LICHENUL PLAN

Lichenul plan (LP) este o boală inflamatorie idiopatică a pielii și a mucoaselor a

căror leziune primară este o papulă pruriginoasă, violacee. Histologic, un
infiltrat limfocitar în formă de bandă stă la baza unei epiderme acantotice cu
degenerare vacuolară a stratului de celule bazale. Mai multe dermatoze
inflamatorii clinice distincte, inclusiv lichen striat și lichen nitid, au trăsături
histologice suprapuse, iar ca grup sunt denumite dermatoze lichenoide. LP
reprezintă o reacție autoimună mediată de celule T împotriva epitopilor de pe
keratinocitele lezionale modificate de antigeni virali sau medicamentoși.
Variantele clinice ale LP includ inelare, atrofice, buloase, hipertrofice, inverse,
liniare, ulcerative, vulvovaginale-gingivale, lichen planopilaris și induse de
medicamente. Lichen striatus este o dermatoză liniară asimptomatică compusă
din papule mici cu vârf plat. Se rezolvă spontan în decurs de luni până la câțiva
ani și afectează în primul rând copiii. Lichenul nitid este o erupție de papule
multiple, mici, discrete, strălucitoare (adesea în grupuri) care favorizează
aspectele flexoare ale extremităților superioare, ale organelor genitale și ale
trunchiului anterior. În eritemul dyschromicum perstans, există un aspect lent
progresiv al maculelor și patch-urilor în formă de oval sau cenușiu-maroniu;
histologic se observă în primul rând melanofagii dermici.
Introducere
Lichenul plan (LP), prototipul dermatozelor lichenoide, este o boală
inflamatorie idiopatică a pielii și a mucoaselor. LP clasic se caracterizează prin
papule pruriginoase, violacee, care favorizează extremitățile1. Din punct de
vedere histologic, se observă un infiltrat limfocitar dens, în formă de bandă,
care stă la baza unei epiderme acantotice cu hipergranuloză, apoptoză și
distrugere a stratului de celule bazale. Etiologia și patogeneza LP nu sunt pe
deplin înțelese, dar tulburarea a fost asociată cu expuneri multiple la mediu,
inclusiv infecții virale, medicamente, vaccinări și materiale de restaurare
dentară. Leziunile de tip LP care seamănă cu LP idiopatic se pot dezvolta și în
GVHD cronic, unde celulele T alorreactive care recunosc moleculele străine ale
complexului major de histocompatibilitate (MHC) sunt factori centrali (vezi
Cap. 52). Acest lucru susține ipoteza că o reacție autoimună împotriva
epitopilor de pe keratinocite leziunile care au fost modificate de antigeni virali
sau medicamentoși poate fi responsabilă de LP. O serie de dermatoze
inflamatorii clinice distincte au în comun elemente variabile ale unei reacții a
țesutului lichenoid și sunt denumite dermatoze lichenoide (Tabelul 11.1).
 Major lichenoid dermatoses and possible associated target antigens.
The variation in clinical presentations may reflect the differences in the
effector mechanisms by which epidermal cells are damaged and/or target
antigens. The shaded entities are discussed in this chapter. Allo, alloantigens;
Auto, autoantigens; C, contact allergens; D, drug antigens; T, tumor antigens;
V, viral antigens.MAJOR LICHENOID DERMATOSES AND POSSIBLE
ASSOCIATED
TARGET ANTIGENS
Lichenoid dermatoses Possible target antigens
Lichen planus V, D, C, T
Lichenoid drug eruption D
Erythema dyschromicum perstans V, D
Graft-versus-host disease (see Ch. 52) Allo, V
Keratosis lichenoides chronica
Pityriasis lichenoides* (see Ch. 9) V
Lichen nitidus V
Lichen striatus V
Lichen sclerosus (see Ch. 44) V, Auto
Fixed drug eruption (see Ch. 21) D
Erythema multiforme (see Ch. 20) V, D, C
Lupus erythematosus (see Ch. 41) V, Auto, D
Dermatomyositis (see Ch. 42) V, Auto, T, D
Paraneoplastic pemphigus (see Ch. 29) T
Mycosis fungoides (see Ch. 120) T, V
Lichenoid pigmented purpura (see Ch. 22) D, V
Secondary syphilis (see Ch. 82)

Istorie
Termenul lichen plan a fost introdus inițial de Erasmus Wilson în 1869 pentru a
descrie starea care fusese denumită anterior leichen ruber de către Hebra1.
Epidemiologie
Deși incidența sa variază în funcție de localizarea geografică, s-a raportat că LP
cutanat afectează de la 0,2% la 1% din populația adultă1, în timp ce leziuni
orale au fost observate la până la 1-4% din populație. Nu există o predispoziție
rasială evidentă. LP apare cel mai frecvent în deceniul al cincilea sau al șaselea,
cu două treimi dintre pacienții care dezvoltă boala cu vârste cuprinse între 30 și
60 de ani. Este rară atât la sugari, cât și la vârstnici și, de obicei, doar 1-4%
dintre pacienți sunt copii. Cu toate acestea, studii mai recente au sugerat că LP
poate fi de fapt mai frecvent la copii, în special la populațiile arabe. LP oral
este, de asemenea, destul de neobișnuit la tineri și afectează de obicei
persoanele de vârstă mijlocie până la persoanele în vârstă (vârsta medie la
diagnostic fiind de 52 de ani). Deși se crede că LP nu are predilecție de gen,
unele studii au constatat că femeile au fost afectate de aproape două ori mai des
decât bărbații. Afectarea mucoasei, în special leziunile orale, este observată la
până la 75% dintre pacienții cu LP cutanată, dar prima poate fi singura
manifestare a bolii. Doar 10-20% dintre pacienții a căror prezentare inițială este
LP orală vor dezvolta în cele din urmă LP cutanat. Deși rapoartele de LP
familial sunt rare, acestea pot apărea mai frecvent decât se credea anterior; de
exemplu, LP apare la până la 10% din rudele de gradul întâi ale pacienților
afectați. Cazurile de LP familiale tind să aibă o vârstă mai timpurie de debut, o
rată de recidivă mai mare și o afectare mai frecventă a mucoasei bucale. De
remarcat, rapoartele despre LP concomitent la gemeni monozigoți care locuiau
împreună sugerează un factor declanșator de mediu.
Patogenie
Există un număr tot mai mare de dovezi că LP reprezintă leziuni autoimune
mediate de celule T ale keratinocitelor bazale care exprimă auto-antigene
modificate pe suprafața lor.
Antigene țintă
Observațiile clinice și dovezile anecdotice au sugerat mult timp o relație între
expunerea la un număr de agenți exogeni (de exemplu, viruși, medicamente,
alergeni de contact) și dezvoltarea LP (vezi Tabelul 11.1). În teorie, celulele T
care în mod normal nu răspund la antigene restricționate ale pielii (epidermei)
sunt pregătite de agenți exogeni atunci când aceștia din urmă posedă antigeni cu
reactivitate încrucișată care pot activa celulele T autoreactive prin mimică
moleculară. Cu alte cuvinte, receptorii de celule T de pe celulele T care induc
LP mucocutanat ar putea reacționa încrucișat cu antigeni exogeni.
Virusul hepatitei C.
Dintre numeroasele antigene potențiale exogene, o atenție semnificativă sa
concentrat asupra rolului posibil al virușilor, în special al virusului hepatitei C
(VHC). În mai multe studii de caz-control, prevalența VHC (3,5-38%) a fost de
2 până la 13,5 ori mai mare la pacienții cu LP decât la martori. Această asociație
pare a fi cea mai puternică în populațiile japoneze și mediteraneene, probabil
din cauza prevalenței ridicate a infecției cu VHC în aceste țări. În SUA, un
studiu de caz-control a constatat că 12 (55%) din 22 de pacienți cu LP aveau
anticorpi anti-VHC și acest lucru era semnificativ mai mare decât 25% din 40
de pacienți psoriazici sau 0,17% din donatorii de sânge care au testat pozitiv2 .
O analiză sistematică mai recentă și meta-analiza studiilor epidemiologice
existente au demonstrat că există o asociere între infecția cu LP și VHC în
anumite regiuni geografice (de exemplu, Asia de Est și de Sud-Est, America de
Sud, Orientul Mijlociu, Europa), dar nu și în altele de exemplu, America de
Nord, Asia de Sud și Africa) 3.
Dintre diferitele tipuri de LP, forma orală este privită cel mai frecvent ca o
manifestare a infecției cu VHC. Prin PCR, ARN-ul VHC a fost detectat la 93%
din leziunile LP orale4, sugerând replicarea VHC în cadrul leziunilor LP. Cu
toate acestea, aceste rezultate PCR nu au fost confirmate de alte studii.

De remarcat, o frecvență crescută a alelei HLA-DR6 a fost raportată la pacienții

italieni cu LP5 oral asociat cu VHC, crescând posibilitatea ca celulele T CD4 +
activate la recunoașterea peptidelor codificate HCV legate de moleculele HLA-
DR6 ar putea fi direct implicate în patogeneza LP. În sprijinul acestei
posibilități, analiza tetramerului VHC a arătat că celulele T CD4 + și / sau CD8
+ specifice VHC sunt prezente cu frecvență mai mare în leziunile LP orale în
comparație cu compartimentul circulant, sugerând că acestea joacă un rol în
patogeneza LP. La pacienții care primesc terapie anti-VHC, inițial
interferon și ribavirină și mai recent inhibitori de protează și
polimerază, efectele asupra LP mucocutanate au variat6a. Leziunile s-
au îmbunătățit la unii pacienți, în timp ce alții au prezentat o erupție a
activității bolii.

Alte virusuri

În ceea ce privește rolul altor virusuri în LP, herpesvirusul uman

(HHV) -6 a fost detectat în 65-100% din leziunile orale de LP prin
hibridizare in situ și tehnici imunohistochimice atunci când acesta a
fost absent din țesuturile orale normale. În plus, o anchetă
retrospectivă a 18 eșantioane de țesut LP cu leziune (precum și 11
eșantioane de psoriazis cu leziuni nelezionale și 11) a constatat că 11
din cele 18 eșantioane de leziuni de LP conțineau ADN HHV-7
comparativ cu 1 din 11 și 2 din 11 eșantioane de psoriazis non-lesional
și respectiv psoriazis7. Remisia LP a fost asociată cu scăderea
expresiei proteinei HHV-7, în special în celulele dendritice
plasmacitoide infiltrate8.
Există, de asemenea, rapoarte de cazuri sporadice de leziuni LP care se
dezvoltă în zone afectate recent de virusul herpes simplex (HSV) sau
de infecțiile cu virusul varicelo-zoster (VZV) 9 (vezi Tabelul 80.7).
Explicațiile posibile includ un fenomen Koebner nespecific sau un
răspuns izotopic sau o reacție imună la virus. Într-un studiu
imunohistochimic recent care a implicat opt pacienți, antigenul VZV-
gE a fost detectat în epitelia ecrină a leziunilor LP dacă acestea se
aflau într-un model dermatomal (zosteriform), dar nu dacă se aflau
într-o matrice liniară de-a lungul liniilor lui Blaschko10. Doi dintre
pacienții cu model dermatomal nu au raportat niciun episod
precedent de herpes zoster, conducând autorii să speculeze dacă LP ar
putea fi declanșat prin reactivarea subclinică a VZV. De asemenea, a
fost sugerată o legătură între virusul papilomului uman (HPV) și LP
oral pe baza identificării unei expansiuni clonale a celulelor T CD8 +
specifice HPV-16 în cadrul leziunilor11. În timp ce măsurătorile (prin
PCR) ale genomilor virali din pielea sau sângele leziunilor au fost
neconcludente, după cum sa menționat mai sus, celulele T specifice
virusului au fost detectate în cadrul leziunilor. Acest lucru sugerează
că patologia este o consecință directă a răspunsurilor imune, poate la
modificările induse de virus în antigenicitatea celulelor epidermice,
mai degrabă decât virusurile în sine. Cu toate acestea, este, de
asemenea, posibil ca celulele T specifice virusului să fie prinse
nespecific în locurile de inflamație, după ce au fost activate sistemic
sau local în locuri îndepărtate, iar apoi se extind și mediază daune
tisulare „accidental” din cauza reactivității încrucișate cu alți antigeni (
de exemplu droguri) 12.
 Vaccinuri
O serie de rapoarte au descris apariția LP după administrarea vaccinurilor
antigripale și a diferitelor tipuri de vaccinuri HBV13. Intervalul de timp dintre
doza inițială și dezvoltarea leziunilor cutanate sau mucoase a variat de la câteva
zile la 5 luni. O recomandare este ca pacienții care dezvoltă LP înainte de a-și
finaliza seria de vaccinare să evite alte injecții din cauza unui risc crescut de a
dezvolta leziuni LP severe, inclusiv varianta buloasă.
 Bacterii

Investigațiile privind o relație între bacterii și LP au fost limitate. În special, un

rol etiologic definitiv pentru Helicobacter pylori nu a fost dovedit.
 Alergenii de contact
Rolul alergiei de contact la o varietate de metale în exacerbarea sau inducerea
LP orală a fost bine descris, pe baza expunerii la restaurări dentare metalice sau
construcții, rezultate pozitive ale testelor plasturilor și apoi regresie sau
compensare completă după îndepărtarea metalului sensibilizant și înlocuirea cu
alte materiale. Deoarece alergenii implicați sunt dizolvați și răspândiți prin
salivă, reacțiile mucoasei se pot extinde dincolo de zonele de contact. Metalele
care agravează LP oral includ amalgam (mercur), cupru și aur. Deși aproximativ
95% dintre pacienți au prezentat îmbunătățiri după îndepărtarea metalului
sensibilizant, 75% dintre pacienții cu rezultate negative ale testului plasturelui
au raportat, de asemenea, eliminarea LP orală după îndepărtarea metalului și
înlocuirea cu alte materiale. O posibilă explicație pentru această constatare este
că mercurul a servit ca leziuni iritante și induse prin fenomenul Koebner. De
remarcat, dezvoltarea alergiei de contact la metale în cadrul restaurărilor dentare
la pacienții cu LP ar putea fi explicată prin pătrunderea ușoară a metalului prin
mucoasa deteriorată.
 Medicamente
Erupțiile cutanate similare sau chiar identice cu LP, atât clinic, cât și histologic,
au fost legate de o varietate de medicamente. Termenii „lichen planus” și
„lichenoid” sunt adesea folosiți pentru a descrie acest fenomen14,14a. O mare
varietate de medicamente au fost asociate cu erupțiile lichenoide, iar lista
acestor medicamente crește constant (Tabelul 11.2). Cu toate acestea, reapariția
leziunilor ulterioare reapariției medicamentelor nu a fost documentată pentru
majoritatea acestor medicamente.
TABLE 11.2 Drugs implicated in lichenoid drug eruptions.
More commonly associated drugs are in bold. NSAIDs, nonsteroidal anti-
inflammatory drugs.
DRUGS IMPLICATED IN LICHENOID DRUG ERUPTIONS
Antimicrobials
1. • 1. •
Ethambutol Pyrimethamine
2. • 2. •
Griseofulvin Streptomycin
3. • 3. •
Isoniazid Sulfamethoxazole
4. • 4. •
Ketoconazole Tetracyclines
Antihypertensives
1. • 1. •
Captopril Diazoxide*
2. • 2. •
Enalapril Doxazosin
3. • 3. •
DRUGS IMPLICATED IN LICHENOID DRUG ERUPTIONS
Antimicrobials
Labetalol
4. •
Methyldopa Nifedipine
5. • 4. •
Propranolol Prazosin
Antimalarials
1. •
Chloroquine
2. • 1. •
Hydroxychloroquine Quinacrine
Antidepressants, anti-anxiety drugs, antipsychotics and anticonvulsants
1. • 1. •
Amitriptyline Levomepromazine
2. • 2. •
Carbamazepine Lorazepam
3. • 3. •
Chlorpromazine Methopromazine
4. • 4. •
Imipramine Phenytoin
TNF-α inhibitors
1. • 1. •
Etanercept Adalimumab
2. • 2. •
Infliximab Lenercept
Diuretics
1. • 1. •
Chlorothiazide Furosemide
2. • 2. •
Hydrochlorothiazide Spironolactone
Hypoglycemic agents
1. • 1. •
Chlorpropamide Tolazamide
2. • 2. •
Glyburide Tolbutamide
Metals
1. •
Gold salts ‡

2. • 1. •
Arsenic Mercury
3. • 2. •
Bismuth Palladium
DRUGS IMPLICATED IN LICHENOID DRUG ERUPTIONS
Antimicrobials
NSAIDs
1. •
Acetylsalicylic acid
2. • 1. •
Benoxaprofen Ibuprofen
3. • 2. •
Diflunisal Indomethacin
4. • 3. •
Fenclofenac Naproxen
5. • 4. •
Flurbiprofen Sulindac
Miscellaneous drugs
1. • 1. •
Allopurinol Methycran
2. • 2. •
Amiphenazole Nivolumab
3. • 3. •
Anakinra Omeprazole
4. • 4. •
Cinnarizine Orlistat
5. • 5. •
Cyanamide Pembrolizumab
6. • 6. •
Dapsone Penicillamine
7. • 7. •
Gemfibrozil Procainamide
8. • 8. •
Hydroxyurea Propylthiouracil
9. • 9. •
Imatinib Pyrithioxin
10. • 10. •
Interferon-α Simvastatin
11. • 11. •
Iodides Quinidine
12. • 12. •
Isotretinoin Quinine
13. • 13. •
Levamisole Rituximab
14. • 14. •
Lithium Sildenafil
15. • 15. •
Mercapto-propionylglycine Sulfasalazine
16. • 16. •
Mesalamine Trihexyphenidyl
  Autoantigene, inclusiv antigene tumorale
La pacienții ocazionali, LP a fost raportat ca o posibilă reacție autoimună
declanșată de un neoplasm subiacent. De asemenea, la pacienții cu pemfig
paraneoplazic se observă o reacție a țesutului lichenoid. Relația temporală dintre
LP și neoplasmul subiacent la pacienții raportați sugerează că neoplasmele ar fi
putut stimula un răspuns imun mediat de celule împotriva antigenelor tumorale
care a dus la generarea de celule T autoreactive care au reacționat încrucișat
împotriva antigenelor exprimate pe celulele epidermice. Deși numeroase
rapoarte de caz descriu atât pacienții cu LP cât și bolile autoimune, studiile cu
un număr mai mare de pacienți cu LP nu au arătat o incidență crescută a bolilor
autoimune. Anchetatorii multipli au descris o asociere semnificativă între
antigenii HLA specifici și LP; de exemplu, o frecvență crescută a HLA-B27,
HLA-B51, HLA-Bw57 (LP oral la pacienții englezi), HLA-DR1 (LP cutanat și
oral), HLA-DR9 (LP oral la pacienții japonezi și chinezi) și HLA-DR6 (oral
asociat cu VHC; vezi mai sus). Cu toate acestea, o asociere adevărată cu o
anumită alelă HLA a fost dificil de stabilit din cauza eterogenității geografice
semnificative și a selecției clinice a pacienților. Un model murin de LP a fost
stabilit prin utilizarea celulelor T autoreactive capabile să producă interferon-γ
(IFN-γ) și factor de necroză tumorală-α (TNF-α) (Fig. 11.1) 15. Inocularea
intradermică a clonelor de celule T autoreactive CD4 + în tampoanele șoarecilor
simgenici poate induce modificări histologice locale similare bolilor de piele LP
sau lichenoide. În acest model, celulele T autoreactive pot răspunde la
antigenele auto-MHC clasa II exprimate în mod constitutiv pe macrofage și
celule Langerhans și migrează în epidermă, rezultând leziuni epidermice. Prin
urmare, aceste celule T pot induce leziuni de tip LP fără nicio modificare a
antigenicității epidermei. În studiile ulterioare, celulele T specifice desmogleinei
au fost, de asemenea, capabile să inducă modificări asemănătoare LP-ului
histologic16. Astfel, LP ar putea fi indusă de diferite tipuri de celule T - cele
care vizează în mod specific antigenele exprimate în mod constitutiv în
epidermă, dar și celulele T care vizează antigenele care nu sunt exprimate în
epidermă. În plus, în procesul de boală naturală, agenții exogeni (de exemplu,
infecții virale, medicamente) ar putea induce modificări ale antigenicității
celulelor epidermice și pot declanșa activarea celulelor T. De remarcat, astfel de
reacții autoagresive ar putea funcționa pentru a elimina keratinocitele anormale
modificate de acești agenți exogeni. Cu toate acestea, în situația în care celulele
T care inițial răspund la autoantigene modificate de agenți exogeni devin
ulterior reactivi încrucișați cu niște autoepitopi, aceste celule T ar răspunde apoi
cronic la autoepitopii ignorați anterior, ducând la perpetuarea unui atacul unor
astfel de celule T15 mai degrabă decât eliminarea keratinocitelor anormale.
Celule efectoare
Există date contradictorii cu privire la fenotipul infiltratului inflamator în
leziunile LP. Deși studiile imunohistochimice inițiale au arătat că infiltratul
celular conținea un raport crescut de celule T CD4 +: CD8 +17, alți cercetători
au descoperit o predominanță a celulelor T CD8 +, în special în leziunile mai
vechi. Dovezi care să susțină rolul crucial al celulelor T CD8 + în afectarea
autoimună a keratinocitelor bazale au fost furnizate de celulele T CD8 + izolate
de pielea lezională; aceste celule T au prezentat activitate citotoxică specifică
împotriva queratinocitelor lezionale autologice și normale18. Deteriorarea
celulelor bazale, evidențiată de fragmentele de ADN apoptotic, este cea mai
mare în epidermă. Un posibil mecanism este după cum urmează: IFN-γ produs
de celulele T CD8 + reglează în sus expresia Fas de către keratinocite, făcându-
le susceptibile la apoptoza mediată de celulele T, ligand Fas. Această
interacțiune declanșează o cascadă de reacții enzimatice intracelulare care duc la
fragmentarea ADN-ului (vezi Cap. 107). În plus față de Fas, apoptoza indusă de
receptorul morții implică procese de semnalizare prin TNF-R1, TRAIL-R1 și 2
și DR3 sau DR6. Deoarece celulele T helper de tip 1 (Th1), cum ar fi celulele T
CD4 + autoreactive din modelul murin (vezi Fig. 11.1), pot produce cantități
mari de IFN-γ și TNF-β la activare și astfel pot induce sau îmbunătăți expresia
proteine asociate apoptozei, cum ar fi Fas și TRAIL, ele pot juca, de asemenea,
un rol în afectarea epidermică extinsă prin promovarea morții apoptotice a
keratinocitelor. Studii mai recente au arătat că exocitoza granulelor cu eliberare
de perforină și granima B, mai degrabă decât sistemul Fas / Fas-ligand, este
principala cale de citotoxicitate mediată de celulele T CD4 + și CD8 + la om19.
Cu toate acestea, o combinație a celor două mecanisme este cel mai probabil,
predominând în funcție de stadiul particular al procesului bolii.
 Sistemul imunitar înnăscut, celulele T reglatoare (Tregs) și celulele Th17
Studii recente au furnizat dovezi pentru implicarea semnalizării receptorului
Toll-like (TLR) în inducerea autoimunității. După cum este descris în Fig. 4.1,
anumite TLR recunosc ARN-ul viral, precum și imidazoquinolonele (de
exemplu, imiquimod). Interesant este faptul că aplicarea topică a
imiquimodului, care poate duce la creșterea migrației și maturării celulelor
dendritice dermice, urmată de producția crescută de citokine proinflamatorii și
activarea celulelor T CD8 + antigen specifice, poate exacerba leziunile LP. În
unele boli autoimune, diferențierea celulelor T se poate schimba de la celulele
Treg (suprimarea imunității) la celulele Th17 (vezi Cap. 4), dar s-a constatat o
creștere a ambelor populații în leziunile LP. Cu toate acestea, funcționalitatea
celulelor Treg în cadrul acestor leziuni a fost pusă la îndoială.
  Accesul celulelor T efector la epidermă
Un eveniment critic în inițierea răspunsurilor imune în leziunile LP este ca
celulele T de memorie să migreze din circulație într-un anumit loc al pielii.
Eliberarea IFN-urilor de tip 1, cum ar fi IFN-α, din celulele dendritice
plasmacitoide activate (pDC-uri) și keratinocite poate fi critică în inducerea
migrației îndreptate către piele a celulelor T cu memorie efectoare (Fig. 11.2A).
Stimularea TLR-urilor exprimate pe pDC și keratinocite de către agenți
patogeni sau liganzi endogeni (eliberați prin afectarea pielii) reprezintă unul
dintre cele mai timpurii evenimente și este suficient să inducă producția de IFN
de tip 1. Semnalizarea IFN de tip 1 și chemokinele inductibile IFN de tip 1 (de
ex. IP-10 / CXCL10) servesc apoi la recrutarea celulelor T cu memorie
efectoare care exprimă receptorul chemokinei (celule Th1) în piele prin
interacțiuni CXCR3 / IP-10 (Tabelul 11.3) . O serie de alte interacțiuni
moleculare, cum ar fi CCR4 / TARC, CCR10 / CTACK și LFA-1 / ICAM-1,
exprimate pe celulele T și respectiv keratinocite, au fost, de asemenea, implicate
în recrutarea celulelor T de memorie și a pDC-urilor dermice - joncțiune
epidermică20–22. Deoarece IFN-α din pDC induce producția de IFN-γ de către
celulele T și IFN-γ susține, de asemenea, producția de IFN-α, o buclă de
feedback pozitiv poate fi operațională în cadrul leziunilor LP. Această
succesiune ordonată de evenimente oferă o posibilă explicație pentru motivul
pentru care leziunile LP se dezvoltă în locurile traumatizate și leziunile induse
de virus.
https://expertconsult.inkling.com/read/bolognia-dermatology-2vol-4e/chapter-11/figure-11-2

- A În faza de inducție, keratinocitele și celulele dendritice plasmacitoide

(pDC), la stimularea receptorilor lor Toll-like (TLR) de către agenți patogeni
sau liganzi endogeni, pot elibera IFN de tip 1 (de exemplu IFN-α); aceasta
reprezintă un eveniment timpuriu în cascadă care duce la afectarea epidermică
mediată de celulele T. Keratinocitele activate, prin producerea de IL-1β și TNF-
α, pot induce activarea și migrarea DC-urilor. Chimiochinele, cum ar fi IP-10 /
CXCL10, eliberate local de pDC, servesc la atragerea celulelor T cu memorie
efectivă CD8 + sau CD4 + care exprimă CXCR3 (care s-au diferențiat de
celulele T naive în ganglionii limfatici după prezentarea de către DC a
autopeptidelor modificate de exogene antigene [viruși, medicamente și alergeni
de contact]). Perechi suplimentare de chemokine și receptori de chemokine au
fost, de asemenea, implicate în acest proces (vezi Tabelul 11.3), iar amestecul
precis de chemokine și citokine eliberate în țesut joacă un rol important în
determinarea compoziției infiltratelor inflamatorii. B În faza de evoluție,
celulele T efectoare (Te) care vin să exprime receptorii homogeni ai pielii
(liganzii E-selectină) migrează în locul inflamator și după recunoașterea
antigenelor, sunt activate și eliberate.
 Deși se crede că chimiochinele produse la locurile inflamatorii ale
pielii reglează compoziția infiltratelor celulare conduse de Th1 sau
Th2, celulele T de memorie cu funcție de „supraveghere” pot migra și
la locurile pielii în condiții neinflamate (Fig. 11.2B) . Chimiochinele
„homeostatice” produse în mod constitutiv în condiții neinflamate pot
media migrația îndreptată către piele a acestor celule T de
„supraveghere imună” (vezi Tabelul 11.3), ducând la eliminarea
agenților patogeni invadatori, cum ar fi virușii. În plus, celulele Treg
care au capacitatea de a suprima celulele T activate sunt, de asemenea,
capabile să intre în locurile inflamate ale pielii. Cu toate acestea, în
leziunile LP, nu există mijloace definitive de a distinge celulele T de
„supraveghere imună” sau celulele Treg protectoare de celulele T
„patogene”. În cele din urmă, identificarea celulelor responsabile de
LP este complicată și mai mult de prezența celulelor T cu memorie
rezidentă a țesutului pielii (celule TRM) și a celulelor T cu memorie
centrală migratoare (celule TCM) în leziunile cutanate, cu primele, al
căror rol fiziologic include protecție locală împotriva agenților
patogeni, devenind un mediator al afectării țesuturilor.De remarcat, în
timp ce migrația epidermotropă a celulelor T efectoare care duce la
afectarea epidermică în reacțiile țesutului lichenoid este în mod clar
un proces complicat, cu mai multe etape, acesta din urmă poate fi
ocolit (cel puțin parțial) în cazul erupțiilor medicamentoase fixe
(FDE). Acest lucru se datorează faptului că celulele T efectoare CD8 +
responsabile de afectarea epidermică persistă ca populație stabilă în
locurile afectate anterior, chiar și atunci când pielea devine
normală23. În special, celulele CD8 + TRM (vezi mai sus) populează
epiderma leziunilor FDE „în repaus” și, deși aceste celule sunt
mediatorii principali ai afectării țesuturilor localizate, celulele CD4 +
și CD8 + TCM, recrutate din circulație, contribuie, de asemenea, la
afectarea epidermică ( Fig. 11.3).
 Tulburări ale transpirației
Sudoarea conține interleukină (IL) -1, IL-6, IL-8 și TNF-α, citokine
proinflamatorii care au fost implicate în inducerea recrutării celulelor T în
piele23a-23c. În teorie, transpirația extravazată ar putea explica migrarea
celulelor T siringotrope ocazional observată în leziunile timpurii ale LP.
Rămâne de stabilit dacă scurgerea transpirației în apropierea joncțiunii dermică-
epidermică reprezintă un eveniment timpuriu în cascada inflamatorie.
 Caracteristici clinice
Leziunea primară caracteristică a LP este o papulă mică, poligonală, violacee,
cu vârf plat (Fig. 11.4); ocazional, papulele sunt ombilicate. Suprafața este ușor
strălucitoare sau transparentă și se observă, de asemenea, o rețea de linii albe
fine numite „Wickham striae” sau mici puncte gri-albe. Acestea din urmă
corespund histologic cu îngroșarea focală a stratului granular. Stria Wickham
este ușor evidentă prin dermoscopie (vezi Cap. 0). Hiperpigmentarea
postinflamatorie este, de asemenea, o constatare obișnuită (Fig. 11.5). Papulele
LP pot fi dispersate pe scară largă sau se pot aglomera sau se unesc în plăci mai
mari. LP este de obicei pruriginos. Deși fenomenul Koebner (adică răspunsul
izomorf) este frecvent observat în LP (Fig. 11.6), excoriațiile și impetiginizarea
sunt neobișnuite. O serie liniară de leziuni poate fi văzută ca o consecință a
fenomenului Koebner sau un răspuns izotopic la locul herpesului zoster
vindecat, precum și în varianta liniară a LP care urmează liniile lui Blaschko.
Cele mai frecvente locuri de implicare sunt încheieturile și antebrațele flexoare,
mâinile dorsale, tibiile și zona presacrală. Membranele mucoase, în special
mucoasa bucală (vezi mai jos), sunt afectate la mai mult de jumătate dintre
pacienți, iar acesta este adesea singurul loc al bolii. Leziunile sunt, de asemenea,
frecvent observate pe penisul glandului (Fig. 11.7A), unde pot avea o
configurație inelară sau figurată și pot deveni erozive. Mai multe dintre
variantele clinice distinctive ale LP sunt discutate separat. Durata bolii poate
varia în funcție de varianta LP. În timp ce leziunile LP exantematoase se rezolvă
de obicei în decurs de un an, LP hipertrofice, orale și unghiale tind să fie mai
persistente. În special, LP ulcerativ oral poate fi o afecțiune pe tot parcursul
vieții.
LP actinic
Această variantă este raportată sub o varietate de nume, inclusiv LP actinicus,
LP subtropicus, LP tropicus și melanodermatită lichenoidă. Deși majoritatea
pacienților raportați au fost din țările din Orientul Mijlociu, această variantă a
fost observată la nivel mondial. Majoritatea pacienților sunt adulți tineri sau
copii, dar nu există predilecție de gen. Debutul acestei variante este de obicei în
primăvară și vară, iar leziunile implică în principal pielea feței expusă la soare,
urmată de gât și suprafețele dorsale ale mâinilor și brațelor. Leziunile constau
de obicei din plăci roșii-maronii cu configurație inelară, dar au fost observate
pete hiperpigmentate asemănătoare melasmei. În climatele temperate,
îmbunătățirea spontană poate apărea în lunile de iarnă.
LP acut (exantematos)
Deoarece leziunile sunt de obicei distribuite pe scară largă și se diseminează
rapid, această formă este cunoscută și sub numele de LP exantematoasă sau
eruptivă. Zonele frecvent afectate includ trunchiul (Fig. 11.8), aspectele
interioare ale încheieturilor și picioarele dorsale. Rapoartele din literatura de
specialitate despre această variantă includ probabil erupții medicamentoase
lichenoide. Cursul clinic este de obicei autolimitat și, în general, leziunile se
rezolvă cu hiperpigmentare în termen de 3 până la 9 luni.
LP anular
Se crede că această formă apare atunci când papulele se răspândesc periferic și
zona centrală se rezolvă. Marginea inelară este ușor ridicată și de obicei de
culoare violet până la alb, în timp ce porțiunea centrală este hiperpigmentată sau
colorată de piele (vezi Fig. 11.7). Leziunile pot semăna cu porokeratoza, tinea
sau dacă există scară minimă, granulomul anular. Leziunile inelare apar la ~
10% dintre pacienții cu LP și sunt de obicei împrăștiate printre leziuni mai
tipice, dar prima poate reprezenta constatarea predominantă. Cel mai frecvent
loc de implicare este axila, urmată de penis, extremități și inghină. În timp ce
unii au prurit, majoritatea pacienților sunt asimptomatici.
LP atrofic
LP atrofic poate reprezenta o fază de rezolvare a LP, având în vedere istoricul
leziunilor: papulele se unesc pentru a forma plăci mai mari care în timp devin
atrofice central, cu hiperpigmentare reziduală. Aspectul clinic al LP atrofic este
probabil un rezultat al subțierii epidermei, mai degrabă decât degenerării
fibrelor elastice, iar atrofia epidermică poate fi accentuată prin utilizarea de
corticosteroizi topici puternici. Locurile comune de implicare includ zonele
intertriginoase și extremitățile inferioare (Fig. 11.9A). S-a raportat apariția
simultană a LP și lichen sclerosus ca și o variantă atrofică inelară cu pierderea
completă a fibrelor elastice în centrul leziunilor.
LP bullous și LP pemphigoides
În LP bulos, veziculele și bulele se dezvoltă în leziunile preexistente ale LP ca
urmare a inflamației lichenoide intense și a leziunilor epidermice semnificative
(Fig. 11.9B). Acest lucru duce la separarea epidermică-cutanată, adică spații
exagerate Max-Joseph. În contrast, pacienții cu pemfigoide LP au autoanticorpi
IgG circulanți direcționați împotriva antigenului BP de 180 kDa (BP180;
BPAG2), ca și în BP idiopatică. Cu toate acestea, comparativ cu TA,
pemfigoidele LP au o vârstă mai mică de debut. În această variantă, bullae poate
apărea fie în leziunile LP, fie în pielea neimplicată anterior (Fig. 11.9C), dar
diagnosticul LP precede de obicei pemfigoidele LP.
Aceste descoperiri sugerează că deteriorarea stratului bazal de către un infiltrat
lichenoid poate expune antigene ascunse la celulele T autoreactive, ducând la
formarea autoanticorpilor și a bulelor subepidermice. Într-adevăr, au fost
descrise pemfigoide LP care evoluează în pemfigoid nodularis. Există rezultate
contradictorii în ceea ce privește autoantigenul din pemfigoide LP, dar un studiu
a sugerat un nou epitop în domeniul NC16A C-terminal al BP180 (vezi Fig.
31.9) 24. Până în prezent, nu a fost detectată nicio reactivitate împotriva
antigenului BP de 230 kDa, a colagenului de tip VII sau a subunităților
laminină-5. O diferență suplimentară între aceste două tulburări este găsirea de
monocite și mastocite abundente purtătoare de antigen VZV în dermul superior
al leziunilor LP bulosoase, spre deosebire de faptul că astfel de celule sunt rare
în pemfigoidele LP.
LP hipertrofic
Această variantă este denumită și LP verrucosus (Fig. 11.10). Plăcile extrem de
pruriginoase, groase, hiperkeratotice sunt observate în primul rând pe tibie sau
pe aspectul dorsal al picioarelor și pot fi acoperite de o scară aderentă fină.
Leziunile sunt de obicei simetrice și tind să fie cronice din cauza zgârieturilor
repetitive. Durata medie a hipertrofiei LP la pacienții ale căror leziuni s-au
eliminat a fost raportată a fi de 6 ani. Staza venoasă cronică contribuie frecvent
la dezvoltarea acestei afecțiuni. La fel ca în LE hipertrofic, carcinomul cu celule
scuamoase (SCC) poate apărea în LP hipertrofic de lungă durată și diferențierea
hiperplaziei pseudoepiteliomatoase de SCC poate fi dificilă. Într-o revizuire
retrospectivă, prezența unui număr crescut de eozinofile a indicat diagnosticul
LP hipertrofic.
LP invers
În această variantă neobișnuită, se observă un model de distribuție inversă.
Papulele și plăcile roz până la violacee apar în zonele intertriginoase (axile>
pliuri inghinale și inframamare) și mai rar în fosele poplitee și antecubitale (Fig.
11.11). Ocazional, există leziuni LP în altă parte a corpului. Hiperpigmentarea
este de obicei prezentă și poate fi singura manifestare, ducând la suprapunerea
cu pigmentos LP.

LP pigmentos
LP pigmentos se prezintă de obicei sub formă de macule brune până la gri-
maronii în zonele expuse la soare ale feței și gâtului, de obicei fără eritem
precedent și care evoluează adesea spre pigmentare difuză sau reticulată (vezi
Cap. 67). Această variantă favorizează persoanele cu tipurile de piele III și IV,
în special cele din Asia de Sud, America Latină și Orientul Mijlociu. Implicarea
siturilor intertriginoase este observată ocazional (Fig. 11.12) și a fost descrisă și
o distribuție liniară care urmează liniile lui Blaschko. În forma fotodistribuită,
aplicarea topică a uleiului de muștar, care conține un potențial
fotosensibilizator, a fost implicată ca un posibil declanșator. Având în vedere
similaritatea descoperirilor histologice, distincția de eritemul dyschromicum
perstans (EDP) se bazează în principal pe caracteristicile clinice. În EDP, există
adesea o implicare truncală, o vârstă medie mai mică de debut și lipsa fie a
pigmentării difuze, fie a leziunilor LP coexistențe. Acesta din urmă este
observat la ~ 20% dintre pacienții cu pigmentos LP. Ocazional, mici cuiburi de
keratinocite sunt observate în stratul bazal și acestea pot fi confundate cu
cuiburi de melanocite.
Lichen planopilaris
În lichenul planopilar, se observă implicarea foliculului pilos, atât clinic, cât și
histologic. Această variantă se mai numește LP folicular și LP acuminatus. Mai
multe dopuri keratotice înconjurate de o margine îngustă violacee sunt
observate în primul rând pe scalp, deși pot fi afectate și alte zone purtătoare de
păr (Fig. 11.13). Procesul inflamator poate avea ca rezultat cicatrici și pierderea
structurii foliculare, adică o alopecie permanentă. De-a lungul timpului, zonele
de implicare adesea „ard” central și nu se pot distinge de alte cauze ale alopeciei
cicatriciale „în stadiul final” (vezi Cap. 69). Cu toate acestea, examinarea
periferiei poate dezvălui leziunile primare. Femeile sunt mai frecvent afectate
decât bărbații și această formă poate apărea singură sau cu leziuni tipice de LP
în altă parte.
O variantă a lichenului planopilar cunoscută sub numele de sindrom Graham-
Little – Piccardi – Lassueur se caracterizează prin triada: (1) pierderii non-
cicatriciale a firelor de păr pubian și axilar și a papulelor foliculare spinoase sau
acuminate diseminate (vezi Fig. 11.13B); (2) LP tipic cutanat sau mucosal; și
(3) alopecie cicatricială a scalpului cu sau fără atrofie (vezi Fig. 11.13C). Aceste
caracteristici nu trebuie să fie prezente simultan. O altă variantă mai recent
recunoscută a LP a scalpului este alopecia fibroasă frontală care apare în primul
rând la femeile în vârstă și poate afecta și sprâncenele (vezi Cap. 69).

LP liniar
Deși leziunile liniare apar frecvent în locurile de zgârieturi sau traume la
pacienții cu LP ca urmare a fenomenului Koebner, termenul LP liniar (Fig.
11.14) este de obicei rezervat leziunilor care apar spontan în liniile lui Blaschko
(vezi Fig. 11.13 A). Această formă a fost, de asemenea, denumită zosteriformă,
dar cu excepția LP care se dezvoltă în locul herpesului zoster anterior, modelul
de distribuție a LP nu este, în general, dermatomal. Există posibilitatea ca atunci
când LP are un model strict dermatomal, să fi fost precedat de „zoster sine
herpete”. După cum sa menționat anterior (a se vedea Patogeneza), într-o serie
de cazuri, antigenul VZV a fost detectat în varianta zosteriformă a LP, dar nu și
în varianta liniară.
Lupus eritematos discoid / lichen plan suprapunere
Au fost raportate pacienți ale căror leziuni au caracteristici suprapuse atât ale LP
cât și ale lupusului eritematos (LE). Aceste leziuni sunt localizate preferențial în
siturile acrale. Rezultatele microscopice histologice și imunofluorescente directe
(DIF) arată caracteristici ale LP și LE. Indiferent dacă anomaliile imunologice
sistemice, cum ar fi titrurile ridicate de ANA, sunt prezente la acești pacienți,
este controversat, dar rapoartele de caz sugerează că unii pacienți au boală la
capătul LE cutanat cronic al spectrului clinic, în timp ce alții îndeplinesc
criteriile pentru LE sistemic.
LP pentru unghii
Unghiile sunt afectate la ~ 10% dintre pacienții cu LP și de obicei sunt afectate
mai multe unghii (vezi Cap. 71). Anomaliile caracteristice ale unghiilor includ
subțierea laterală (Fig. 11.15A), crestarea longitudinală și fisurarea (Fig.
11.15B). Aceste modificări sunt manifestări ale deteriorării matricei, care pot
duce la cicatrizare și la formarea pterigionului dorsal dacă nu sunt tratate (Fig.
11.15C). Modificările nespecifice ale patului unghial includ decolorarea
galbenă, onicoliza și hiperkeratoza subunguală. La unii pacienți, distrofia cu
douăzeci de unghii poate reprezenta o variantă a LP. LP de unghii prezentat ca
distrofie cu douăzeci de unghii este mult mai frecvent la copii decât la adulți,
deși alte forme de implicare a unghiilor sunt extrem de rare la copii.
LP oral
LP oral poate apărea în cel puțin șapte forme, care apar separat sau simultan:
atrofice, buloase, erozive, papulare, pigmentate, asemănătoare plăcii și
reticulare. Cea mai comună și caracteristică formă de LP orală este modelul
reticular (Fig. 11.16A). Se caracterizează prin linii liniare ușor ridicate,
albicioase, într-un model asemănător dantelelor sau în inele cu spini scurți
radianți. Această formă este de obicei asimptomatică și cel mai frecvent loc de
implicare este mucoasa bucală; leziunile sunt adesea bilaterale și simetrice.
Implicarea gingivală este frecventă, iar LP oral care afectează exclusiv
gingivele este văzut în ~ 10% din cazuri. Se prezintă de obicei ca gingivită
descuamativă cronică (vezi Fig. 72.7). Gingivita apare, de asemenea, ca o
componentă a „sindromului vulvovaginal-gingival”
Leziunile atrofice, erozive și buloase sunt asociate cu simptome care variază de
la disconfort ușor până la durere severă (Fig. 11.16B). Există o incidență mai
mare a leziunilor asemănătoare plăcii la fumătorii de tutun. Din motive
necunoscute, LP oral este foarte neobișnuit la pacienții tineri și, în unele studii,
femeile au fost afectate de aproximativ două ori mai des decât bărbații.
Pacienții cu LP orală ar trebui să fie interogați cu privire la simptomele legate
de afectarea esofagiană26 și examinați pentru alte leziuni ale mucoasei, în
special leziuni genitale, și invers, deoarece ~ 70% dintre pacienții cu LP
vulvovaginal mucoasă au semne clinice de LP orală. LP esofagian a fost din ce
în ce mai recunoscut. Tinde să fie cronică și este asociată cu dezvoltarea
disfagiei, stricturilor, stenozei și chiar a SCC.
Se pare că tipul eroziv sau ulcerativ de LP oral este mai rar asociat cu LP
cutanat decât sunt toate celelalte tipuri de LP oral. Astfel de leziuni ale
membranei mucoase sunt mai rezistente la terapie și sunt mai puțin susceptibile
de a remite spontan decât leziunile cutanate. A fost raportată transformarea
malignă a LP oral de lungă durată, nevindecătoare, dar trebuie deosebită de
hiperplazia pseudoepiteliomatoasă. OMS a definit LP oral ca o „afecțiune
premalignă” din cauza acestui risc.
Mai multe studii au raportat o relație între LP oral și boala hepatică cronică, în
special cea cauzată de infecția cu VHC (vezi Patogenia) 4,5. În grupul LP cu
VHC pozitiv oral, leziunile orale au fost localizate mai frecvent pe limbă,
mucoasa labială și gingive27.
LP ulcerativ
Ulcerațiile pot apărea în leziunile palmoplantare ale LP, în special cele de pe
tălpi. LP palmoplantar nu este atât de rar pe cât se credea cândva și apare de
obicei între decada a treia și a cincea de viață. Deși LP palmoplantar este mai
frecvent la bărbați decât la femei, LP ulcerativ prevalează la pacienții de sex
feminin. Leziunile tipice de LP pot fi prezente în locuri suplimentare ale
corpului. Ulcerele sunt intens dureroase și adesea recalcitrante la terapia
convențională. Leziunile ulcerative cronice prezintă riscul de a dezvolta SCC.
LP vulvovaginal
LP al vulvei poate prezenta mai multe variante clinice, dar cea mai frecventă
pare a fi boala erozivă28. Implicarea vaginală apare la până la 70% dintre
femeile cu LP vulvar eroziv și, deoarece de multe ori există și implicarea
mucoasei bucale, a fost introdus termenul „sindrom vulvovaginal-gingival”.
Diagnosticul diferențial al LP vulvovaginal include lichenul scleros și bolile cu
vezicule (vezi Cap. 73). Deoarece cicatricea poate fi o sechelă a LP
vulvovaginal, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dezvoltarea SCC,
inclusiv după rezolvarea bolii active29.

Erupție lichenoida la medicamente (LP indusă de droguri)

În ciuda suprapunerii semnificative dintre LP și erupția
medicamentoasă lichenoidă (Fig. 11.17), există atât indicii clinice cât și
histologice care favorizează un diagnostic față de celălalt (Tabelul 11.4)
30.
FEATURES FOR DISTINGUISHING LICHENOID DRUG ERUPTION FROM
LICHEN PLANUS
Feature Lichenoid drug eruption Idiopathic lichen planus
Mean age 65 years 50 years
More generalized (including the Wrists, flexor forearms,
trunk) and symmetric; often presacral area, lower legs,
Location spares the “classic” sites of LP genitalia
Shiny, flat-topped,
More eczematous, psoriasiform polygonal, violaceous
Morphology or pityriasis rosea-like papules
Wickham striae Uncommon Present
Very common, sometimes
Hyperpigmentation persistent Common
*
Photodistribution Frequent Unusual
Mucous membranes Usually spared Often involved
Varying degree of eosinophilic Eosinophils and plasma
and/or plasma cell infiltrates cells uncommon
Dense band-like infiltrate
Deep perivascular infiltrate may of lymphocytes in the
be present (<50% of cases) papillary dermis
Focal parakeratosis and focal
interruption of the granular layer Parakeratosis uncommon
Cytoid bodies in cornified,
granular and upper spinous Cytoid bodies in lower
Histology layers spinous layer

De obicei, există o perioadă latentă de câteva luni de la introducerea

medicamentului până la apariția erupției cutanate. Într-o serie de 17
pacienți cu erupții lichenoidale induse de o varietate de medicamente,
perioada latentă medie a fost de 12 luni14. Perioada de latență variază
în funcție nu numai de medicamentul contravențional, ci și de alți
factori, cum ar fi frecvența administrării medicamentului, doza și
intensitatea reacției individuale a pacientului la medicamentul
contravențional. De exemplu, perioada latentă a fost raportată a fi
între 2 luni și 3 ani pentru penicilamină, ~ 1 an pentru β-blocante și 4-
6 săptămâni pentru chinacrină. Spre deosebire de erupțiile
morbilliforme, timpul dintre încetarea consumului de droguri și
rezolvarea leziunilor poate fi de câteva săptămâni până la luni.

O gamă largă de erupții cutanate au fost observate la pacienții cărora li

s-au administrat inhibitori de TNF-α; acestea includ debutul nou sau
agravarea paradoxală a psoriazisului (inclusiv pustuloza
palmoplantară), erupții eczematoase, dermatită granulomatoasă
interstițială, vasculită cutanată de vas mic, lupus eritematos cutanat și
erupții lichenoide. Acestea din urmă nu se limitează la un anumit
inhibitor TNF-α și, deși unii pacienți au caracteristici clinice similare
LP LP, alții au leziuni cutanate mai puțin specifice clinic, dar la
examinarea histologică se observă modificări ale interfeței lichenoide.
Intervalul de timp dintre inițierea blocării TNF-α și apariția erupției
lichenoide variază de la 3 săptămâni la 16 luni. La unii pacienți,
rezoluția completă sau îmbunătățirea semnificativă au urmat
întreruperii inhibitorului TNF-α, în timp ce la alții, clearance-ul a avut
loc în ciuda administrării continue a medicamentului. Întrucât
inhibitorii TNF-α sunt utilizați pentru tratarea LP severă, o posibilă
explicație pentru inducerea paradoxală a erupțiilor lichenoide este o
înclinare a echilibrului dintre răspunsurile imune Th1 vs Th2,
răspunsurile celulare Treg vs Th17 sau IFN-α vs IFN-γ producție.
Poate că inhibarea TNF-α permite reglarea în sus a altor citokine, cum
ar fi IFN-α.
„Dermatita lichenoidă cu celule gigantice” este o entitate relativ nouă,
de obicei asociată medicamentului, caracterizată printr-o dermatită
lichenoidă cu un infiltrat granulomatos compus din histiocite și celule
gigant multinucleate31. Se poate dezvolta în timpul fazei active sau de
rezolvare a unei infecții virale. Pacienții prezintă papule și plăci roșu-
violet, iar diagnosticul se bazează pe caracteristici histologice.
Medicamentele implicate includ antibiotice, inhibitori ai ECA, β-
blocante, agenți de scădere a lipidelor, fenolftaleină și medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Patologie
În ciuda diferitelor sale manifestări clinice, histopatologia LP este
relativ uniformă. Principalele caracteristici sunt hiperkeratoza fără
parakeratoză, creșteri focale ale stratului celular granular, acantoza
neregulată cu aspect „dinte de ferăstrău”, degenerarea vacuolară a
stratului de celule bazale și un infiltrat limfocitar în bandă la
joncțiunea dermică-epidermică (Fig. 11.18 ). Corpurile coloidale
reprezentând keratinocite apoptotice sau diskeratotice (denumite și
corpuri Civatte, hialină sau citoidă) sunt de obicei prezente în
nivelurile inferioare ale epidermei și ale dermului superficial.
Modificările vacuolare din stratul de celule bazale pot deveni
confluente și pot duce la mici separări între epidermă și dermă,
denumite „spații Max-Joseph”. Există adesea incontinență a
pigmentului cu melanofage dermice multiple. Numărul de celule
epidermice Langerhans este de obicei crescut în leziunile active.
Majoritatea celulelor din infiltratul inflamator sunt limfocite, în
principal celule T CD3 + (vezi Patogenia). Cu toate acestea, exocitoza
limfocitelor în epidermă nu este de obicei abundentă în LP. Celulele
plasmatice, macrofagele, eozinofilele și mastocitele pot fi observate în
derm, dar nu frecvent. Ocazional, se observă, de asemenea, inflamația
și distrugerea capetelor distale și proximale ale conductelor
sudoripare.

Leziunile orale LP prezintă adesea parakeratoză mai degrabă decât

hiperkeratoză, iar epiderma devine frecvent atrofică. Leziunile de
lichen planopilar sunt caracterizate printr-o infiltrare a celulelor
inflamatorii în jurul foliculilor de păr chiar și într-un stadiu incipient
(vezi Cap. 69). Cea mai mare parte a inflamației implică jumătatea
superioară a foliculului, cu istmul afectat la o treime din pacienți.
Distrugerea foliculilor reprezintă o etapă ulterioară. La pemfigoidele
LP, o caracteristică histologică primară a leziunilor buloase este
separarea subepidermică cu o abundență de eozinofile (ocazional
infiltrate bogate în neutrofile), în timp ce leziunile papulare au
caracteristicile obișnuite ale LP.

Într-o manieră nespecifică „asemănătoare unui burete”, corpurile

coloidale se colorează adesea pentru IgM, IgA, IgG sau C3, iar aceasta
este constatarea caracteristică prin microscopie DIF. În leziunile cu
lichen planopilar, IgM, IgG și IgA se găsesc în diferite combinații de-a
lungul interfeței folicul-dermic.

Modificările histologice în erupția lichenoidă a medicamentelor sunt

foarte asemănătoare cu cele din LP idiopatic (vezi Tabelul 11.4). Într-
un studiu retrospectiv pe 15 pacienți cu LP idiopatică și 15 cu erupție
lichenoidă, nicio caracteristică histologică unică nu a fost semnificativ
mai probabilă să apară la acesta din urmă decât la primul30. Deși
eozinofile au fost observate exclusiv în erupțiile medicamentoase
lichenoide, acestea au fost găsite în doar 2 din cele 15 cazuri. Aceste
rezultate indică faptul că absența eozinofilelor nu poate fi interpretată
ca un semn al LP idiopatic. În plus, eozinofilele pot fi ocazional
observate în LP idiopatic convențional. Prin urmare, nu ar fi
recomandat să se facă diagnosticul de erupție lichenoidă numai pe
baza criteriilor histologice.

Diagnostic diferentiat

LP poate fi privit ca unul dintre modelele de reacție majore ca răspuns

la diferiți agenți exogeni, cum ar fi medicamente, viruși și alergeni de
contact. Înainte de a eticheta pacienții ca având „LP idiopatic”, ar
trebui efectuată o căutare aprofundată pentru identificarea oricăror
astfel de factori inducători, deoarece nu există criterii definite (fie
clinice, fie histologice) pentru diferențierea LP indusă de
medicamente de LP idiopatică. Pacienții cu leziuni orale LP în apoziție
la restaurări dentare metalice trebuie supuși testării plasturilor cu
metale relevante (vezi Cap. 14). Aceste metale includ amalgam
(mercur), cupru și aur. O reacție lichenoidă „id” poate fi observată la
copiii cu dermatită de contact la nichel, de ex. în buzunare metalice în
pantaloni.

Alte afecțiuni inflamatorii care se află în diagnosticul diferențial clinic

includ LE și eritem dyschromicum perstans, precum și alte tulburări
papulo-scuamoase, inclusiv pitiriazis rosea, psoriazis și sifilis
secundar și alte lichenoide dermatoze, inclusiv lichen nitid, lichen
striat, keratoză lichenoide cronice, lichenoid GVHD și în regiunea
anogenitală, lichenul scleros. Necesitățile hipertrofice de LP pot fi
distinse de lichenul simplex cronic, dar la unii pacienți, acesta din
urmă poate fi suprapus peste primul. Pacienții cu pemfig
paraneoplazic pot avea caracteristici clinice ale unei erupții lichenoide
mucocutane (vezi Cap. 29). Mai multe keratoze lichenoide care apar în
pielea afectată de soare pot fi diagnosticate greșit ca o erupție
lichenoidă de droguri.

Distingerea LP de LE poate fi dificilă, mai ales atunci când există doar

leziuni orale sau ale scalpului și poate necesita observare
longitudinală, biopsii suplimentare și studii DIF. Bandele granulare
sau omogene de imunoglobulină din zona membranei bazale au fost
demonstrate în mucoasa lezională la cei cu LE sistemică (100%) sau
LE discoidă (73%), dar numai rar în LP (4%) 32. Situația devine și mai
complicată atunci când există o erupție de boală la un pacient cu LE
cutanat care primește un medicament antimalaric, una dintre cele mai
frecvente cauze ale erupției lichenoide a medicamentului (vezi Tabelul
11.2).

Atunci când LP afectează suprafața mucoasei vulvei, leziunile pot fi

dificil de diferențiat clinic sau histologic de alte boli inflamatorii, în
special lichenul scleros. În timp ce LP implică de obicei aspectele
interioare ale labiilor minore și constă dintr-un eritem glazurat care
poate sângera cu ușurință la atingere, lichenul scleros este de obicei
observat pe aspectele exterioare ale labiilor minore, iar vaginul și
mucoasa bucală nu sunt de obicei implicate (vezi Cap. 73). Această
variantă a mucoasei vulvare a LP afectează femeile adulte și nu a fost
raportată înainte de pubertate, în timp ce lichenul scleros este frecvent
observat la copii.

Tratament

Este dificil de evaluat eficacitatea diferitelor forme de terapie în LP,

deoarece majoritatea recomandărilor terapeutice se bazează pe serii
mici de cazuri sau anecdote (Tabelul 11.5). În plus, remisia spontană a
LP cutanate și orale poate apărea după perioade diferite de timp. De
exemplu, remisia spontană a LP cutanat a fost observată la până la
două treimi dintre pacienți după 1 an, în timp ce durata medie
raportată a LP orală este de aproximativ 5 ani, iar forma erozivă rar se
rezolvă spontan27.

TABEL 11.5 Scara terapeutică pentru lichenul plan.

Tratamentele sistemice sunt de obicei rezervate bolilor mai severe.

Cheia suportului bazat pe dovezi: (1) studiu controlat prospectiv; (2)
studiu retrospectiv sau serii mari de cazuri; (3) serii mici de cazuri sau
rapoarte individuale de caz.
THERAPEUTIC LADDER FOR LICHEN PLANUS
1. Topical corticosteroids, including under occlusion (2)
2. Superpotent topical corticosteroids – oral LP (1); cutaneous LP (2)
3. Topical calcineurin inhibitors – pimecrolimus and tacrolimus in oral LP (1);
tacrolimus in vulvar LP (2) or other forms of LP (3)
4. Moisturizers, including under occlusion (3)
5. Intralesional corticosteroids (2)
 6. Intramuscular triamcinolone acetonide [0.5–1 mg/kg/month × 3–6 months]
(3)
7. Narrowband UVB (2)
8. Oral metronidazole* [500 mg po BID] (2)
9. Antimalarials* (2)
10. Systemic retinoids* – acitretin (1); alitretinoin (3)
11. Griseofulvin* (2)
12. PUVA (2)
13. UVA1 (2)
14. 308-nm excimer laser – oral LP (2)
15. Systemic corticosteroids  (1)
†

16. Sulfasalazine* – cutaneous LP (1)

17. Apremilast (2)
18. Low-dose weekly methotrexate (2)
19. Mycophenolate mofetil (2)
20. Thalidomide (2)
21. Azathioprine (3)
22. Cyclosporine (3)
23. Intravenous immunoglobulin (IVIg) (3)
24. TNF-α inhibitors (3)
25. Extracorporeal photochemotherapy (2)

În toate cazurile, trebuie luată în considerare posibilitatea ca LP să fie

indusă de medicamente înainte de a începe tratamentul. Diagnosticul
de erupție lichenoidă a medicamentului este confirmat de retragerea
medicamentului suspectat, urmată de dispariția treptată a leziunilor și
reapariția acestora la reexpunerea la medicament. Cu toate acestea,
rechalarea nu este adesea efectuată. Există rapoarte de testare a
plasturilor și teste in vitro care implică incubația cu medicamentul
ofensator (de exemplu, stimularea limfocitelor și testele de inhibare a
migrării macrofagelor) utilizate pentru a identifica medicamentele
cauzale14, dar acestea rămân de o valoare limitată în confirmarea
diagnosticului.

Următorul pas este de a determina ce medicament - sau medicamente,

dacă sunt prescrise mai multe medicamente - trebuie retras. Gradul de
dificultate depinde de capacitatea de a substitui un medicament fără
legătură, dar la fel de eficient. În cele din urmă, atât pacientul, cât și
medicul care a prescris medicamentul trebuie să fie informați că
retragerea medicamentului cauzator nu poate duce la rezolvarea
rapidă a erupției cutanate și că pot fi necesare terapii utilizate pentru
LP idiopatic.
Terapiile bine descrise pentru LP includ corticosteroizi topici,
intralesionali și sistemici, retinoizi sistemici, UVB în bandă îngustă,
PUVA, inhibitori topici ai calcineurinei, antimalarice și, pentru cazuri
severe sau rezistente la tratament, agenți imunosupresori orali (vezi
Tabelul 11.5). Pentru boala ușoară, tratamentul simptomatic include
corticosteroizi topici și antihistaminice orale pentru reducerea
pruritului. Corticosteroizii topici sunt deosebit de populari pentru
copii. Leziunile hipertrofice ale LP pot beneficia de corticosteroizi
intralezionali sau corticosteroizi topici sub ocluzie. LP vulvovaginal
este cel mai bine tratat cu corticosteroizi topici (clasa I) topici și
inhibitori ai calcineurinei 33 plus corticosteroizi intravaginali, dar
dacă eșuează, pot fi necesare medicamente imunosupresoare orale (de
exemplu metotrexat, azatioprină, micofenolat mofetil) și / sau
prednison oral cu doze mici. Formele inhalate de corticosteroizi sunt
uneori utilizate pentru LP oral. De remarcat, în ciuda utilizării lor la
nivel mondial ca pilon al terapiei, eficacitatea corticosteroizilor topici
în LP cutanat nu a fost evaluată sistematic. În mai multe studii,
tacrolimus 0,1% unguent sa dovedit a fi eficient în reducerea
simptomelor LP orale care nu răspund la terapii mai convenționale,
inclusiv boala erozivă. Majoritatea pacienților au prezentat
îmbunătățiri simptomatice în mai puțin de o lună după aplicarea de
două ori pe zi. Cu toate acestea, într-un studiu, timpul mediu de
recidivă a fost de 5 săptămâni (interval, 2 până la 20 de săptămâni),
iar pacienții necesită adesea terapie intermitentă ca întreținere pentru
a preveni erupțiile ulterioare34. Simptomele arsurii s-au rezolvat
odată cu utilizarea în continuare a unguentului. Până în prezent, nu au
fost raportate efecte adverse grave datorate utilizării pe termen lung
(> 1 an). Cu toate acestea, având în vedere avertismentul FDA cu
privire la inhibitorii topici de calcineurină și un posibil risc crescut de
carcinoame cutanate plus riscul crescut de a dezvolta SCC în cadrul LP
eroziv oral și vulvar, se recomandă monitorizarea continuă a
siguranței.

Într-o serie recentă de cazuri mici, rapamicina topică (sirolimus) a dus

la o remisie completă (4/6 pacienți) sau parțială (2/6 pacienți) cu 3
luni la persoanele cu LP orală erozivă refractară. Mecanismul de
acțiune propus al rapamicinei este creșterea numărului de celule Treg,
ducând la scăderea activării celulelor T și a celulelor B. Într-un studiu
deschis, randomizat, controlat, calcipotriena topică (calcipotriol) și
valeratul de betametazonă au avut o eficacitate egală.

Terapii sistemice
În LP severă, acută, corticosteroizii sistemici rămân o intervenție
frecvent utilizată. Deși au fost propuse diferite regimuri de dozare,
doza zilnică eficientă minimă de prednison este de obicei de 15 până la
20 mg1; tratamentul se continuă timp de 2-6 săptămâni și apoi se
reduce treptat pe parcursul a câteva săptămâni. Pot apărea recăderi și
recăderi, dar trebuie evitată terapia de întreținere pe termen lung cu
corticosteroizi sistemici. Un studiu a demonstrat că timpul mediu
până la compensare a fost de 18 săptămâni în grupul tratat cu
corticosteroizi și de 29 de săptămâni în grupul placebo35.

Acitretina este singurul retinoid sistemic care are un nivel relativ bun
de dovezi cu privire la eficacitatea sa în tratamentul LP cutanat. Un
regim terapeutic constând din acitretină 30 mg / zi timp de 8
săptămâni a dus la îmbunătățirea semnificativă sau la remisie la 64%
dintre cei din grupul de tratament, comparativ cu 13% în grupul
placebo36. Retinoizii tind să fie utilizați pentru LP recalcitrant și, prin
urmare, pot apărea recăderi după întreruperea tratamentului; în
consecință, poate fi necesară o terapie de întreținere pe termen lung.
În cazurile raportate, alitretinoin, până la 25 mg / zi timp de 4
săptămâni, a fost raportat pentru a elimina LP oral, esofagian și
cutanat.

S-a raportat că administrarea pe termen lung (3 până la 6 luni) de

griseofulvină a dus la un răspuns complet la 86% dintre pacienții cu
LP1; cu toate acestea, metodele utilizate în acest studiu nu au fost
descrise în detaliu, astfel încât nu se pot face concluzii definitive. În
special, s-a raportat că leziunile erozive orale răspund favorabil la
acest medicament. Ca urmare, griseofulvina este adesea încercată la
astfel de pacienți. Un răspuns complet sau o îmbunătățire
semnificativă (79%) a LP generalizat (durata medie a bolii, 3,5 luni) a
fost observată cu metronidazol, 500 mg de două ori pe zi timp de 20
până la 60 de zile37. Mai recent, într-un studiu retrospectiv, s-a
demonstrat că hidroxiclorochina (200 mg de două ori pe zi)
îmbunătățește atât lichenul planopilar, cât și alopecia fibroasă
frontală38; acesta din urmă este, de asemenea, tratat cu inhibitori
orali de 5-α reductază. S-a raportat că sulfasalazina orală administrată
în doze crescânde de la 1,5 la 3 g / zi timp de cel puțin 4 săptămâni
este eficientă pentru LP cutanat, dar nu și pentru mucoasa LP. Mai
recent, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo,
utilizând maximum 2,5 g / zi de sulfasalazină, a observat îmbunătățiri
cutanate (> 50%) la 82,6% față de 9,6% dintre pacienți la șase
săptămâni. Pe baza unei serii de cazuri, s-a observat că metotrexatul
cu doze mici săptămânale îmbunătățește LP40 oral. Eficacitatea
metotrexatului pentru LP generalizat a fost de asemenea descrisă. Un
răspuns complet a fost obținut la 10 din 11 pacienți în decurs de o lună
și medicamentul a fost bine tolerat fără efecte adverse.

Pe baza unei serii mici de cazuri, ciclosporina orală a fost raportată ca

fiind utilă în inducerea unei remisii în cazurile severe de LP rezistente
la retinoizi sistemici și corticosteroizi41. S-au observat răspunsuri
complete cu doze de ciclosporină cuprinse între 1 și 6 mg / kg / zi.
Majoritatea pacienților au suferit o recidivă în perioadele de urmărire
de câteva luni, dar poate apărea o revenire a activității bolii la
întreruperea ciclosporinei. Rezultate similare au fost descrise în
lichenul planopilar; ameliorarea simptomelor, rezolvarea activității
clinice și oprirea progresiei pierderii părului a fost realizată în decurs
de 3 până la 5 luni42. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a
ciclosporinei poate fi asociată cu toxicitate renală, hipertensiune și un
risc crescut de a dezvolta SCC cutanate (vezi Cap. 130).

Micofenolatul de mofetil, un agent imunosupresor care inhibă în mod

specific și reversibil proliferarea celulelor T activate, a fost raportat a fi
eficient în gestionarea variantelor diseminate, erozive, hipertrofice și
buloase ale LP, precum și a lichenului planopilaris43. Poate fi
preferabil altor medicamente imunosupresoare, cum ar fi
ciclosporina, din cauza profilului său de efecte secundare mai sigur.
De asemenea, s-a raportat că talidomida este o terapie eficientă.

Inhibitorii TNF-α (vezi Cap. 128) au fost utilizați la pacienții

împrăștiați cu LP recalcitrant sever. Paradoxal, inhibitorii TNF-α pot
induce erupții de tip LP (vezi mai sus), de obicei în decurs de două
luni de la administrarea inițială44. Cu toate acestea, rezoluția a fost
observată la câțiva pacienți, în ciuda utilizării continue a
medicamentului.
Un studiu pilot deschis al apremilastului, un nou inhibitor oral al
fosfodiesterazei IV, la 10 pacienți cu LP moderată până la severă a
demonstrat îmbunătățiri clinice semnificative statistic la toți pacienții
după 12 săptămâni45. La un pacient cu LP oral refractar la steroizi, s-a
observat îmbunătățire după 2 cicluri de IVIg (0,4 g / kg / zi timp de 5
zile), în asociere cu prednisolon oral (20 mg / zi).

Fototerapie

La pacienții cu LP rezistent de lungă durată, s-a observat o

îmbunătățire semnificativă după baie sau PUVA sistemică. Cu toate
acestea, riscul de a promova carcinogeneza, în special la pacienții cu
tipurile de piele I și II, trebuie să fie echilibrat cu beneficiile. Utilitatea
PUVA a determinat evaluarea fotoferezei extracorporale (ECP) pentru
LP recalcitrant. O serie de cazuri a demonstrat că LP orală erozivă a
fost eliminată la toți cei șapte pacienți după o medie de 24 de ședințe
de ECP (două zile consecutive pe lună) și urmărirea la 24 de luni nu a
arătat recurențe46. De asemenea, a fost raportată utilizarea UVB în
bandă îngustă pentru LP recalcitrant. Într-un studiu prospectiv
deschis la 10 pacienți cu LP recalcitrant, clearance-ul complet a apărut
după 30 de expuneri (doză medie cumulativă, 17,7 J / cm2) la cinci
pacienți, în timp ce răspunsurile parțiale au fost observate în rest.
Laserul excimer (308 nm) a fost utilizat pentru a trata LP oral care nu
răspunde la terapiile convenționale și sa raportat că produce rezultate
excelente47. Timpii de remisiune au variat de la 2 la 17 luni. De
remarcat, singurul răspuns slab din studiu a avut infecție cronică
activă cu VHC.