ANEMIE MACROCITARĂ

1. ANEMIE MEGALOBLASTICĂ
2. ANEMIE NON-MEGALOBLASTICĂ

ANEMIE MEGALOBLASTICĂ
 eritroblaști la niv. măduvei osoase – având maturație nucleară întârziată (secundar sintezei defectuoase a ADN-ULUI)  megaloblaști
 MEGALOBLAȘTI  mari & nuclei imaturi mari – cromatina nucleară este mai fin dispersată decât în mod normal & are aspect granular
 metamielocite uriașe  FRECVENTE – au dim. aproape normale comparativ cu cel. normale & au adesea nucleii răsuciți
 modif. megaloblastice apar în
 deficit de vit. B12 / metabolism anormal al vit. B12
 deficit de ac. folic / metabolism anormal al folatului
 alte defecte ale sintezei ADN – deficite enzimatice congenitale ale
enzimelor implicate în sinteza ADN / cele rez. în urma ter. cu medicamente
care interferează cu sinteza ADN
 mieodisplazie – dat. diseritropoiezei

INVESTIGAȚII PARACLINICE
 VEM  de cele mai multe ori > 96 fl – cu excepția cazului în care este o cauză de
microcitoză coexistentă (caz în care poate exista dismorfism eritrocitar cu
VEM normal / mediu)
 FROTIU SÂNGE PERIFERIC  macro-ovalocite cu hipersegmentarea

n
nucleului neutrofilelor (6 / mai mulți lobi)
 dacă este severă  LEUCOPENIE + TROMBOCITOPENIE
 LDH ↑ (uneori extrem de mare)  reflectă eritropoieza ineficientă

O
BAZE BIOCHIMICE
 mecanism biochimic principal – în deficiența de B12 & cea de folat  blocarea sintezei ADN-ului – dat. incapacității de a metila deoxiuridin monofosfat la deoxitimidin

zi
monofosfat (subst. util pt sinteza ADN)
 gruparea de metil  furnizată de coenzima folatului – metilen tetrahidrofolat (deficiența de folat  aduce aportul acestei coenzime & deficiența de B12 ↓ furnizarea acesteia prin
încetinirea demetilării metiltetrahidrofolatului (metil THF) + împierdică cel. să primească tetrahidrofolat pt sinteza de metilen tetrahidrofolat poliglutamat)
 alte forme congenitale & dobândite de anemie megaloblastică  se dat. interferenței cu sinteza purinei / pirimidinei – provocând inhibarea sintezei ADN

Re
VIT. B12 (COBALAMINĂ)
 sintetizată de anumite microorganisme – oamenii depind de sursele animale
 se găsește în  carne + pește + ouă + lapte (NU în plante)
 NU este de obicei distrusă prin gătirea alimentelor
 dieta zilnică obișnuită  5-30 μg – din care se absorb 2-3 μg
 adultul stochează  în medie 2-3 μg – în principal în ficat & poate dura ≥ 2 ani pănă la apariția deficitului de B12 în cazul absorbției deficitare (pierderile zilnice sunt mici – 1-2 μg)
 alcătuire  grup mic de compuși – cobalaminele (alcătuite dintr-o grupare de conține un atom central de cobalt – inel de corrin) + set de nucleotide legat perpendicular de acesta
 a fost cristalizată pt prima dată sub formă de ciancobalamină – dar principalele cobalamine naturale au grupări deoxiadenosil-metil & hidroxocobalamin atașate de atomul de cobalt
 deoxiadenosilcobalamină  coenzimă pt transformarea metilmanolic CoA în succinil CoA
 det. acidului metilmalonic  util. ca test pt deficiența de vit. B12 – dar NU mai este ef. de rutină
ABSORBȚIE & TRANSPORT
 vit. B12  eliberată din complexele proteice din alimente de către enzimele gastrice & apoi se leagă de prot. de legătură a vit. B12 (liant R) – care este înrudită cu transcobalamina I
plasmatică (TCI) & este derivată din salivă (vit. B12 este eliberată de liantul R sub acțiunea enzimelor pancreatice & este apoi legată de factorul intrinsec)
 factorul intrinsec  glicoproteină cu greutate molec. de 45 kDa & este secretat de cel. parietale gastrice împreună cu ionii de 𝐻 + - leagă vit. B12 & o transportă la un rec. specific de
pe supraf. mucoasei ileonului (cubilină)
 vit. B12 intră în cel. ileale & factorul intrinsec rămâne în lumen – este excretat  vit. B12 este transportată apoi de la enterocite la măduva osoasă & alte țes prin intermediul
glicoproteinei transcobalamină II (TCII)
 vit. B12 legată de TCII  holotranscobalamină / B12 activă – este forma de B12 preluată de cel.
 deși TCII este prot. transportoare esențială pt vit. B12  cantitatea de B12 de la nivelul TCII este ↓
 la nivel plasmatic  vit. B12 este legată în principal de TCI (70-90%)
 ≈ 1% din doza orală de B12  absorbită în mod pasiv fără a fi nevoie de factor intrinsec
DEFICIT DE VIT. B12
 există o serie de cauze ale deficitului – respectiv ale metabolismului anormal al vit. B12
 APORT DIETETIC REDUS – dietă vegetariană
 ABSORBȚIE DEFICITARĂ
o stomac – anemie pernicioasă / gastrectomie / deficit congenital de factor intrinsec

n
o intestin subțire – patologie ileală / rezecție / suprapopulație bacteriană / botriocefaloză / sprue tropical
 UTILIZARE ANORMALĂ – deficit congenital de transcobalamină II / protoxid de N

O
 cea mai frecventă cauză de deficit de vit. B12 la adulți  anemie pernicioasă
ANEMIE PERNICIOASĂ / AP
 afecțiune autoimună  prez. gastritei atrofice – cu pierderea cel. parietale din mucoasa gastrică & în consecință – eșecul prod. de factor intrinsec + malabsorbție vit. B12

zi
PATOGENEZĂ
 FRECVENȚĂ ↑ VÂRSTNICI
 prez. la toate rasele  MAI FRECVENTĂ LA FEMEI

Re
 există o asoc. cu alte boli autoimune – în special boala tiroidiană + b. Addison + vitiligo
 ≈ 50% dintre pac. cu AP  au anticorpi antitiroidieni
 există o incidență mai mare a carcinomului gastric (1-3%) la pac. cu AP – decât în pop. generală
 anticorpii împotriva cel. parietale  prez. în ser la 90% dintre pac. cu AP & la 10% din indivizii normali
 anticorpii anti-factor intrinsec  se găsesc la 50% dintre pac. cu AP & sunt SPECIFICI PT DGN
MORFOPATOLOGIE
 gastrită autoimună  afectează fundul stomacului – prin infiltrare
plasmocitară & limfoidă
 cel. parietale & cele principale  înlocuite de cel. care secretă mucină
 apare aclorhidria + absența secreției factorului intrinsec
 modif. histologice  îmbunătățite prin ter. cu CORTICOSTEROIZI – susținând
provenința autoimună a bolii
TABLOU CLINIC
 debut insidios – simptome de anemie se agravează progresiv
 uneori pac. au culoare galben-lămâie  dat. combinației de paloare + icter ușor – cauzate
de descompunerea excesivă a HB
 pot apărea  limbă roșie & dureroasă (glosită) + stomatită angulară
 dacă modif. neurologice rămân netratate mult timp  pot fi ireversibile – ac. anomalii
apar doar la niveluri ft ↓ ale vit. B12 (< 50 pmol/l / < 60 ng/l) & sunt obs. la pac. care NU prezintă semne MODIFICĂRI NEUROLOGICE TIPICE  SAD PTH
clinice de anemie
S – slăbiciune progresivă
 modif. neurologice tipice  polineuropatie (implică progresiv nn. periferici & cordoanele
posterioare & (eventual) cele lat. ale măduvei spinării) – degenerare combinată subacută A – ataxie + atrofie optică
o parestezii simetrice la niv. degetelor de la mâini & picioare + pierderea precoce D – demență + delir
a sensibilității vibratorii & proprioceptive + slăbiciune progresivă + ataxie P – parestezii simetrice + pierdere precoce sensibilitate
o paraplegie vibratorie & proprioceptivă + paraplegie
o în contextul deficitului de vit. B12 – demență + tulburări psihice + halucinații + delir + atrofie T – tulburări psihice
optică
H - halucinații

n
INVESTIGAȚII
 hemoleucogramă

O
 măduvă osoasă  aspect tipic etropoiezei megaloblastice – deși în mod curent medulograma NU este ef. în cazuri de anemie macrocitară & deficit al vit. B12
 bilirubină serică + LDH ↑  ca urmare a eritropoiezei ineficiente (în mod normal – o fracțiune mică din bilirubina serică rez. din descompunerea prematură a eritrocitelor nou
formate în măduva osoasă & în multe dintre an. megaloblastice – bilirubina serică poate fi ↑ dat. distrugerii intense a hematiilor în curs de maturație)

zi
 valoare serică vit. B12 ↓↓ (< 160 ng/l – limita inf. a normalului)  vit. B12 serică poate fi analizată fol. diluția de radioizotopi / analize imunologice & numeroși factori pot af.
nivelul vit. B12 (sarcină + contraceptive orale – o ↓)
 holotranscobalamină  fracție activă a cobalaminei – marker mai relevant pt deficitul de vit. B12


Re
acit metilmalonic seric (MMA) + homocisteină (HC) ↑  testarea este recom. doar în cazuri complexe
 teste de absorbție (NU mai sunt ef. în MB)
 investigații GI  în AP există aclorhidrie – gastroscopia / pasajul baritat se ef. numai dacă sunt prez. simptome gastrice
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
 deficiență de folat – destul de clar de diferențiat din nivelurile sanguine ale vit. B12 & folat
 AP trebuie să se distingă de alte cauze ale def. de vit. B12 – prin testarea anticorpilor anti-factor intrinsec (pac. cu abs. anticorpilor anti-factori intrinsec fără alte cauze de deficit de
vit. B12 pot avea AP)
ACID FOLIC
 apare sub formă de POLIGLUTAMAT
 folații  prez. în alimente sub formă de poliglutamați în forme reduse de dihidrofolat / tetrahidrofolat (THF)
 poliglutamații  degradați în monoglutamați – la niv. tractului GI superior & în timpul proc. de absorbție sunt transf. în monoglutamat metil THF – care este forma principală din ser
 metilarea homocisteinei la metionină  nec. metilcobalamină + metil THF – ca și coenzime (ac. este prima etapă în transf. metil THF care pătrunde din plasmă în folat poliglutamat)
 poliglutamații intracel.  forme active ale folatului & acț. ca și coenzime în transferul molec. unice de carbon în metabolismul aminoacizilor + sinteza ADN

APORT DIN DIETĂ  folatul se găsește în legume verzi + organe (ficat + rinichi) & prin gătirea alimentelor se pierde 60-90% din folat (minim zilnic necesar - ≈ 100 μg)

DEFICIT DE FOLAȚI
 rezerve de folați ale organismului  10 mg – în urma unei diete necorespunzătoare deficitul de folat se dezvoltă pe parcursul a ≈ 4 luni (dar se poate dezvolta rapid la pac. care au
aport ↓ + consum excesiv de folat)
 în mom. concepției & în primele 12 săpt. de sarcină  suplimentele de ac. folic ↓ incidența def. tubului neural
 există controverse cu privire la rolul suplimentării folaților – cu scopul reducerii bolilor CV & cerebrovasculare prin ↓ nivelului de homocisteină

CAUZE
 cauza principală  aportul ↓ care poate fi factorul exclusiv / în combinație cu util. excesivă a folaților din organism/malabsorbția acestora
 NUTRIȚIE (CAUZĂ MAJORĂ)  UTILIZARE EXCESIVĂ
o dietă deficitară o fiziologic


n
vârstnici  sarcină
 condiții sociale precare  lactație
 înfometare 

O
prematuritate
 consum de alcool o patologic
o anorexie  patologie hematologică – cu ↑ excesivă a prod. de eritrocite
 patologie GI (gastrectomie parțială / b. Crohn)  patologie malignă – cu ↑ turn over-ului cel.

zi
 cancer  boală inflamatorie
o medicamente antifolat  boală metabolică
 anticonvulsivante (fenitoină / primidonă)  hemodializă / dializă peritoneală

Re
 metotrexat o malabsorbție – în boala intestinului subțire (efectul este minor – comparativ
 pirimetamină cu cel al anorexiei)
 trimetoprim
TABLOU CLINIC
 ASIMPTOMATICI / pot prez. simptome de anemie sau ale bolii cauzatoare
 glosită
 NU apare neuropatia
INVESTIGAȚII  la fel ca cele ale unei anemii megaloblastice (vezi mai sus !!!)

INVESTIGAȚII BIOUMORALE
 folatul seric  reflectă statusul & aportul recent de folați – de obicei se măs. prin metode imunologice & un nivel < 3 μg/l indică deficiență de folați
 cantitatea de folat din cel. roșii  oferă cuantificare a folatului tisular de-a lungul vieții cel. roșii – un nivel < 150 μg/l este reprezentativ pt deficitul de folați
 măsurarea folatului seric  suficientă pt a dgn deficitul
ALTE INVESTIGAȚII  ar trebui suspectată o patologie GI (dacă cauza deficitului NU reiese din tabloul clinic / istoricul alimentar) – investigații adecvate precum biopsia int. subțire

TRATAMENT & PREVENȚIE ANEMIE MEGALOBLASTICĂ

 tratamentul  depinde de tipul deficitului
 transfuzia de sânge  NU este indicată în anemia cronică
 în cazul pac. vârstnici  transfuzia poate fi periculoasă – poate precipita IC
 ac. folic poate prod. un răspuns hematologic în deficitul de B12 – dar poate agrava neuropatia
 doze mari de ac. folic singure  NU trebuie util. pt tratarea anemiei megaloblastice – decât dacă niv. seric de B12 este în limite normale
 la pac. cu stare gravă  trat. cu acid folic + vit. B12 – chiar înainte de confirmarea deficitelor
TRATAMENT DEFICIT VIT. B12
 HIDROXICOBALAMINĂ 1000 μg  adm. intramuscular – maxim de 5-6 mg pe parcursul a 2 săpt & apoi este nec. ad. a 1000 μg la fiecare 3 luni pt tot restul vieții pac.
o ameliorarea simptomatologiei clinice  poate apărea în 48h de la debutul trat.

n
o se poate obs. reticulocitoză  la ≈ 2-3 de la începerea trat.
o polineuropatia  se poate ameliora în 6-12 luni
o afectarea de lungă durată a măduvei spinării  IREVERSIBILĂ

O
o poate apărea hiperK  dacă este severă – trat. se face cu suplimente de K
o deficit de Fe  se dezv. adesea în primele câteva săpt. de terapie
o poate apărea hiperuricemie  dar apariția gutei este neobișnuită

zi
 la pac. care au suferit gastrectomie totală / rezecție ileală  valorile B12 trebuie monitorizare regulat – dacă nivelul este ↓ trebuie să se adm. profilactic vit. B12
 vegetarienii  pot nec. suplimentare orală cu vit. B12
 se pot utiliza scheme de trat. oral cu vit. B12 – dar este nec. o bună complianță la trat.

Re
TRATAMENT – DEFICIT DE FOLAȚI
 adm. zilnică a 5mg de ACID FOLIC – răspunsul hematologic este același ca după trat. deficitului de B12
 pt a umple depozitele de folați din organism  suplimentarea acestuia se va face pt 4 luni
 orice boală cauzatoare de deficit de folați – precum boala celiacă  trebuie tratată
 adm. profilactică ac. folic (400 μg zilnic)  recom. tuturor femeilor care planifică / sunt la înceout de sarcină – pt a ↓ defectele tubului neural (femeile care au avut un copil cu
defect de tub neural ar trebui să ia 5mg ac. folic zilnic – înainte & în timpul unei sarcini ulterioare)
 ac. folic profilactic – 5 mg zilnic / săpt.  adm. pac. cu patologii hematologice cronice & pac. aflați în program de dializă renală

MACROCITOZĂ FĂRĂ MODIFICĂRI MEGALOBLASTICE

 VEM ↑ cu macrocitoză pe frotiul de sânge periferic  în asoc. cu o măduvă normoblastică – mai degrabă decât cu o măduvă cu aspect megaloblastic
 CAUZĂ FIZIOLOGICĂ FRECVENTĂ DE MACROCITOZĂ  SARCINA
 poate apărea la nou-născut

CAUZE PATOLOGICE FRECVENTE RAC + HDL

 Reticulocitoză R – reticulocytosis
 exces de Alcool (cauză frecventă VEM ↑ - la ac. pac. VEM NU poate fi util. ca marker
A – alcohol excess
pt monitorizarea consumului excesiv de alcool)
 aglutinine la rece – dat. autoaglutinării cel. roșii C – cold agglutinisn
 Hipotiroidism
H – hypothyroidism + hematological disorders
 unele afecț. Hematologice (anemie aplastică / mielodisplazie / aplazie eritroidă pură)
 medicamente (hidroxicarbamidă / azatioprină) D - drugs
 afecțiuni hepatice L – liver disease
* în toate aceste afecțiuni  vit. B12 + folați – NORMALE

* reticulocite ↑  poate duce la VEM ↑ - dat. dimensiunii lor

* anemia megaloblastică  poate apărea și la pers. care consumă alcool în exces - dat. efectului toxic al alcoolului asupra eritropoiezei ± alim. deficitare în folați !!!

n
O
zi
Re