Agenţii de stimulare a eritropoiezei în tratamentul anemiei

la pacienţii cu cancer: Ghidurile ESMO de practică clinică

pentru utilizarea acestora
D. Schrijvers1, H. De Samblanx1 şi F. Roila2
Din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO*
1
Department Hemato-Oncology, Ziekenhuisnetwerk Antwerpen-Middelheim, Antwerp, Belgia;
2
Department of Medical Oncology, Santa Maria Hospital, Terni, Italia

Definiţia anemiei Anemia în cazul pacienţilor cu tumori maligne non-

Anemia este definită prin reducerea concentraţiei
hemoglobinei (Hb), a numărului de hematii sau a
hematocritului sub nivelurile normale.
Anemia uşoară este definită prin concentraţia Hb
≤11,9 g/dl şi ≥10 g/dl, anemia moderată - prin Hb ≤9,9 şi
≥8,0 g/dl, iar anemia severă - prin Hb <8,0 g/dl.
Prevalenţă şi cauze
Anemia la pacienţii cu cancer poate fi asociată cu
anumite caracteristici ale pacientului (de exemplu:
hemoglobinopatii, talasemie, status nutriţional deficitar),
cu unele boli (infiltrarea măduvei osoase, hemoragii,
hipersplenism, hemoliză, anemia asociată bolilor cronice)
sau cu anumite tratamente (radioterapie extensivă;
toxicitate medulară şi renală secundară chimioterapiei sau
hemoliză indusă de medicamente).
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group,
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice: decembrie
2006, ultima actualizare noiembrie 2009. Această publicaţie înlocuieşte
versiunea publicată anterior—Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv159–iv161.
Conflicte de interes: Profesorul Schrijvers a raportat că face parte din
Comitetul Consultativ al Johnson & Johnson; Dr De Samblanx nu a raportat
conflicte de interes; Dr Roila a raportat absenţa conflictelor de interes.
© D. Schrijvers 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Publicat
în Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v244–v247, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq202
hematologice
Anemia din cancer este prezentă la 40% dintre pacienţii
cu tumori maligne non-mieloide. Aceasta este uşoară
la 30%, moderată la 9% şi severă la 1% dintre pacienţi.
Incidenţa generală a anemiei pe parcursul chimio- sau
radioterapiei este de 54% (uşoară 39%, moderată 14% şi
severă 1%). Incidenţa este maximă la pacienţii cu cancer
pulmonar (71%) sau cu cancere ginecologice (65%) şi
creşte odată cu numărul ciclurilor de chimioterapie.
Anemia în cazul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice
Anemia poate fi prezentă în cadrul sindroamelor
mielodisplazice (incidenţă de 60%–80%), în toate tipurile
de leucemie (acută-cronică; limfocitară sau mieloidă),
în mielomul multiplu şi în limfom (71,6% la stabilirea
diagnosticului), precum şi în cadrul talasemiei şi al siclemiei.
De asemenea, aceasta poate fi determinată de chimioterapia
pentru afecţiunile hematologice, după transplantul autolog
de celule stem sau de stările de insuficienţă medulară.
Evaluarea anemiei la pacienţii cu cancer
Gradarea anemiei
Gradul anemiei asociate tratamentului se stabileşte
conform National Cancer Institute-Common Toxicity
Criteria of Adverse Events (CTCAEv3, Criteriile de
Toxicitate Comună pentru Evenimentele Adverse) (Hb gradul
0: în limite normale; gradul 1: limita inferioară a valorilor
normale 10,0 g/dl; gradul 2: între 8,0 şi <10,0 g/dl; gradul 3:
între 6,5 şi <8,0 g/dl; gradul 4: <6,5 g/dl; gradul 5: deces).
Schrijvers et al.
Evaluarea anemiei
Pacienţii cu anemie trebuie să fie evaluaţi prin anamneză
completă, punând accentul asupra medicamentelor
utilizate; prin examinarea sângelui, inclusiv numărul de
reticulocite, sideremia, saturaţia transferinei (TSAT) şi
nivelurile feritinei, proteina C reactivă, nivelul de folat şi
vitamina B12, frotiu din sângele periferic şi, dacă este cazul,
examinarea măduvei osoase; prin evaluarea sângerărilor
oculte în scaun şi urină şi prin evaluarea funcţiei renale [D].
Testul Coombs trebuie să fie luat în considerare la
pacienţii cu leucemie limfocitară cronică, limfom non-
Hodgkin şi la pacienţii cu antecedente de boli autoimune
[D].
Nivelurile eritropoietinei (EPO) endogene pot fi
determinate în cazul pacienţilor cu mielodisplazie pentru
predicţia răspunsului [D].
Trebuie să fie luate în considerare toate cauzele de
anemie şi, dacă este posibil, acestea trebuie să fie corectate
înainte de utilizarea agenţilor de stimulare a eritropoiezei
(ESA, erythropoiesis-stimulating agents) [B].
Anemia are un impact negativ asupra calităţii vieţii
(QoL, quality of life) [I] şi reprezintă un factor important
care contribuie la oboseala asociată cancerului [II].
De asemenea, reprezintă un factor de prognostic negativ
pentru supravieţuirea globală în majoritatea tipurilor de
cancer [I].
Indicaţiile utilizării ESA
Pacienţii cu tumori maligne non-hematologice
Indicaţia ESA este reprezentată de tratamentul anemiei
simptomatice induse de chimioterapie la pacienţii adulţi cu
tumori maligne non-mieloide. Scopul este acela de a preveni
transfuziile de masă eritrocitară şi posibilele complicaţii ale
acestora (supraîncărcarea cu fier, transmiterea unor infecţii,
imunosupresia asociată transfuziilor) şi de a îmbunătăţi
calitatea vieţii asociată stării de sănătate (HRQoL, health-
related quality of life) prin creşterea nivelului Hb.
Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA)
reglementează utilizarea ESA în modul următor:
• La pacienţii trataţi cu chimioterapie şi cu un nivel al Hb
≤10 g/dl, tratamentul cu ESA poate fi luat în considerare
pentru creşterea Hb cu < 2 g/dl sau pentru prevenirea
scăderii ulterioare a Hb [II, A].
• La pacienţii care nu au fost trataţi prin chimioterapie,
nu există indicaţii pentru utilizarea ESA şi poate exista
un risc crescut de deces la administrarea ESA până la
un nivel ţintă al Hb de 12–14 g/dl [I, A].
• La pacienţii trataţi cu intenţie curativă, ESA trebuie să
fie utilizaţi cu prudenţă [D].
Recomandările terapeutice conform prospectului sunt
prezentate în Tabelul 1 şi pot fi urmate dacă nu există
suspiciunea de deficit funcţional de fier (feritina >100 ng/ml
şi saturaţia STFTSAT <20%).
2
• În cazul în care creşterea nivelului Hb este de cel
puţin 1 g/dl peste nivelul iniţial după 4 săptămâni de
tratament, doza se poate menţine sau poate fi scăzută
cu 25%–50%.
• În cazul în care creşterea nivelului Hb este de
<1 g/dl peste nivelul iniţial, se recomandă creşterea
dozei de ESA (Tabelul 1). Dacă după încă 4 săptămâni
de tratament nivelul Hb a crescut cu ≥1 g/dl, doza poate
rămâne aceeaşi sau poate fi scăzută cu 25%–50%.
• În cazul răspunsului, tratamentul cu ESA trebuie să fie
întrerupt la 4 săptămâni după finalul chimioterapiei.
• În cazul în care creşterea nivelului Hb este de <1 g/dl
peste nivelul iniţial după 8–9 săptămâni de tratament,
răspunsul la ESA este improbabil, iar tratamentul
trebuie întrerupt.
• Dacă nivelul Hb creşte cu >2 g/dl după 4 săptămâni sau
dacă nivelul Hb depăşeşte 12 g/dl, doza trebuie să fie
redusă cu ~25%–50%.
• Dacă nivelul Hb depăşeşte 13 g/dl, terapia trebuie să
fie întreruptă până la scăderea Hb sub 12 g/dl şi apoi
trebuie reluată cu o doză cu 25% mai mică decât doza
precedentă.
Tratamentul cu ESA al pacienţilor cu anemie indusă
de chimioterapie creşte nivelul Hb cu o diferenţă medie
ponderată totală de 1,63 g/dl [95% interval de încredere
(CI) 1,46–1,80 g/dl] în comparaţie cu subiecţii de control
[I]. De asemenea, ESA reduc semnificativ riscul relativ de
transfuzii de masă eritrocitară cu 36% [risc relativ (RR)
0,64, 95% CI 0,60–0,68]. Pacienţii cu tumori solide şi
pacienţii care primesc chimioterapie cu agenţi pe bază de
platină par a obţine mai multe beneficii decât pacienţii cu
alte tipuri tumorale şi care primesc alte terapii antitumorale
[I].
HRQoL evaluată prin diferite instrumente de evaluare
a fost îmbunătăţită cu ESA în unele studii [II], deşi nu este
clar modul în care aceste rezultate se traduc în beneficii în
privinţa utilităţii.
Nu este benefică continuarea tratamentului cu ESA
peste 6–8 săptămâni în absenţa răspunsului definit prin
creşterea nivelului Hb cu <1–2 g/dl sau absenţa reducerii
necesităţii transfuzii de masă eritrocitară [I, A]. Nivelul Hb
nu trebuie să depăşească 12 g/dl [II, B], iar dacă nivelul Hb
este >12 g/dl dozele de ESA trebuie adaptate.
Pacienţi cu afecţiuni maligne hematologice
Sindroame mielodisplazice. La pacienţii cu sindroame
mielodisplazice cu risc scăzut, determinat pe baza proporţiei
blaştilor din măduva osoasă, a numărului de citopenii şi a
analizei citogenetice, ESA [± factor de stimulare a coloniilor
granulocitare (G-CSF, granulocyte-colony stimulating
factor)] pot fi utilizaţi pentru ameliorarea anemiei (în afara
indicaţiilor aprobate). În două studii mici randomizate,
ESA au indus o rată de răspuns al Hb semnificativ mai mare
 Agenţii de stimulare a eritropoiezei în tratamentul anemiei la pacienţii cu cancer:
3 Ghidurile ESMO de practică clinică pentru utilizarea acestora

(36,8%–42%) în comparaţie cu placebo (0%–10,8%) [II]. Rezultate în terapia cancerului

Pacienţii cu valori mai mari ale nivelului seric mediu iniţial
al EPO (≥500 U/l) prezintă o modificare mai mică a Hb [II]
şi o rată mai mică a răspunsului Hb (27,3%) decât grupurile
cu un nivel mai mic al EPO serice iniţiale (34,9%).
Tratamentul cu ESA trebuie să fie iniţiat cu ~450 UI/kg/
săptămână cel puţin 8–10 săptămâni [B]. Factorii predictori
ai răspunsului la ESA includ cariotipul normal, nivelurile
EPO endogene <100–200 mU/ml şi subtipul anemiei
refractare.
Transplantul de măduvă osoasă. La scurt timp după
transplantul autolog există un răspuns redus la EPO, deşi
EPO endogenă este produsă de rinichi în cantităţi crescute
în mod corespunzător. Răspunsul tardiv al măduvei
transplantate la EPO se recuperează, iar necesitatea
transfuziei scade.
După un transplant alogenic, există un răspuns mai
rapid la EPO al măduvei osoase. Ulterior, citokinele
inflamatorii, caracteristice bolii grefă-contra-gazdă, şi
terapia imunosupresoare determină nu numai o reducere
a producţiei endogene de EPO, ci şi scăderea răspunsului
la EPO. Terapia cu ESA s-a dovedit a fi eficace după
transplantul alogenic, deşi în doze ceva mai mari, de
75–200 UI/kg [B].
Comparaţie între ESA
Nu există diferenţe între diferiţelei ESA în privinţa
eficacităţii şi siguranţei [I].
Recomandări în funcţie de sideremie
Sunt necesare evaluarea iniţială şi monitorizarea
sideremiei, proteinei C reactive, a nivelurilor TSAT şi
feritinei [D].
La pacienţii anemici cu deficit de fier, suplimentarea cu
fier pe cale intravenoasă determină o creştere mai mare a
Hb în comparaţie cu substituţia pe cale orală sau absenţa
substituţiei [II, A].
De asemenea, suplimentarea cu fier pare a reduce
numărul pacienţilor care primesc transfuzii de masă
eritrocitară [I].
Influenţa ESA asupra răspunsului tumoral şi a
supravieţuirii globale la pacienţii anemici cu cancer rămâne
neclară. Mai multe studii randomizate au demonstrat
reducerea duratelor supravieţuirii şi control loco-regional
mai slab sau supravieţuire fără progresia bolii mai redusă,
însă design-ul acestor studii a avut ca obiectiv nivelul Hb
>12 g/dl şi a inclus pacienţi cu un nivel iniţial al Hb >11 g/
dl [II].
Într-o meta-analiză, nu a existat niciun efect asupra
supravieţuirii fără semne de boală sau asupra progresiei
bolii la pacienţii trataţi prin chimioterapie în combinaţie cu
darbepoetină [I].
O altă meta-analiză recentă a demonstrat că ESA au
crescut mortalitatea [hazard ratio combinat (cHR) 1,17,
95% CI 1,06–1,30; RR 1,15; 95% CI 1,03–1,29] şi au redus
supravieţuirea globală (cHR 1,06, 95% CI 1,00–1,12) în
cazul administrării la pacienţii cu cancer.
În toate cele trei meta-analize, pacienţii trataţi prin
chimioterapie nu au prezentat o creştere a mortalităţii (HR
0,97, 95% CI 0,85–1,1; cHR 1,10, 95% CI 0,98–1,24; 1,04,
95% CI 0,86–1,26).
Siguranţa şi tolerabilitatea
Nu se recomandă utilizarea ESA la pacienţii cu
hipersensibilitate cunoscută la ESA sau la oricare dintre
excipienţii acestora şi la pacienţii cu hipertensiune arterială
slab controlată [B]. Nu este cunoscut efectul acestora la
pacienţii cu afectarea funcţiei hepatice şi trebuie utilizate
cu precauţie la pacienţii cu afectare hepatică [D].
Riscul relativ de evenimente tromboembolice este
crescut cu 67% la pacienţii trataţi cu ESA în comparaţie
cu placebo (RR 1,67; 95% CI 1,35–2,06) [I]. Utilizarea
ESA trebuie să fie reevaluată cu atenţie la pacienţii cu
un risc înalt de evenimente tromboembolice, de exemplu
cu antecedente de tromboză, intervenţii chirurgicale,
imobilizare îndelungată sau activitate limitată şi la pacienţii
cu mielom multiplu trataţi cu talidomidă sau lenalidomidă
în combinaţie cu doxorubicină şi corticosteroizi [D].
Nu există date despre utilizarea în scop preventiv a
anticoagulantelor sau a aspirinei.

Tabelul 1. Recomandările terapeutice conform prospectului (EMA)

Epoetina α Epoetina β Darbepoetina

Tratament iniţial 150 UI/kg s.c. de 3 ori/săptămână
450 UI/kg s.c. o dată/săptămână
Creşterea dozei 300 UI/kg s.c. de 3 ori/săptămână
Reducerea dozei Dacă se obţin rezultate: 25%–50%
Dacă Hb > 12 g/dl: 25%–50%
Dacă Hb creşte cu > 2 g/dl/4
săptămâni: 25%–50%
Oprirea administrării Dacă Hb > 13 g/dl până la 12 g/dl
s.c.: subcutanat.
30 000 UI s.c. o dată/săptămână
60 000 UI s.c. o dată/săptămână
Dacă se obţin rezultate: 25%–50%
Dacă Hb > 12 g/dl: 25%–50%
Dacă Hb creşte cu > 2 g/dl/4
săptămâni: 25%–50%
Dacă Hb > 13 g/dl până la 12 g/dl
2,25 µg/kg s.c. o dată/săptămână
500 µg (6,75 µg/kg) s.c. o dată/3
săptămâni
Nu este recomandată
Dacă se obţin rezultate: 25%–50%
Dacă Hb > 12 g/dl: 25%–50%
Dacă Hb creşte cu > 2 g/dl/4
săptămâni: 25%–50%
Dacă Hb > 13 g/dl până la 12 g/dl
Schrijvers et al.
Aplazia eritrocitară pură (AEP) determinată de
anticorpii neutralizanţi antieritropoietină a fost observată în
asociere cu ESA în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală
cronică [V], deşi nu au fost raportate cazuri de AEP la
pacienţii cu cancer. Probabil că aceasta a fost determinată
de probleme de fabricaţie [II, B].
Alte reacţii adverse ale ESA sunt reacţii alergice
rare care au inclus dispnee, erupţie cutanată şi urticarie;
artralgii; edeme periferice; şi durere uşoară şi tranzitorie la
locul injectării [I].
Consideraţii farmaco-economice
Utilizarea ESA creşte semnificativ costurile asociate
îngrijirii sănătăţii [I], iar costul per an de viaţă ajustat în
funcţie de calitate (QALY, quality-adjusted life-year) este
estimat la 208 000 € deoarece nu pare a exista un beneficiu
în privinţa supravieţuirii [II].
Notă
În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de
evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără
grade alocate au fost considerate practica clinică standard
de către autori şi comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of
a WHO Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 1–40.
2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults:
incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616–1634.
3. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anemia in cancer:
pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–311.
4. Wilson J, Yao GL, Raftery J et al. A systematic review and economic
evaluation of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in
anaemia associated with cancer, especially that attributable to cancer
treatment. Health Technol Assess 2007; 11: 1–202.
5. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer
Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey
defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in
cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293–2306.
6. Jabbour E, Kantarjian HM, Koller C, Taher A. Red blood cell
transfusions and iron overload in the treatment of patients with
myelodysplastic syndromes. Cancer 2008; 112: 1089–1095.
7. Birgegård G, Gascón P, Ludwig H. Evaluation of anaemia in patients
with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European
Cander Anaemia Survey. Eur J Haematol 2006; 77: 378–386.
8. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc_archive.html (last accessed 8
May 2009).
4
9. Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact on patient fatigue
and longterm outcome. Oncology 2005; 69 (Suppl 2): 2–7.
10. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanisms of cancer-related
fatigue. Oncologist 2007; 12 (Suppl 1): 22–34.
11. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia as an independent
prognostic factor for survival in patients with cancer: a systematic,
quantitative review. Cancer 2001; 91: 2214–2221.
12. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR (last
accessed 17 March 2008).
13. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin
for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; issue 3:
CD003407.
14. Glaspy JA. Erythropoietin in cancer patients. Annu Rev Med 2009;
60: 181–192.
15. Casadevall N, Durieux P, Dubois S et al. Health, economic, and
quality-of-life effects of erythropoietin and granulocyte colony-
stimulating factor for the treatment of myelodysplastic syndromes: a
randomized, controlled trial. Blood 2004; 104: 321–327.
16. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic
Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study
with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients
with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998; 103:
1070–1074.
17. Ross SD, Allen IE, Probst CA et al. Efficacy and safety of
erythropoiesisstimulating proteins in myelodysplastic syndrome:
a systematic review and metaanalysis. Oncologist 2007; 12: 1264–
1273.
18. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the
response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with
chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized
trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301–1307.
19. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter,
controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin
alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in
patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008; 26:
1611–1618.
20. Smith RE, Aapro M, Ludwig H et al. Darbepoetin alfa for the
treatment of anemia in patients with active cancer not receiving
chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol
2008; 26: 1040–1050.
21. Ludwig H, Crawford J, Osterborg A et al. Pooled analysis of
individual patientlevel data from all randomized, double-blind,
placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of
patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2009; 27:
2838–2847.
22. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C et al. Recombinant human
erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with
cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009; 373:
1532–1542. Erratum in Lancet 2009; 374: 28.
23. Tonelli M, Hemmelgarn B, Reiman T et al. Benefits and harms of
erythropoiesisstimulating agents for anemia related to cancer: a meta-
analysis. CMAJ 2009; 180: E62–E71.
24. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red cell aplasia and
epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 1403–1408.