2cm i n > 75% dintre cazuri dac diametrul este >
2 cm. Date similare exist i n cazul gastrinoamelor i al altor PET, unde se pare c mrimea tumorii primare este un
important factor de predicie n ceea ce privete dezvoltarea
metastazelor hepatice, independent de alte cauze. Prezena
metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici ; profunzimea
invaziei ; rata rapid de cretere ; diferite caracteristici histologice [grad de difereniere, rata mitozelor, indicii de cretere,
densitatea vascularizaiei, factorul de cretere a endoteliului vascular (VEGF) i expresia metaloproteinazei CD10] ;
necroza ; prezena citocheratinei ; niveluri crescute de fosfataz alcalin ; vrsta naintat, stadii avansate n clasificarea
OMS, TNM sau sistemele de gradare i rezultatele citometriei n flux, cum ar fi prezena aneuploidiei, sunt toi factori importani de prognostic n dezvoltarea bolii metastatice (Tabelul 22-4). Pentru pacienii cu tumori carcinoide, ali
factori de prognostic negativ sunt reprezentai de dezvoltarea sindromului carcinoid (n special dezvoltarea bolii cardiace carcinoide), sexul masculin, prezena unei tumori simptomatice sau niveluri crescute ale unor markeri tumorali
[acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIIA), neuropeptidul K, cromogranina A] plus prezena altor trsturi moleculare. PETurile sau gastrinoamele au fost cel mai bine studiate PET pe
termen lung, prognosticul negativ este dat de sexul feminin,
supraexprimarea oncogenei Ha-ras sau a genei p53, absena
CAPITOLUL 22
Incidena exact a tumorilor carcinoide sau a PET variaz n funcie de criteriile luate n considerare, tumorile simptomatice sau toate tumorile. Incidena carcinoidelor
clinic exprimate este ntre 7-13 cazuri/un milion de locuitori pe an, pe cnd oricare alt carcinoid malign a fost raportat dup autopsie ca avnd o inciden de 21-84 cazuri/
un milion de locuitori pe an. Incidena NET gastrointestinale este de aproximativ 25-50 de cazuri la un milion
de persoane n Statele Unite, ceea ce le face mai rare dect adenocarcinoamele tractului GI. Chiar i aa, incidena
lor a crescut de ase ori n ultimii 30 de ani. PET clinic
exprimate au o prevalen de 10 cazuri/un milion de locuitori, insulinoamele, gastrinoamele i PET nefuncionale
avnd o inciden de 0.5-2 cazuri/un milion de locuitori
pe an (Tabelul 22-2). VIPoamele sunt de dou pn la opt
ori mai puin frecvente, glucagonoamele de 17 pn la 30
ori mai puine, iar somatostatinoamele sunt cel mai puin
frecvente. La autopsie, ntre 0,5-1,5% din toate cazurile au
PET ; cu toate acestea, n mai puin de 1 din 1 000 de cazuri a fost vorba de o tumor funcional.
Att tumorile carcinoide, ct i PET se comport n
mod obinuit ca tumori maligne (Tabelul 22-2 i 22-3). Cu
excepia insulinoamelor care n mai puin de 10% dintre
cazuri sunt maligne, ntre 50-100% dintre PET sunt maligne, n diferite stadii de evoluie. n ceea ce privete tumorile carcinoide, procentul tumorilor maligne variaz n
funcie de sediul tumoral. Incidena metastazelor variaz mult pentru cele trei cele mai frecvente localizri, de la
58% pentru jejuno-ileon > 6% plmn/bronhii > rect (4%)
(Tabelul 22-3). Un numr de factori, enumerai n Tabelul
22-4, influeneaz rata de supravieuire i agresivitatea tumorilor, att pentru tumorile carcinoide, ct i pentru PET.
Pacienii cu PET (exceptnd insulinoamele) au n general un prognostic mai prost dect cei cu NET GI (carcinoide). Cel mai important factor de prognostic i singurul
348
SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple
neoplaziei endocrine multiple 1 (MEN1) i niveluri crescute ale diferiilor markeri tumorali (cromogranina A, gastrina) plus prezena altor trsturi moleculare (Tabelul 22-4).
Din cauza modificrilor genetice, un numr de boli sunt
asociate cu un risc crescut n a dezvolta tumori neuroendocrine (Tabelul 22-5). Fiecare dintre acestea este cauzat de pierderea unei posibile gene supresoare tumorale. Cea
mai important este MEN 1, o boal autozomal dominant,
determinat de un defect al exonului genei 10 de pe cromozomul 11q13, care codific o protein nuclear de 610
aminoacizi numit menin (Capitolul 23). Dintre pacienii
cu MEN 1, 95-100% dezvolt hiperparatiroidism datorit hiperplaziei paratiroidelor, 80-100% PET, 54-80% adenoame pituitare, 27-36% adenoame adrenale, 8% carcinoide
bronice, 8% carcinoide timice i 13-30% carcinoide gastrice la pacienii cu sindrom Zollinger-Ellison (ZES), tumori ale pielii [angiofibroame (88%), colagenoame (72%)],
tumori ale sistemului nervos central (CNS) [meningioame
(<8%)] i tumori de muchi neted [leiomioame, leiomiosarcoame (1-7%)] . Din pacienii cu MEN 1, 80-100% dezvolt PET nefuncionale (majoritatea sunt microscopice,
0-13% fiind mari/simptomatice) ; PET funcionale apar la
20-80% n diferite studii din care o medie de 54% dezvolt
sindromul Zollinger-Ellison, 18% insulinoame, 3% glucagonoame, 3% VIPoame i <1% GRFoame sau somatostatinoame. MEN 1 se regsete la 20-25% din pacienii cu sindrom
Zollinger-Ellison, la 4% din cei cu insulinoame i ntr-un
procent sczut (< 5%) la pacienii cu alte PET-uri.
Exist trei facomatoze asociate tumorilor neuroendocrine:
boala von Hippel-Lindau (VHL), boala von Recklinghausen
[neurofibromatoz (NF) tip 1] i scleroza tuberoas (boala Bourneville) (Tabelul 22-5). VHL este o boal autozomal dominant, cauzat de mutaia unei gene de pe cromozomul 3p25 care codeaz o protein de 213 aminoacizi
care interacioneaz cu familia proteinelor de elongare,
funcionnd ca un regulator al transcripiei (Cap. 6, 23).
Dintre pacienii cu hemangioblastom cerebelos, cancer renal i feocromocitom, 10-17% vor dezvolta o
PET. Majoritatea sunt nefuncionale, dei au fost raportate insulinoame i VIPoame. Cei cu NF-1 (boala von
Recklinghausen) au un defect genetic pe cromozomul
17q11.2 care codeaz neurofibromina, o protein de 2845
aminoacizi, care funcioneaz n celulele normale ca un
supresor al cascadei de semnalizare ras. 10% dintre aceti
pacieni vor dezvolta o tumor carcinoid de tract gastrointestinal superior, localizat mai frecvent n regiunea periampular (54%). Multe dintre aceste tumori sunt clasificate
ca fiind somatostatinoame, deoarece conin somatostatin
la imunohistochimie ; ns, ele n mod obinuit nu secret
somatostatin i rar produc un sindrom clinic de somatostatinom. NF-1 a fost excepional asociat cu insulinoame i
cu sindromul Zollinger-Ellison. n schimb, NF-1 a fost raportat la 48% dintre toate somatostatinoamele duodenale i
la 23% dintre tumorile carcinoide ampulare.
Scleroza tuberoas este cauzat fie de mutaii ale hamartinei (TSC1), o protein de 1 164 de aminoacizi, fie ale tuberinei (TSC2), care conine 1 807 aminoacizi. Ambele proteine sunt implicate n ci ale semnalizrii fosfatidilinozitol
Carcinoidele bronice
Carcinoidele bronice reprezint 1-2% dintre tumorile primare pulmonare. Frecvena carcinoidelor bronice a
crescut de mai mult de cinci ori n ultimii 30 de ani. Au
fost propuse mai multe clasificri ale tumorilor carcinoide
bronice. n unele studii, NET-urile pulmonare au fost clasificate n patru categorii : carcinoid tipic [denumit i tumor carcinoid bronic, carcinom cu celule Kulchitsky
tip I (KCC-1)], carcinoid atipic [denumit i carcinom neuroendocrin bine difereniat (KC-II)], carcinom neuroendocrin intermediar cu celule mici i carcinom neuroendocrin
cu celule mici (KC-III). O alt clasificare propune trei categorii pentru NET-urile pulmonare : carcinoid benign sau
cu grad mic de malignitate (carcinoidul tipic), cu grad mic
de malignitate (carcinoid atipic) i cu grad mare de malignitate (carcinom cu celule mari sau mici puin defereniat).
Clasificarea OMS cuprinde patru clase : carcinoid tipic, carcinoid atipic, carcinom neuroendocrin cu celule mari i
carcinom cu celule mici. Aceste clase diferite de NET pulmonare au prognostice diferite, care variaz de la excelent pentru carcinoidul tipic, pn la un prognostic nefavorabil pentru carcinoamele neuroendocrine cu celule mici.
Prezena carcinoidelor cu celule mari sau mici este legat
de consumul de tutun, dar nu i a celor tipice sau atipice.
Carcinoidele rectale
TABELUL 22-6
SIMPTOME/SEMNE
Diaree
Flush
Durere
Astm/wheezing
Pelagr
Niciunul
Boal cardiac carcinoid prezent
DEMOGRAFIE
Brbai
Vrst
Medie
Interval
LOCALIZAREA
TUMORAL
Proenteron
Mezenteron
Metenteron
Necunoscut
LA
PREZENTARE
N CURSUL
BOLII
3273%
2365%
10%
48%
2%
12%
11%
6884%
6374%
34%
318%
5%
22%
1441%
4659%
4661%
57 ani
2579 ani
5254 ani
991 ani
59%
7887%
15%
211%
233%
6087%
18%
215%
Carcinoidele gastrice
CAPITOLUL 22
Carcinoidele rectale reprezint 1-2% din totalul tumorilor rectale. Se diagnosticheaz aproximativ 1 la fiecare 2 500
de proctoscopii. Aproape toate sunt localizate ntre 4 i 13
cm deasupra liniei dinate. Majoritatea sunt mici, 60-80%
avnd diametrul < 1 cm i foarte rar metastazeaz (5%).
Tumorile cu dimensiuni ntre 1 i 2 cm pot metastaza n
5-30% dintre cazuri, iar cele > 2 cm n 70% dintre cazuri,
dei sunt foarte rare.
349
350
localizarea tumorii i de invazia malign. La nivelul apendicelui, tumorile carcinoide sunt diagnosticate accidental,
n timpul interveniilor chirurgicale pentru suspiciunea de
apendicit. Carcinoidele intestinului subire de la nivelul
jejuno-ileonului se manifest prin dureri abdominale periodice (51%), obstrucie intestinal prin ileus/invaginare (31%), tumor abdominal (17%) sau sngerare gastrointestinal. Datorit simptomelor nespecifice, diagnosticul
este de obicei amnat cu aproximativ 2 ani de la debutul
acestora, putnd ajunge chiar pn la 20 de ani. Cele duodenale, gastrice i rectale sunt diagnosticate frecvent din
ntmplare, n timpul endoscopiilor. Cele mai frecvente simptome ale carcinoidelor rectale sunt melena/sngerare (39%), constipaie (17%) i diaree (12%). Carcinoidele
bronice sunt frecvent descoperite ca o modificare a radiografiei toracice, 31% dintre pacieni fiind asimptomatici. Carcinoidele timice se prezint ca mase mediastinale anterioare, de obicei pe o radiografie de torace sau o
investigaie CT. Carcinoidele ovariene i testiculare se prezint ca mase tumorale descoperite la examenul fizic sau la
ecografie. Metastazele tumorilor carcinoide la nivelul ficatului se manifest printr-o hepatomegalie la un pacient care
poate avea simptome minime i teste funcionale hepatice
aproape normale.
SECIUNEA A IV-A
SINDROMUL CARCINOID
Caracteristici clinice
Trsaturile principale la prezentare, ct i pe parcursul bolii, rezultate n urma studiilor, sunt artate n Tabelul
22-6. Flush-ul i diareea sunt cele mai frecvente simptome ;
ele apar la 73% dintre cazuri n faza iniial i n 89% dintre cazuri n timpul bolii. Caracteristic pentru flush este debutul brusc ; reprezint un eritem rou aprins sau violaceu
al prii superioare a corpului, n special la nivelul gtului
i al feei, adesea fiind asociat cu o senzaie de cldur local i rar cu prurit, lcrimare, diaree sau edem facial. Flush-ul
poate fi declanat de stres, alcool, efort fizic, anumite alimente, cum ar fi brnza sau anumite substane, ca de exemplu catecolamine, pentagastrin i inhibitorii de recaptare ai
serotoninei. Episoadele de flush pot fi scurte, mai ales n stadiul iniial, cu o durat ntre 2 i 5 minute, sau pot dura ore,
tardiv n evoluia bolii. Este de obicei asociat cu carcinoidele de intestin subire metastazate, dar poate s apar i n cazul carcinoidelor de tract digestiv superior. n cazul carcinoidelor bronice, flush-ul are frecvent o durat de ore pn
la zile, de culoare roie i asociat cu salivaie, lcrimare, diaforez, diaree i hipotensiune arterial. Flush-ul asociat carcinoidelor gastrice poate avea de asemenea o culoare roie,
dar n schimb are o distribuie neuniform la nivelul gtului
i al feei, dei flush-ul clasic ntlnit la carcinoidele intestinului subire poate fi prezent i n acest caz. Poate fi cauzat
de alimente i poate fi nsoit de prurit.
Diareea este prezent n 32-73% dintre cazurile iniiale
de boal i n 68-84% dintre cazuri apare pe parcursul bolii. Aceasta nsoete n mod obinuit flush-ul (85% dintre
cazuri). Diareea este descris ca fiind apoas, 60% dintre
pacieni avnd < 1 L/zi diaree. Steatoreea este prezent la
67% dintre cazuri i n 46% este mai mare de 15 g/zi (normal < 7 g). Durerea abdominal poate nsoi diareea sau
poate aprea n absena acesteia n 10-34% dintre cazuri.
Manifestrile cardiace apar la 11-20% dintre pacienii
cu sindrom carcinoid la debut i n 17-56% (n medie
40%) n cursul bolii. Boala cardiac este cauzat de formarea plcilor fibroase (formate din celule musculare netede,
miofibroblati i esut elastic) la nivelul endocardului, mai
nti pe partea dreapt, dei leziunile pot aprea rar i pe
partea stng, mai ales acolo unde exist foramen ovale patent. Depozitele fibroase dense sunt mai frecvente pe faa
ventricular a valvei tricuspide i mult mai rar pe cuspele valvei pulmonare. Predomin stenoza pulmonar rezultat n urma mobilitii reduse a valvei din cauza modificrilor fibrotice, pe cnd la nivelul valvei tricuspide predomin
regurgitarea, valva neputndu-se nchide complet. n general, dintre pacienii cu boal cardiac carcinoid, 97% au
insuficien tricuspidian, 59% stenoz de tricuspid, 50%
insuficien pulmonar, 25% stenoz pulmonar i 11%
(0-25%) au afectare a prii stngi a inimii. Pn la 80%
dintre pacienii cu leziuni cardiace dezvolt insuficien cardiac. Afectarea cardiac stng este mai puin extins, apare la 30% dintre autopsii i mai frecvent este afectat valva mitral.
Alte manifestri clinice includ wheezing-ul sau simptome specifice astmului (8-18%) i leziuni cutanate pelagroide (2-25%). Multe alte probleme extracardiace cauzate de
fibroz au fost raportate, incluznd fibroz retroperitoneal care determin obstrucie uretral, boala Peyronie a penisului, fibroz intraabdominal i ocluzia arterelor i a venelor mezenterice.
Fiziopatologie
351
CAPITOLUL 22
cu flush-ul, ct i cu diareea. Serotonina pare s nu fie implicat n apariia flush-ului, deoarece antagonitii receptorilor pentru serotonin nu reduc flush-ul. La pacienii cu
tumor carcinoid gastric, flush-ul rou, neuniform, pruriginos este probabil cauzat de eliberarea de histamin, deoarece antagonitii receptorilor H1 i H2 l pot preveni. Multe
studii au artat c tahichininele sunt depozitate n tumora carcinoid i eliberate n timpul flush-ului. ns, alte studii au demonstrat c la aceti pacieni, octreotidul poate reduce flush-ul indus de pentagastrin, fr a modifica nivelul
plasmatic crescut al substanei P, fapt ce sugereaz c ali
mediatori sunt implicai n apariia flush-ului. A fost emis o ipotez conform creia exist o corelaie ntre apariia
flush-ului i nivelurile plasmatice de tahichinine, dar fr legtur cu substana P. Att serotonina, ct i histamina par a
fi responsabile de producerea wheezing-ului i a reaciei fibrotice care implic cordul, boala Peyronie i fibroza intraabdominal. Mecanismul exact al producerii bolii cardiace a
rmas necunoscut, dei din ce n ce mai multe dovezi susin
rolul principal pe care l-ar avea serotonina. Boala valvular
cauzat de medicamentul dexfenfluramin, care acioneaz
prin inhibarea apetitului, este dificil de deosebit histologic de cea produs de carcinoid. Mai departe, agonitii receptorilor de dopamin derivai din ergot, folosii n tratamentul bolii Parkinson (pergolide, cabergolin), determin
o afectare cardiac foarte asemntoare cu cea observat n
sindromul carcinoid. Metaboliii fenfluraminei, ca i cei ai
agonitilor receptorilor dopaminergici au o afinitate crescut pentru subtipul 5-HT2B al receptorilor serotoninergici,
a cror activare determin inducerea mitozei fibroblatilor.
Subtipurile receptorilor serotoninergici 5-HT1B,1D,2A,2B sunt
exprimai n mod normal n celulele interstiiale ale valvelor cardiace. Se tie c niveluri crescute ale receptorilor
5-HT2B exist la nivelul valvelor cardiace, al fibroblatilor
cardiaci i al cardiomiocitelor. Studii pe culturi de celule interstiiale din valve cardiace umane au demonstrat c
aceste medicamente valvulopatice induc mitoza prin activarea receptorilor 5-HT2B i prin stimularea creterii factorului de transformare i a biosintezei colagenului. Aceste
observaii susin ipoteza conform creia excesul de serotonin din tumorile carcinoide are un rol important n patogenia valvular, posibil prin activarea receptorilor 5-HT2B
din endocard. Att nivelul excesului de serotonin, ct i
chimioterapia prealabil sunt factori importani n predicia
progresului bolii cardiace. De asemenea, la pacienii cu boal cardiac, a fost raportat un nivel crescut de peptid natriuretic atrial (PNA), dar rolul su n patogenez este necunoscut. Oricum, niveluri plasmatice crescute de PNA nseamn
un prognostic mai nefavorabil. Nivelurile plasmatice ale factorului de cretere al esutului conjunctiv sunt crescute n
multe stri fibrotice ; niveluri crescute apar i la pacienii
cu boal cardiac carcinoid i se coreleaz cu prezena
disfunciei ventriculare drepte i mrimea regurgitaiei valvulare la pacienii cu tumor carcinoid.
Pacienii pot dezvolta fie un sindrom carcinoid tipic,
fie, rar, unul atipic. La pacienii cu forma tipic, care este
frecvent cauzat de carcinoidele mezenteronului, conversia triptofanului n 5-HTP este etapa limitant a sintezei
352
SECIUNEA A IV-A
TRATAMENT
Tratamentul include
evitarea condiiilor care precipit flush-ul, suplimentarea
dietei cu nicotinamid, tratamentul insuficienei cardiace
cu diuretice, tratamentul wheezing-ului cu bronhodilatatoare orale i controlul diareei cu ageni antidiareici, cum
ar fi loperamid sau difenoxilat. Dac totui persist simptomele, antagonitii receptorilor pentru serotonin sau
analogii de somatostatin sunt alte variante (Fig. 22-2).
Exist 14 subclase de receptori pentru serotonin, dar
nu exist antagoniti pentru fiecare. Antagonitii receptorilor 5-HT1 i 5-HT2 sunt metilsergida, ciproheptadin
i ketanserin, toi folosii n controlul diareei, dar fr
efect asupra flush-ului. Folosirea metilsergidei este limitat, deoarece poate cauza sau spori fibroza retroperitoneal. Ketanserina diminueaz diareea la 30-100% dintre
pacieni. Antagonitii receptorilor 5-HT3 (ondansetron,
tropisetron, alosetron) pot controla diareea i greaa la
aproape 100% dintre pacieni i ocazional pot ameliora
flush-ul. O combinaie a antagonitilor de receptori histaminici H1 i H2 (difenhidramin i cimetidin sau ranitidin) poate controla flush-ul la pacienii cu carcinoid de
proenteron.
Analogii sintetici de somatostatin (octreotid, lanreotid) sunt n momentul de fa cei mai folosii pentru controlul simptomelor pacienilor cu sindrom carcinoid (Fig.
22-2). Aceste medicamente sunt utile n ameliorarea
simptomelor i scderea nivelurilor urinare ale 5-HIAA
la pacienii cu acest sindrom. Octreotide-LAR i lanreotid-SR/autogel (Somatuline) controleaz simptomele
SINDROMUL CARCINOID
PHE
TRP
Somatostatin
nativ
LYS
Lanreotid
DTRP
LYS
Octreotid
DTRP
LYS
In
HOOC-CH2
CH2-COOH
N(CH2)2N(CH2)2N
HOOC-CH2
CH2-COOH CH2-CO
111In-[DTPA-D-Phe1, Tyr3]-octreotid =
111In-pentetreotid; Octreoscan-111
DTRP
LYS
HOOC
90Y-[DOTA0-D-Phe1,
Tyr3]-octreotid
NH
O
N
90Y
NH
O
N
177
Lu
HOOC
DTRP
LYS
COOH
DTRP
LYS
la 74 pn la 68% dintre pacienii cu sindrom carcinoid, ntre 51-59% avnd i rspuns biochimic. Pacienii cu
simptome uoare spre moderate sunt de obicei tratai
iniial cu octreotid 100 g s.c. la fiecare 8 ore sau ncep
cu formele de depozit cu durat lung de aciune administrate lunar (octreotid-LAR i lanreotid-autogel). 40%
dintre pacieni scap de sub control dup un timp de
aproximativ 4 luni, iar doza de depozit trebuie crescut i de asemenea adugat forma cu durat scurt de
aciune, octreotid s.c.
Boala cardiac carcinoid este asociat cu scderea mediei de via (3,8 ani) i deci trebuie investigat i
evaluat cu atenie la toi pacienii cu sindrom carcinoid.
Ecocardiografia transtoracic rmne baza stabilirii diagnosticului de boal cardiac carcinoid i n determinarea tipului i a extensiei modificrilor. Tratamentul cu
FIGURA 22-2
Structura somatostatinei i a analogilor sintetici folosii
pentru diagnostic i tratament.
353
CAPITOLUL 22
HOOC
Tyr3]-octreotat
HOOC
177Lu-[DOTA0-D-Phe1,
diuretice i analogi de somatostatin poate reduce efectele negative asupra hemodinamicii i, secundar, riscul
de insuficien cardiac. Rmne neclar dac tratamentul pe termen lung cu aceste medicamente scade progresia bolii cardiace carcinoide. Valvuloplastia cu balon
pentru stenoza valvelor sau chirurgia cardiac valvular
pot fi necesare.
La pacienii cu criz carcinoid, analogii de somatostatin sunt utilizai att pentru a trata, ct i pentru a preveni apariia acesteia n timpul evenimentelor
declanatoare cunoscute, cum ar fi interveniile chirurgicale, anestezia, chimioterapia i stresul. Se recomand ca
150-250 g de octreotid s.c. la fiecare 6-8 ore s fie folosite nainte de anestezie i s se continue pe toat durata procedurii.
Astzi, preparatele cu eliberare prelungit att ale octreotidului [octreotid-LAR (long acting release), 10, 20,
30 mg], ct i ale lanreotidului [lanreotide PR (prolonged
release, lanreotid autogel), 60, 90, 120 mg] sunt disponibile i larg folosite datorit facilitrii tratamentului pe
termen lung. Octreotid-LAR (30 mg/lun) determin un
nivel plasmatic 1 ng/mL pentru 25 de zile, pe cnd forma fr eliberare prelungit necesit trei pn la ase
injecii pe zi. Lanreotide autogel (Somatuline) se administreaz la fiecare 4-6 sptmni.
Efectele adverse pe termen scurt apar la jumtate
dintre pacieni. Cele mai frecvente sunt durerea la locul
injectrii i efectele adverse gastrointestinale (59% disconfort, 15% grea, diaree). Acestea sunt n mod normal de scurt durat i nu ntrerup tratamentul. Efectele
adverse importante pe termen lung includ formarea de
calculi biliari, steatoree i scderea toleranei la glucoz.
Incidena calculilor biliari/noroiului biliar a fost raportat
ntr-un studiu ca fiind de 52%, 7% avnd boal simptomatic care a necesitat intervenie chirurgical.
Interferonul pare a fi eficient n controlul simptomelor sindromului carcinoid, fie singur, fie n combinaie
cu embolizarea arterei hepatice. Interferonul singur
determin o rat de rspuns de 42%, iar n combinaie
cu embolizarea arterei hepatice, diareea a fost controlat timp de un an n 43%, iar flush-ul n 86% dintre cazuri.
Embolizarea arterei hepatice singur sau cu chimioterapie (chemoembolizare) a fost folosit n controlul
simptomelor sindromului carcinoid. Doar embolizarea
a controlat simptomele la 76% dintre pacieni, iar chemoembolizarea (5-fluorouracil, doxorubicin, cisplatin,
mitomicin) la 60-75% dintre pacieni. Embolizarea arterei hepatice poate avea reacii adverse importante, incluznd grea, vrsturi, dureri i febr. n dou studii, ntre 5-7% dintre pacieni au decedat ca urmare a
complicaiilor ocluziei arterei hepatice.
Alte medicamente au fost folosite cu succes pe un
numr mic de pacieni pentru a controla simptomele
sindromului carcinoid. Paraclorofenilanina poate inhiba
354
hidroxilaza triptofanului i astfel conversia triptofanului n 5-HTP. Oricum, efectele adverse grave, cum ar fi
tulburrile psihiatrice, l fac intolerabil pe termen lung.
-metildopa inhib conversia 5-HTp n 5-HT, dar efectele sale sunt doar pariale. Terapia cu radioreceptor peptid (folosete radioterapia prin analogi de somatostatin marcai radioactiv), microsferele marcate radioactiv
i alte metode de tratament al bolii metastatice avansate pot facilita controlul sindromului carcinoid i sunt discutate ntr-o seciune urmtoare, legat de tratamentul
bolii n stadiu avansat.
TUMORI CARCINOIDE (FR METASTAZE) Singura terapie potenial curativ este chirurgia.
SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple
Mrimea rezeciei este determinat de faptul c probabilitatea de a metastaza crete odat cu dimensiunea tumorii. Pentru carcinoidele apendiculare < 1 cm, apendicectomia simpl a fost curativ n cazul a 103 pacieni
urmrii 35 de ani. Pentru carcinoidele rectale, rezecia
local este de asemenea curativ. n cazul carcinoidelor intestinului subire < 1 cm, nu s-a ajuns la un consens. Deoarece ntre 15-69% dintre carcinoidele intestinului subire cu aceast dimensiune au metastaze, dup
cum demonstreaz unele studii, se recomand rezecia
larg a tumorii i rezecia n bloc a ganglionilor limfatici adiaceni mezenterici. Dac tumora carcinoid este
> 2 cm, pentru carcinoamele rectale, apendiculare i cele ale intestinului subire se recomand o intervenie total. Aceasta include o hemicolectomie dreapt n cazul
carcinoidului apendicular, o rezecie abdominoperineal sau una anterioar joas pentru carcinoidele rectale i
o rezecie n bloc a ganglionilor limfatici adiaceni pentru carcinoidele intestinale. n cazul carcinoidelor apendiculare cu dimensiuni ntre 1-2 cm, unii medici recomand o simpl apendicectomie, pe cnd alii prefer o
hemicolectomie dreapt. Pentru carcinoidele rectale ntre 1-2 cm, se recomand o excizie local n toat grosimea tumorii.
n cazul carcinoidelor gastrice tip I sau II, care de obicei sunt < 1 cm, ndeprtarea endoscopic este recomandat. Dac tumora carcinoid gastric tip I sau II
este > 2 cm sau dac exist invazie local, unii recomand gastrectomia total, pe cnd alii recomand antrectomia n tipul I pentru a reduce hipergastrinemia, ceea
ce n unele studii a dus la regresia tumorii. Pentru carcinoidele gastrice tip I sau II de 1-2 cm, nu s-a ajuns la un
acord, existnd recomandarea de tratament endoscopic
urmat de tratament cronic cu somatostatin i urmrire atent sau de tratament chirurgical. Carcinoidele gastrice tip III > 2 cm au ca indicaie excizia i ndeprtarea
ganglionilor limfatici regionali. Majoritatea tumorilor < 1
cm sunt tratate endoscopic.
Rezecia metastazelor hepatice izolate sau limitate
poate aduce un beneficiu i va fi discutat ntr-o seciune
urmtoare la tratamentul bolii n stadiu avansat.
TRATAMENT
GASTRINOMUL (SINDROMUL
ZOLLINGER-ELLISON)
Gastrinomul este o tumor neuroendocrin care secret gastrin ; hipergastrinemia rezultant determin hipersecreie gastric acid [sindromul Zollinger-Ellison (ZES)].
Hipergastrinemia cronic determin hipersecreie gastric
acid marcat, ngroarea mucoasei gastrice cu creterea numrului de celule parietale i proliferarea celulelor gastrice
ECL. Hipersecreia gastric acid determin n mod tipic
ulcer peptic, frecvent refractar i sever, i, de asemenea, diaree. Cele mai comune simptome la prezentare sunt durerea
abdominal (70-100%), diareea (37-73%) i boala de reflux
gastroesofagian (GERD) (30-35%) ; 10-20% au doar diaree.
Dei ulcerul peptic poate avea localizri neobinuite, majoritatea pacienilor au ulcer duodenal. Observaii importante care ar putea sugera diagnosticul sunt ulcerul peptic
(PUD) nsoit de diaree ; PUD cu localizare neobinuit sau
ulcere multiple ; PUD refractar la tratament sau persistent ;
PUD asociat cu pliuri gastrice proeminente ; PUD asociat altor semne sugestive pentru MEN 1 (endocrinopatie,
Diagnostic
TRATAMENT
355
Gastrinoame
Hipersecreia acid gastric la pacienii cu gastrinoame poate fi controlat n aproape toate cazurile de medicamente antisecretorii gastrice. Din cauza duratei lor
lungi de aciune i a potenei, care permit administrarea dozelor o dat sau de dou ori pe zi, PPI-urile (inhibitorii ATP-azei H+, K+) sunt medicamentele de prim
alegere. Antagonitii receptorilor histaminici H2 sunt de
asemenea eficieni, dei dozele sunt mai mari i cu administrare mai frecvent (la 4-8 ore). La pacienii cu MEN
1 i hiperparatiroidism, corecia hiperparatiroidismului
crete sensibilitatea la antisecretoriile gastrice i scade
producia bazal acid. Tratamentul pe termen lung cu
PPI (> 15 ani) s-a dovedit a fi eficient i sigur, fr dezvoltarea tahifilaxiei. Dei pacienii cu ZES, n special cei
cu MEN 1, dezvolt mai frecvent carcinoide gastrice, nu
exist date care s ateste c folosirea pe termen lung a
PPI reprezint un risc la aceti pacieni. Folosirea pe termen lung a PPI la pacienii ZES poate duce la un deficit
de vitamin B12 ; deci, nivelurile de vitamin B12 trebuie
urmrite pe parcursul evoluiei bolii.
Dei exist o capacitate crescut n a controla hipersecreia, mai mult de 50% dintre pacienii care nu sunt
vindecai (> 60%) vor muri de complicaiile determinate de tumor. La prezentare, examenele imagistice atente sunt eseniale pentru localizarea tumorii i extensia
acesteia. O treime dintre pacieni se prezint cu metastaze hepatice i la 15% dintre aceti pacieni boala este limitat, astfel nct rezecia chirurgical este posibil. Vindecarea chirurgical pe termen scurt este posibil
la 60% dintre pacienii fr MEN 1 sau metastaze hepatice (40% dintre toi pacienii) i la 30% dintre pacieni
pe termen lung. La pacienii cu MEN 1, cura chirurgical pe termen lung esta rar, deoarece tumorile sunt multiple, frecvent avnd metastaze n ganglionii limfatici.
CAPITOLUL 22
Diagnosticul ZES necesit demonstrarea hipergastrinemiei anormale dup un post prelungit, de obicei hipergastrinemie cu o producie acid bazal gastric (BAO) crescut (hiperclorhidrie). Mai mult de 98% dintre pacienii
cu gastrinom au hipergastrinemie dup o pauz alimentar, dei n 40-60% dintre cazuri nivelul poate fi crescut de
mai puin de zece ori. Aadar, cnd este suspectat acest diagnostic, trebuie determinat n primul rnd gastrina jeun.
Este important de reinut c medicamentele inhibitorii ale
aciditii gastrice, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni
(omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol) pot inhiba secreia acid suficient, astfel nct s cauzeze hipergastrinemie ; din cauza duratei lungi de aciune a
acestor medicamente, folosirea lor trebuie oprit cu o sptmn nainte de determinarea gastrinei. ntreruperea inhibitorilor pompei de protoni (PPI) trebuie fcut cu atenie
i cel mai bine n cooperare cu unitile de gastroenterologie cu experien n acest domeniu. Folosirea larg a PPI
poate determina obinerea unui diagnostic fals-pozitiv de
ZES prin hipergastrinemia determinat la pacienii cu boal peptic idiopatic (fr ZES) ; aceasta duce la un diagnostic fals-pozitiv, deoarece dozele de PPI, folosite de rutin n
tratamentul bolii peptice idiopatice, controleaz simptomele la majoritatea ZES i astfel mascheaz diagnosticul. Dac
este suspectat ZES i nivelul de gastrin este crescut, este
important de artat c aceast cretere a aprut atunci cnd
pH-ul gastric este 2,0, deoarece hipergastrinemia fiziologic secundar aclorhidriei (gastrit atrofic, anemie pernicioas) este una dintre cele mai importante cauze de hipergastrinemie. Aproape toi pacienii cu gastrinom au pH
2 dup repaus alimentar atunci cnd opresc medicamentele antisecretorii. Dac gastrina post repaus alimentar este
> 1 000 pg/mL (cretere de 10 ori) i pH-ul este 2, ceea
ce se ntmpl la 40-60% dintre pacienii cu gastrinom, diagnosticul de ZES este stabilit dup ce a fost exclus sindromul stenozei de antru. La pacienii cu hipergastrinemie
jeun < 1 000 pg/mL i pH gastric 2,0, alte cauze se pot
comporta ca ZES, ca, de exemplu, infecia cu H. pylori, hiperplazia/hiperfuncia celulelor antrale G, obstrucia evacurii gastrice i, foarte rar, insuficiena renal. Pentru a stabili
diagnosticul n acest caz, ar trebui efectuate determinarea
BAO i testul secreiei provocate cu secretin. La pacienii
cu ZES fr intervenii chirurgicale anterioare de reducere a acidului gastric, BAO este de obicei (> 90%) crescut (>
15 meq/h). Testul secreiei provocate cu secretin este de
obicei pozitiv, cu criteriul de a avea > 120 pg/mL cretere
peste nivelul bazal, criteriu care ofer cea mai nalt sensibilitate (94%) i specificitate (100%).
356
INSULINOAME
SECIUNEA A IV-A
Diagnostic
Diagnosticul insulinomului necesit demonstrarea nivelului crescut de insulin n timpul hipoglicemiei. Alte
condiii pot determina hipoglicemie post repaus alimentar,
cum ar fi utilizarea defectuoas sau clandestin a insulinei
sau a agenilor hipoglicemiani, boal hepatic sever, alcoolism, nutriie inadecvat i alte tumori extrapancreatice. Mai
departe, hipoglicemia postprandial poate fi confundat cu
insulinomul, fiind cauzat de numeroase afeciuni. n mod
particular n acest caz, este important de reinut frecvena
tot mai mare a hipoglicemiei dup operaia de bypass gastric n tratamentul obezitii, operaie larg utilizat astzi.
Cel mai de ncredere test pentru diagnosticul insulinomului este determinarea glicemiei, a peptidului C, a proinsulinei i a insulinei la fiecare 4-8 ore dup repaus alimentar
de 72 de ore. Dac n orice moment al testului, pacientul
devine simptomatic sau nivelul de glucoz scade persistent
< 2,2 mmol/L (40 mg/dL), testul trebuie ncheiat i probe de snge trebuie recoltate pentru analizele descrise anterior, naintea administrrii de glucoz. ntre 70-80% dintre
pacieni vor dezvolta hipoglicemie n primele 24 de ore i
98% n primele 48 de ore. La pacienii cu greutate normal,
Insulinoame
GLUCAGONOAME
Glucagonoame
SINDROMUL SOMATOSTATINOMULUI
Sindromul somatostatinomului este determinat de NET,
care secret cantiti excesiv crescute de somatostatin, ce
determin un sindrom specific, caracterizat prin diabet zaharat, colecistopatie, diaree i steatoree. Nu exist nicio
diferen n literatur ntre o tumor care are imunoreactivitate stomatostatin-like (somatostatinom) i o tumor care
produce (11-45%) sau nu (55-90%) un sindrom clinic (sindromul somatostatinomului) prin secreia de somatostatin.
ntr-o analiz a 173 de cazuri cu somatostatinom, doar 11%
au fost asociate cu sindromul somatostatinomului. Media de
vrst este de 51 de ani. Somatostatinoamele au ca localizare
primar pancreasul i intestinul subire, iar frecvena simptomelor i a apariiei sindromului somatostatinomului difer n funcie de localizare. Simptomele caracteristice sunt
mai frecvente n localizarea pancreatic dect n cea intestinal a somatostatinoamelor : diabet zaharat (95% vs. 21%),
colecistopatie (94% vs. 43%), diaree (92% vs. 38%), steatoree (83% vs. 12%), hipoclorhidrie (86% vs. 12%) i scdere ponderal (90% vs. 69%). Sindromul somatostatinomului
se manifest la 30-90% dintre somatostatinoamele pancreatice i la 0-5% dintre cele intestinale. n numeroase studii, 43% dintre toate NET duodenale conineau granule de
somatostatin ; chiar i aa, sindromul somatostatinomului
este rar ntlnit (< 2%). Somatostatinomul este localizat n
pancreas la 56-74% dintre cazuri, sediul primar fiind capul
pancreasului. Tumorile sunt n general unice (90%) i mari
(dimensiunea medie fiind de 4,5 cm). Metastazele hepatice sunt frecvente, fiind prezente la 69-84% dintre pacieni.
Somatostatinoamele sunt rare la pacienii cu MEN 1, aprnd doar la 0,65%.
Somatostatina este un tetradecapeptid larg rspndit la
nivelul SNC i al tractului GI, unde funcioneaz ca neurotransmitor sau are aciune paracrin, respectiv autocrin. Este un inhibitor puternic al multor procese, incluznd
Diagnostic
TRATAMENT
357
CAPITOLUL 22
Glucagonomul este o tumor endocrin a pancreasului care secret cantiti excesive de glucagon, ceea ce
determin un sindrom diferit, caracterizat prin dermatit, intoleran la glucoz sau diabet i scdere ponderal. Glucagonomul apare n general ntre 45 i 70 de ani.
Tumora i face simit prezena printr-o dermatit caracteristic (eritem necrotic migrator) (67-90%), nsoit de
intoleran oral la glucoz (40-90%), scdere ponderal
(66-96%), anemie (33-85%), diaree (15-29%) i trombembolism (11-24%). Rash-ul caracteristic debuteaz de obicei
ca un eritem circular n zonele periorificiale i acolo unde
ariile de tegument se ating, n special la nivel inghinal i
fesier. Acesta devine progresiv reliefat i se formeaz bule ;
cnd bulele se rup, apar ariile erodate. Leziunile pot crete
i descrete. Dezvoltarea unui rash asemntor la pacienii
care primesc terapie cu glucagon sugereaz faptul c acesta
este efectul direct al hiperglucagonemiei. O trstur frecvent depistat n laborator este hiperaminoacidemia, care
apare la 26-100% dintre pacieni.
Glucagonoamele sunt n general tumori mari n momentul diagnosticului (5-10 cm). ntre 50-80% apar la nivelul cozii pancreasului. ntre 50 pn la 82% au semne
de metastaze n momentul prezentrii, de obicei hepatice.
Glucagonoamele sunt rar extrapancreatice i de obicei sunt
unice.
Eritemul necrotic migrator nu este patognomonic glucagonomului, acesta aprnd i n cadrul bolilor mieloproliferative, al infeciei cu hepatit B, al malnutriiei, al sindromului de intestin scurt, al bolilor inflamatorii intestinale
i al malabsorbiei.
358
eliberarea aproape a tuturor hormonilor, secreia acid, secreia pancreatic i intestinal i absorbia intestinal. Majoritatea manifestrilor clinice se leag direct de aceste aciuni inhibitorii.
Diagnostic
n majoritatea cazurilor, somatostatinoamele au fost
descoperite accidental, fie n timpul unei colecistectomii,
sau a unei endoscopii. Prezena corpilor psammoma fie-o
tumor duodenal ar trebui s ridice suspiciunea acestui diagnostic. Tumorile duodenale care conin somatostatin sunt asociate din ce n ce mai mult cu boala von
Recklinghausens. Majoritatea acestor tumori (> 98%) nu
determin sindromul somatostatinomului. Diagnosticul
acestui sindrom necesit demonstrarea nivelurilor plasmatice crescute de somatostatin.
TRATAMENT
Somatostatinoame
SECIUNEA A IV-A
Tumorile pancreatice au frecvent (70-92%) metastaze la prezentare, pe cnd doar 30-69% dintre somatostatinoamele intestinale au metastaze. Tratamentul de
elecie este cel chirurgical n cazul celor fr metastaze
hepatice diseminate. Simptomele pacienilor cu sindromul somatostatinomului sunt ameliorate de tratamentul
cu octreotid.
VIPoame
asupra contractilitii muchiului neted, inhib secreia acid i are efecte vasodilatatoare, ceea ce explic aproape toate componentele sindromului clinic.
La aduli, ntre 80-90% din VIPoame sunt localizate la
nivel pancreatic, iar restul sunt feocromocitoame, carcinoide
intestinale i foarte rar ganglioneuroame secretoare de VIP.
Aceste tumori sunt de obicei unice, 50-75% se afl localizate n coada pancreasului i 37-68% au metastaze hepatice la
diagnostic. La copii < 10 ani, sindromul este determinat n
mod obinuit de ganglioneuroame sau ganglioblastoame, iar
tumorile sunt mult mai rar maligne (10%).
Diagnostic
Diagnosticul necesit demonstrarea nivelurilor plasmatice crescute de VIP i prezena diareei de volum crescut.
Un volum al scaunului < 700 mL/zi a fost propus pentru
a exclude diagnosticul de VIPom. Cnd pacientul se afl n
repaus alimentar, pot fi excluse mai multe boli care produc
diaree n cantiti nsemnate. Alte cauze de diaree secretorie cu volum mare sunt gastrinoamele, abuzul cronic de laxative, sindromul carcinoid, mastocitoza sistemic i, foarte
rar, cancerul medular tiroidian, diareea de cauz diabetic,
boala celiac i SIDA. Dintre toate acestea, doar VIPoamele
produc un nivel plasmatic crescut de VIP. Folosirea clandestin cronic de laxative/diuretice este deosebit de greu de
diagnosticat clinic. De aceea, la un pacient cu diaree cronic neexplicabil, ar trebui efectuat un screening pentru
abuzul de laxative ; vor fi descoperii muli dintre cei care
abuzeaz de laxative, chiar dac nu toi dintre acetia.
TRATAMENT
TRATAMENT
GRFoame
GRFoamele sunt tumori endocrine care secret cantiti
foarte mari de factor eliberator al hormonului de cretere
(GRF- growth hormone-releasing factor), ceea ce determin acromegalie. GRF este un peptid de 44 de aminoacizi,
iar 25% dintre PET-uri au imunoreactivitate pentru GRF,
dei acesta este rar secretat. GRFoamele sunt n 47-54% dintre cazuri tumori pulmonare, 29-30% PET-uri i carcinoide de intestin subire n 8-10% din cazuri ; pn la 12% au
alt localizare. Pacienii au o medie de vrst de 38 de ani,
iar simptomele sunt cauzate fie de acromegalie, fie de tumora per se. Acromegalia cauzat de un GRFom nu se poate deosebi de cea clasic. Tumorile pancreatice sunt de obicei mari (> 6 cm), iar metastazele hepatice sunt prezente
la 39% dintre cazuri. Aceste tumori ar trebui suspectate la
orice pacient cu acromegalie i tumor abdominal, orice
pacient cu MEN 1 i acromegalie sau la orice pacient fr
adenom pituitar, dar cu acromegalie i hiperprolactinemie,
caz care apare la 70% dintre GRFoame. GRFoamele apar
la < 1% dintre pacienii cu MEN 1. Diagnosticul se pune
pe analizele pentru GRF i hormonul de cretere prelevate din plasm. Majoritatea GRFoamelor au un nivel plasmatic de GRF > 300 pg/mL (normal < 5 pg/mL la brbai, <
10 pg/mL la femei). Pacienii cu GRFom au de asemenea,
niveluri plasmatice crescute de factor de cretere insulin-like
tip I (IGF-1), similar celor cu acromegalie clasic. Chirurgia
este tratamentul de alegere dac nu sunt prezente metastaze
difuze. Analogii de somatostatin cu durat lung de aciune,
cum sunt octreotidul i lanreotidul, sunt medicamentele de
prim linie, 75-100% dintre pacieni rspunznd la tratament.
359
CAPITOLUL 22
Diagnostic
supravieuire de 6 ani. Din pcate, rezecia curativ chirurgical poate fi luat n considerare doar la un numr
mic dintre aceti pacieni, deoarece 64-92% se prezint cu metastaze. Tratamentul trebuie direcionat mpotriva tumorii per se prin metodele variate discutate mai
jos, n cadrul tratamentului pentru stadii avansate ale bolii. Tratamentul NF-PET n cazul pacienilor cu MEN 1 sau
VHL este controversat. Majoritatea recomand rezecie
chirurgical pentru orice tumor > 2-3 cm n diametru ;
cu toate acestea, nu exist un consens n ceea ce privete
NF-PET-urile mai mici, n majoritatea cazurilor fiind recomandat urmrirea atent a acestor tumori.
360
raportat. Tumorile sunt n general mari i metastazele hepatice sunt de obicei prezente. Majoritatea (88%) pare a
fi determinat de eliberarea de PTHrP. PET-urile pot fi
rar cauza unui sindrom carcinoid. PETurile secretoare de
calcitonin au fost propuse a fi cauza unui sindrom clinic
specific. O jumtate dintre pacieni are diaree care dispare
dup rezecia tumorii. Propunerea ca acesta s fie un sindrom clinic separat este bazat i pe descoperirea conform
creia 25-42% dintre pacienii cu cancer medular tiroidian i hipercalcitonemie dezvolt diaree, probabil secundar
unei tulburri a motilitii. Aceasta este clasificat n Tabelul
22-2 ca fiind o posibil boal separat, deoarece au fost descrise foarte puine cazuri. n aceeai categorie, cu foarte
puine cazuri descrise, sunt PET-urile secretante de renin
la un pacient care se prezint cu hipertensiune ; PET-urile
secretante de hormon luteinizant determin masculinizare sau libidou sczut ; PET-urile secretoare de eritropoietin determin policitemie, iar cele secretante de factor de
cretere insulin-like tip II determin hipoglicemie (Tabelul
22-2). Ghreilna este un peptid de 28 de aminoacizi cu mai
multe funcii metabolice. Dei a fost detectat prin imunohistochimie la majoritatea PET-urilor, nu exist niciun sindrom clinic specific asociat eliberrii de ghrelin din PET.
LOCALIZAREA TUMORAL
SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple
Scanare CT
Tumor
Tumor
Tumor
Rinichi
FIGURA 22-3
Abilitatea examenului CT (sus) i a scintigrafiei receptorilor de somatostatin (SRS) (jos) n a localiza metastazele carcinoide la nivelul ficatului.
100
90
80
p < .028
70
60
Metastaze hepatice
lobare unice
(n = 14)
50
p = .0004
30
20
Metastaze hepatice difuze
(n = 27)
10
0
10
20
15
100
90
Boal local
(n = 25)
80
70
60
50
p = .0001
40
Metastaze
la distan
(n = 46)
30
10
0
Cel mai important factor de prognostic pentru supravieuire este reprezentat de prezena metastazelor hepatice (Fig. 22-4). La pacienii cu carcinoid de proenteron, dar fr metastaze hepatice, supravieuirea la 5 ani
a fost de 95% ntr-un studiu, iar cu metastaze la distan
a fost de 20% (Fig. 22-4, jos). n cazul gastrinoamelor,
supravieuirea la 5 ani fr metastaze hepatice este de
98% ; cu metastaze hepatice limitate la un singur lob hepatic este de 78% ; i cu metastaze difuze, de 16% (Fig.
22-4, sus). ntr-un studiu mare, cu 156 de pacieni (67
25
10
15
Timp, ani
FIGURA 22-4
Efectul prezenei i al extensiei metastazelor hepatice asupra supravieuirii la pacienii cu gastrinoame (A) sau
tumori carcinoide (B). ZES, sindromul Zollinger-Ellison.
(Graficul de sus este realizat dup datele a 199 de pacieni
cu gastrinom, modificat din F. Yu i colab. : J Clin Oncol
17 :615, 1999. Graficul de jos este realizat dup datele a 71
de pacieni cu tumori carcinoide de proenteron din E. W.
McDermott i colab. : Br J Surg 81 :1007, 1994.)
Probabilitatea de supravieuire, %
40
20
TRATAMENT
361
CAPITOLUL 22
modificri ale dimensiunilor sau o cretere rapid a tumorii la pacienii la care chirurgia a fost amnat. EUS nsoit
de o evaluare citologic este de asemenea folosit frecvent
pentru a diferenia un NF-PET de un adenocarcinom pancreatic sau de o alt tumor pancreatic nonendocrin.
Insulinoamele supraexprim receptori pentru GLP-1 ; un
analog GLP-1 radiomarcat poate localiza insulinoamele oculte, nediagnosticate prin alte examene imagistice. Localizarea
funcional prin determinarea gradientelor hormonale nu
prea mai este folosit pentru gastrinoame (dup injecii intraarteriale cu secretin), dar este nc folosit frecvent la
pacienii cu insulinoame la care alte investigaii imagistice
au fost negative (evaluarea concentraiei de insulin din vena
hepatic dup o injecie intraarterial cu calciu). Testul cu
calciu intraarterial poate de asemenea s indice cauza hipoglicemiei, fie un insulinom, fie nesidioblastoza. Ultima entitate capt o importan din ce n ce mai mare, deoarece hipoglicemia dup operaia de bypass gastric pentru obezitate are
o frecven tot mai crescut, avnd drept cauz primar nesidioblastoza, dei rar poate fi cauzat de un insulinom.
Dac metastazele hepatice sunt identificate la SRS, pentru a stabili un tratament corect este recomandat fie un
examen CT, fie un examen RMN, pentru a determina localizarea exact a metastazelor i a dimensiunilor acestora,
deoarece SRS-ul nu ofer informaii cu privire la dimensiunea tumorii. Localizarea funcional prin determinarea
gradientelor hormonale dup injecie intraarterial cu calciu pentru insulinoame i injecie cu secretin pentru gastrinoame reprezint o metod sensibil, fiind pozitiv la
80-100% dintre pacieni. Cu toate acestea, aceast metod
realizeaz doar o localizare regional i astfel este rezervat
cazurilor n care alte examene imagistice au fost negative.
Dou noi examene imagistice (tomografia cu emisie de
pozitron i utilizarea scanrilor hibrid, cum sunt CT-ul i
SRS-ul) au crescut sensibilitatea diagnosticului. Tomografia
cu emisie de pozitron, care folosete 18F-fluoro-DOPA la
pacienii cu carcinoid sau cu 11C-5-HTP sau analogi de
somatostatin marcai cu galiu68 la pacienii cu PET sau carcinoid, are o sensibilitate mai mare dect examenele imagistice convenionale sau SRS i probabil va fi folosit tot
mai mult n viitor. Tomografia cu emisie de pozitron pentru NET gastrointestinale nu este aprobat n acest moment
n Statele Unite.
362
SECIUNEA A IV-A
Tulburri care afecteaz sisteme endocrine multiple
de octreotid [111In-DTPA-D-Phe1] care emite raze realizeaz conversie intern i electroni Auger ; yttrium-90
care emite particule de nalt energie, cuplate cu un
grup de chelatori DOTA la octreotid sau octreotat ; i analogi cuplai cu luteiu177 care au ambele tipuri de efecte, se afl n studii. Compuii marcai cu 111indium-, 90yttrium- i 177luteiu- au determinat stabilitate tumoral la
41-81%, 44-88% i 23-40%, respectiv o scdere n dimensiunea tumorii la 8-30%, 6-37% i 38% dintre pacienii cu
NET metastatic avansat. Folosirea analogilor marcai cu
Lu177 pentru a trata 504 pacieni cu NET maligne a produs o reducere a dimensiunilor tumorii de > 50% la 30%
dintre pacieni (2% complet) i stabilizare tumoral la
51%. nc nu s-a determinat efectul asupra supravieuirii.
Aceste rezultate sugereaz c noile terapii pot fi de ajutor, mai ales la pacienii cu metastaze diseminate.
Terapia cu radiaie intern selectiv (SIRT) care folosete microsfere de yttrium90 din sticl sau rin este n
cercetare la pacienii cu metastaze hepatice nerezecabile. Tratamentul necesit o evaluare atent a posibilitilor
de unt vascular naintea terapiei i n general este rezervat pacienilor fr boal metastatic extrahepatic i
cu o rezerv hepatic adecvat. Microsferele-90Y ajung
la nivelul ficatului prin injecie intraarterial prin catetere plasate percutanat. n patru studii despre NET cu metastaze, rata de rspuns a variat ntre 50-61% (parial sau
complet), stabilizarea tumoral a avut loc la 22-41%, iar rata de supravieuire per total a fost ntre 25 i 70 de luni.
n cel mai mare studiu (148 de pacieni), nu s-a diagnosticat niciun caz de insuficien hepatic indus de radioterapie, iar cel mai frecvent efect advers a fost fatigabilitatea (6,5%).
Folosirea transplantului hepatic ca tratament a fost
abandonat n cazul majoritii tumorilor metastazate la nivel hepatic. Oricum, este nc luat n considerare pentru NET metastatice. ntr-o analiz a 103 cazuri de NET maligne (48 PET-uri, 43 carcinoide), ratele
de supravieuire la 2 i la 5 ani au fost de 60%, respectiv 47%. Totui, rata de supravieuire n absena recurenelor este mic (< 24%). Pentru pacienii tineri cu NET
metastazate doar la nivelul ficatului, transplantul hepatic poate fi justificat.
Noile abordri par promitoare n ceea ce privete
NET gastrointestinal n stadiu avansat. Acestea includ folosirea inhibitorilor factorilor de cretere sau inhibitori
ai receptorilor acestora (inhibitori de tirozin kinaz, anticorpi monoclonali), inhibitori ai semnalizrii mTor (everolimus, temsirolimus), inhibitori ai angiogenezei i inhibitori de tirozin kinaz ai receptorului factorului de
cretere vascular endotelial sau ai VEGF. O parte dintre
aceste medicamente, n mod special sunitinib (inhibitor
de tirozin kinaz), mai muli inhibitori ai mTor i bevacizumub (anticorp monoclonal mpotriva VEGF) au dovedit rezultate impresionante. Rezultate suplimentare pot
fi produse de combinaii specifice ale medicamentelor
menionate.