Universitatea de Stat din Republica Molova

Facultatea de Biologie și pedologie

Referat

Tema:Virusul HIV/SIDA

Realizat:Luca Vasile
Pentru a se prezenta la ora de Virusologie conducatorul căreia este:Voloșciuc
Leonid,doctor habilitat în biologie
Actualitatea
Populația Republicii Moldova are o rată de infectare cu virusul HIV de 0,35%,adică
aproximativ 12000 de indivizi în total.
Se estimează că în jur de 1000 de persoane mor anual de SIDA în R Moldova.
Relațiile cu gazda
Tropismul celular al izolatelor HIV variaza dupa cum ne raportam la izolatele din
infectia primara sau la izolatele din fazele tardive ale bolii.
In infectia primara predomina izolate macrofagotrope (M-trop) si nonsincitizante
(NSI). Aceste izolate utilizeaza coreceptorul pentru β-chemokine notat CCR5.
In infectia tardiva izolatele sunt cu tropism pentru limfocite (T-trope) si
sincitizante (SI). Aceste tulpini nu sunt influentate de β-chemokine, ele utilizeaza
drept coreceptor fusina (un receptor care semnaleaza prin proteinele G ).
Anumiti subiecti expusi frecvent contaminarii HIV nu au facut infectie datorita
lipsei sau prezentarii trunchiate a receptorilor pentru β-chemokine.Totusi, proportia
persoanelor cu acest defect genetic in expresia receptorilor pentru β-chemokine este
mica in forma homozigota (pe ambele alele).este posibil ca si prezenta defectului in
forma heterozigota sa asigure o oarecare rezistenta la infectie si din acesti indivizi sa
se selecteze asa numitii supravietuitori de lunga durata sau nonprogresori.
Retrovirusurile contin ARN ca material genomic iar conversia acestuia in ADN
proviral prin reverstranscriere este o etapa caracteristica tuturor retravirusurilor.RT
sintetizeaza initial o singura spira ADN pe matrita ARN viral ,iar apoi si spira ADN
complementara.ADN-HIV dublu spiralat este translocat in nucleul celulei infectate
unde se insera in genomul gazdei prin actiunea integrazei-o alta enzima a
HIV.Integrarea are ca urmare dezvoltarea unei infectii lente in timpul careia
secventele ADN provirale, nu pot fi deosebite de ADN celular, urmand aceleasi
reguli de traducere a informatiei genetice.
Activarea ADN-HIV latent este urmarea actiunii unor cofactori (mitogeni, alte
infecii virale simultane, interleukine) care isi exercita efectul prin proteine din familia
NF Kβ, dar nu numai.Analiza secventelor genomice de la capetele genomului viral
numite LTR (long terminal repeats) A relevat prezenta a numeroase secvente capabile
se lege cofactori celulari activatori ai transcrierii si, implicit rolul reglator al RTL
asupra replicarii virale.
Dintre virusurile care activeaza HIV latent in cazul coinfectiei mentionam virusul
citomegalic, virusul herpes VI,VII,VIII, virusurile HTLV.De regula aceste virusuri
induc expresia unor neorecptori celulari care faciliteaza nu numai infectia productiva
a HIV dar si aparitia unor cai noi de internalizare a virusului( receptori FC , pentru
complement, pentru interleukina II ).
Odata HIV activat este initiata sinteza proteinelor virale reglatorii.ARN-m
paraseste nucleul, migreaza in citoplasma si este tradus in proteine structurale.Sinteza
ultimelor stopeaza productia de proteine reglatorii printr-un mecanism de feed-back
complicat.
Proteinele reglatorii mai ale tat si rev,contracareaza efectul unor elemente
negative din genomul viral care restrang eplicarea.Acest proces este unic si
caracteristic lenti virusurilor ,fiind relevant pentru explicarea caracterului lent si
debilitant al afectiunilor lentivirale si pentru expresia cronica a proteinelor virale pe
tot parcusul infectiei.
Celule tinta pentru infectia HIV
Infectie productiva:
 Limfocite CD 4 pozitive
 Monocite si macrofage CD 4 pozitive( inclusiv microglia)
 Celule foliculare dendritice(CFD) inclusiv celulele Langerhans
Adsorbtie si prezentare ,de multe ori fara infectie productiva:
 Celule foliculare dendritice in gangloni limfatici
 Celule M in placile Peyer
 Celule galactosil cerebrosid pozitive in creier si intestin
CLINICA
Spectrul infectiei HIV este definit de urmatoarele stadii clinice :
1.Infectia primara,sindromul pasager asemanator mononucleozei infectioase.
2.Infectia asimptomatica.
3.ARC (AIDS related complex) definit de lmadenopatie generalizata persistenta si de
un grup de infectii oportuniste ( IO) care nu implica risc vital (leucoplakia orala
paroasa , candidoza).
4.AIDS/SIDA- etapa marcata de evolutia unor infecti oportuniste cu risc vital,de
neoplasme oportuniste sau de manifestari directe ale citopatogenitatii HIV care
deasemenea, ameninta viata ( exemplu: enecefalopatia HIV).

PATOGENIA INFECTIEI HIV

Patogenia infectiei HIV este complexa si multifactoriala.Consecutiv infectiei
primare virusul disemineaza in ganglionii limfatici.In ciuda raspunsului imun celular
si humoral care ,de regula, inhiba viremia primara, virusul scapa supravegherii imune
producand o infectie persistenta, progresiva, cu mortalitate ridicata dupa o perioada
asimptomatica foarte lunga(in medie peste 10 ani).Marea capacitate de variabiliate a
genomului retroviral explica eludarea raspunsului imun.
In ganglionii limfatici(si in alte organe limfoide centrale) replicarea virala este
foarte productiva:in fiecare zi circa 1010 virioni sunt produsi.99% din acesi virioni
sunt produsi de limfocitele CD4 in urma unei infectii litice (semiviata lor de numai
1,6 zile).Efortul sistemului imun de a balansa citopatogenia virusului se traduce prin
diviziunea rapida a precursorilor limfocitari.Mult timp numarul limfocitelor CD4 in
periferie ramane constant (1000 cel /mmc) insa declinul acestui numar precede
intrarea bolnavului in stadiul simptomatic.Un numar de 500 limfocie CD4/mmc si o
incarcare virala de circa 10.000 copii ARN/ml sunt criteriile de initiere a terapiei
antivirale.
Balanta dintre factorii inductori si supresori ai replicarii virale influenteaza
cursul bolii.
Factorii inductori exogeni.HIV se replica mai eficien in limfocite
acticate.Activarea imuna este frecvent rezultatul infeciilor oprtuniste, in primul rand
TBC.Vaccinarile administrate bolnavilor HIV seropozitivi pot, de asemenea ,activa
sistemul imun si implicit , replicrea virala.Sunt contraindicate atat imunizarile cu
vacinuri inactivate (toxoid tetanic,vaccin gripal) cat si cu vaccinuri vii atenuatemai
ales BCG).
Factorii inductori endogeni sunt reprezentati de citokinele proinfalmatorii:
TNF alfa,IL-6 si IL-1 beta.In realitate, reteaua complexa a citokinelor este alcatuita
din mule substante pleiotrope si redundante care pot activa replicarea HIV.Adesea
aceste citokine actioneaza sinergic si au efect autostimulant(autocrine).Mecanismul
molecular prin care citokinele afecteaza HIV a fost bine lamurit in cazul TNF alfa,
cel mai potent inductor.Acest efect este mediat de legarea factorului nuclear de
crestere NFkβ pe LTR viral.
Factorii supresori endogeni.Lamirirea acesor factori este un domeniu recent al
cercetarii SIDA.Multi autori cred ca limfocitele CD8, ca si macrofagele, sunt sursa
unor factori supresori.Intre posibilii inhibitori sunt β-chemokine:RANTES,MIP1 α si
1 β , substante cu efect chemoatractant in inflamatie.
Toate aceste ate vizeaza fixarea unor criterii pentru umarirea efectului unor
scheme terapeutice sau pentru prognosicul buliii.In realitate ,aceste criterii se
confunda cu variabilitatea excesiva a HIV atat din punct d vedere antigenic cat si al
propietatilor biologice.Exista tulpini virulente(rapid/high) sau lente(slow/low) care
difera atat prin productia de virus cat si prin tropism si citopatogenitate.S-a postulat
ca variabilitatea poate conduce la variante care sa eludeze raspunsul imun atat
humoral cat si celular.In acest fel s-ar explica persistenta repliacarii virale in
6
conditiile unui raspuns imun initial riguro.in plus, imunogenitatea redusa a
glicoprateinelor envelopei (care conti epitopi critici pentru neutralizarea virusului) ar
conditiona evolutia cronica a infectiei si potential contagios al subiectilor infectati,
chiar in timpul fazei asimptomatice.
Genele specific
Structura genomului Hiv cuprinde gene structurale(gag,pol,env),gene
reglatorii(tat,rev,nef) si de maturare(vpr,vif,vpu).Proteinele codificate de genele
structurale pot fi identificate de benzile Western Blot.
Genomul contine in afara genelor structurale (ca toate celelalte virusuri) doua
grupe de gene propri numai HIV: genele reglatorii si genele de maturare. In general,
proteinele virale sunt codificate ca precursori sau poliproteine care sunt clivate in
procesul de maturare a particulei virale in proteine “finite” capabile de a fi asamblate
in particula virala elierata in afara celulei infectate.
Genele virale si produsele lor cu greutatile moleculare specifice HIV 1 sunt
enumerate in ordinea procesului de traducere (5 ‘-> 3’).
A.-gene structurale:
gag (antigen de grup) care codifica:
p 17-proteina matrice (MA)
p 24-capsida (CA)
p7-nucleocapsida (NC)
pol (polimeraza) care codifica:
p 11-proteaza(PR)
p 66-reverstranscriptaza (RT)
p 32-integraza (IN)
env (anvelopa virala) care codifica:
gp 160-glicoproteina precursor
gp 120-glicoproteina de suprafata
gp 41-glicoproteina transmembranara
B.-gene reglatorii:
rev - activatoare a productiei de virus
nef - reglatoare negativa a productiei de virus
tat - transactivatoare, implicata in relatia cu factori de transcriere celulari
C.-gene de maturare (neesentiale in vitro in culturi de celule dar importante pentru
patogenitate in vivo):
vif – promoveaza infectivitatea virionilor
vpu – creste proportia particulelor virale extrcelulare
vpr/vpx – gena acββcesorie cu activitate neprecizata
Virionii HIV se atasaza prin glicoproteina gp 120 la celulele care au receptori
CD4: limfocite T dar si alte celule cum sunt macrofagele fixe (Kuppfer, celule
endoteliale, celule gliale, etc.). Internalizarea HIV se face prin fuziunea anvelopei cu
membrana celulara, fenomen determinat de gp 41.
Epidemologie
Proiectia cifrelor pentru anul 2000 este de 40 milioane de subiecti infectati
global (5 la 1000 locuitori) cu valori mult mai mari( de 10-20 ori) in arile in curs de
dezvoltare(Africa, America Latina, Caraibe, Asia Sud-Est) unde vor fi grupai peste
90% din bolnavi.in plus, 10 milione de copii vor fi orfani, cu unul sau ambii parinti
decedati deAIDS, ceea ce impune o estimare responsabila a complicatiilor
sociale.Exista mari diferente regionale intre numarul cazurilorraportate si numarul
real.Varta cea mai afectata este cea a perioadei de maxima productivitate a
individului 25-44 ani, iar la femei-varsta feritlitatii.Transmisia verticala este estimata
intre 13,5-31% pentru Europa.
Principalele cai de transmitere sunt:sexuala, parenterala si
verticala.Probabilitatea infectiei este proportionala cu prevalenta infectiei in tara
respectiva si cu nivelul de educatie vizand adoptarea unui comportament preventiv.
Transmiterea sexuala este mai frecventa de la barbat la femeie, contactul anal
este mai riscant. De asemenea, afectiuni venerice determinand eroziuni ale
mucoaselor genitale(sifilis, herpes genital, sancu moale, etc.) cresc semnificativ riscul
transmiterii sau achizitiei bolii.Grupele de risc care pot evalua ponderea transmiterii
sexuale intr-o populatie sunt; homosexualii, prostituatele, partenerii sexuali ai celor
cu alte infectii sexuale transmise si evident, partenerii sexuali ai celor
infectati.Transmiterea heterosexuala a determinat extinderea necontrolata a infectiei
in multe tari in lipsa unei educatii pertinente si a neaplicarii unor masuri
profilactice(prezarvative, spermicide, etc.).Aceasta cale este dominanta in mediul
urban ceea ce a facut ca boala sa fie privita ca o caracteristica nefasta a procesului
actual de urbanizare.
Transmitere parenterala este posibila prin injectii cu seringi contaminate(in
special, la cei care se drogheaza folosind produse administrabile intravenos), prin
transfuzii de sange netriat pentru prezenta infectiei,prin administrarea unor produse
din sange contaminate(ace de seringa, ace de acupunctura, manichiura,etc).
Legat de transmiterea parenterala trebuie discutata riscultransmiterii
nosocomiale, iatrogene, ca si riscul imbolnavirii personalului medica sau de ingrijire
a bolnavilor AIDA/SIDA.S-a confirmat transmiterea de la un dentist infectat la
pacienti ai acestuia precum si aparitia unor cazuri grupate in mediul spitalicesc in
care conditiile de sterilizare si profesionalismul personalului lasa de dorit.
Grupele de risc carcteristice transmiterii parenterale sunt drogatii intravenos,
hemofilicii, politransfuzatii, persoanele cu spitalizari multiple.
Transmiterea verticala poate survenii sau intra- sau postpartum.riscul
trnsmiterii este influentat de stadiul bolii la mama, fiind mai mare in perioada initiala
si finala.Alaptarea poate conduce la infectia postnatala, virusul fiind prezent in laptele
mamelor infectate.transmiterea verticala survine mai frecvent in tariel in curs de
dezvoltare unde intre 25-50%.Anumiti anticorpi prezenti la mama(anti gp 120) par a
avea un rol protector pentru fat.Deasemenea, utilizarea terapiei antiretrovirale la
gravidele seropozitive a scazut semnificativ procesul copiilor infectati vertical.

Tratamentul infectiei acute cu HIV

In ciuda unor păreri anterioare rezultate din studiul Concorde exista azi opinia
că infectia primara HIV(IPH) cu sau fara simptomatologie “mononucleoza-like"
trebuie tratata. Argumentele pent:ru această decizie sunt:
-in IPH sistemul imun este incă intact;
-holnavii cu IPH simptomatic au un prognostic sever pe termen lung;
-populaţia virală in IPH este incă omogenă şi susceptibi1ă răspunsului imun;
-sistemul limfoid susţine o replicare virală activă iar antiviralele limitează capacitatea
de variaţie a virusului.
Realizand o incetinire a replicarii virale, terapia timpurie işi propune
transformarea bolnavilor in subiecti cu progresie lentă către SIDA sau in
nonprogresori.
Conduita adoptată ,in prezent este terapia combinata cu medicamente care
inhibă replicarea virala acţionand prin mecanisme diverse (politerapia divergenta).
Durata tratamentului este de cel puţin un an de la infecţie.
Modularea sintezei citokinelor. Diferite intervenţii terapeurice fondate pe
efectul citokinelor asupra replicarii virale au fost preconizate in infecpa HIV.
Menţinerea bolnavilor in stadiul asimptomatic depinde de prevalenţa citokinelor de
tip I: IL 2, IFN gama, IL 12 (inductor de THl). Citokinele deficitare pot fi
administrate ca proteine recombinante sau prin terapie genică. Ultima alternativă,
inca in stadiu experimental, s-a dovedit eficientă. Prin transformarea celulelor
infectate cu un vector viral care aduce in celulă gene ce codifică IFN gama, beta sau
tau (IFN tau este un tip nou de IFN apropiat de IFN Iimfocitar alfa) se mentine un
răspuns imun eficient.
Logic, droguri care inhiba citokinele de tip II (citokinele proinflamatorii: ILl,
TNF alfa, IL 10), pot avea de asemenea, efect benefic. Intre acestea cităm: inhibitorii
de TNF alfa-pentoxifilina, thalidomida şi inhibitorii de TNF alfa
convertază.Ciclosporinele sau alte medicamente imunosupresoare, (corticoizii,
methotrexatul, cyclophosphamida) pot corija activarea sistemului imunitar care a fost
repetat confirmată in SIDA şi care poate scoate din latentă provirusul
HIV.Administrarea acestor medicamente trebuie restransă la faza asimptomatita iar
controlul acpunilor adverse atent supravegheat.
Sarcomul Kaposi (SK) in SIDA este caracterizat de proliferarea unor celule
fuziforme (spindle) din endoteliul vascular, de angiogeneză, edem şi infiltrat
inflamator. Leziuni similare se produc la şoarecii nuzi prin injectarea de TNF alfa sau
IL 1. In plus, secreţia autocrină a celulelor Kaposi constand in factori de creştere
pentru fibroblaşti inchide cercul vicios al intervenţiei citokinelor in patogenia SK.
Tratamentul cu IFN alfa este azi bine stabilit in SK. In viitor, adăugarea unor droguri
imunomodulatorii care să blocheze TNF alfa sau IL 1 precum şi blocarea specifică a
unor gene reglatorii ale HIV (gena tat care codifică proteine ce mimează fibronectina
sau vitronectina) vor imbogati arsenalul terapeutic.
Tratamentul cu inteiferon nu este limitat numai la condiţii particulare asociate
SIDA (sarcom Kaposi sau AIDS dementia complex). Interferonul poate fi asociat
analogilor nucleozidici sau ca imunomodulatbr. Administrarea de lungă durată este
grevată de efecte adverse.
Inhibitorii de protează virală. Procesul replicativ complex al HIV conduce la
sinteza unor precursori de proteine virale (structurale şi reglatorii) care devin activi
numai după clivare la situri specifice. Enzima implicată in aceasta etapa este o
aspartilprotează homodimerică Peste 15 compuşi care inhibă această enzimă sunt
cunoscuţi. Substanţa cu "dosarul” complet este compusul produs de Roche:
Saquinavir sau Invirase.Capacitatea sa de a restaura markerii imuonologici ai
bolnavilor a fost demonstrată in studii clinice de faza II. Invirasa este bine tolerată,
dar greu absorbabilă. Alţi inhibitori au fost propuşi de companii precum Merck,
Abbott etc.
Din nefericire HN poate dezvolta mutante rezistente la inhibitorii de protează,
adesea mutante polirezistente. Opţiunea majoritară consta in asocierea inhibitorilor de
pretează la alte antivirale.
Indinavir (Crixivan, Merck) este un alt inhibitor de protează HIV aplicat din
1993 la peste 1000 bolnavi. El reduce incărcarea virala şi creşte numărul de CD4
după 6 luni de tratament.Efecte adverse există (hiperbilirubinemie, litiaza renala) dar
pot fi corectate relativ uşor.
Putine certitudini există in tratamentul infectiei HIV.Terapia combinata
timpurie este un concept atrăgător. Terapia agresivă a infectiei la mame scade
semnificativ riscul transmiterii materno-fetale. Zidovudina este indispensabila chiar
la pacientii asimptomatici al caror număr de celule CD4 scade sub 500/ml.Politerapia
este metoda de electie la bolnavii sub AZT care dezvoltă SIDA prezumănd că exista
o progresie a bolii. Adaugarea zalcitabinei sau 3TC la AZT este de preferat
conversiei către alţi. analogi. Durata şi calitatea vietii bolnavilor sunt ameliorate şi de
tratamentul infecţiilor oportuniste, de dietă si de micile ingrijri curente.

PROFILAXIE ŞI CONTROL
Plasticitatea tulpinilor HIV, modificarea lor continuă sub acţiunea raspunsului
imun al gazdei explică dificultătile intampinate in elaborarea unor vaccinuri
eficiente.Variabilitatea cea mai pronuntată o inregistrează gena env şi, in ciuda unor
incercari repetate testarea ca vaccinuri a glicoproteinelor anvelopei virale (chiar
porţiunile conservate, stabile) gp 160 sau gp 120, a condus la rezultate sub aşteptări
( vezi tabelul de mai jos).In această situaţie, testarea unor medicamente care să
inhibe, să inactiveze sau să interfere anumite etape ale ciclului replicativ viral ramane
singura sperantă pentru viitorul imediat.
VACCINURI ADMINISTRATE IN PREVENIREA SIDA
Mod de administrare antigenul autorul
Vaccinuri ca vaccinuri Gp 120 Genetech
Gp 160 MicroGene Sys
Vaccinuri ca primeri Gp 160 R.Redfield ,1991
Vaccinuri terapeutice Virus intreg omorat J.Salk,1991
Ag p24 MicroGene Sys

TERAPIA ANTIRETROVIRALA
Tratamentul antiretroviral ocupă locul central in terapia infecţiei HIV, alături
de tratamentele imunonomodulatoare şi terapia infecţiilor şi .neopIaziilor
oportuniste.La ora actuală se,.află in diferite faze, experimentale sau in utilizare in
clinică mai multe medicamente antiretrovirale.In functie de etapa, din ciclul replicativ
al HIV in care acţioneaza aceste medicamente pot fi sistematizate,după cum urmeaza:
-molecule de tipul CD4 recombinant solubil: acţionează in etapa de adsorbtie a
virusului, pe suprafaţa celulei ţintă, inhiband competitiv interacţiunea gIicoproteinei
virale de suprafaţă gpl20 cu receptorul celular specific CD4;
-analogii nucleozidici (zidovudina, zalcitabina, didanozina):acţioneaza in etapa
retrotranscrierii genomului viral,inhiband activitatea reverstranscriptazei yirale şi
elongatia genomului proviral;
-unii derivaţi benzodiazepinici (TlBO): acţionează de asemenea in etapa
retrotrascrierii genomului viral, inhiband activitatea reverstranscriptazei;
-inhibitorii genelor reglatoare virale: actioneaza la nivel transcriptonal şi
postranscripţional alterand activitatea genelor virale care controlează replicarea (este
vizată in special gena tat);
-inhibitorii de proteaze virale: actioneaza la nivel posttraducere,inhibind proteaza
virală şi formarea proteinelor şi glicoproteinelor mature;
-interferonii: actioneaza in fazele finale ale ciclului de viată al HIV, inhiband
inmugurirea particuleior viraIe progene la suprafaţa celulei gazda. Interteronul-alfa
este, de asemenea, un agent antitumoral valoros in sarcomul Kaposi şi prezinta
actiune antiretroviraIa sinergica in asociere cu analogii nucleozidici.
Lista parcursă,departe de a fi completa, indică varietatea opţiunilor fură a lua in
calcul şi costul medicaţiei care este de loc neglijabil.
Analogii nucleozidici. Analogii nucleozidici sunt compuşi aparţinand clasei
dideoxinucleozidelor, substante chimice formate dintr-o bază azotată şi un
rest,glucidic al cărui grupare hidroxil din poziţia 3' a fost inlocuita cu un alt
substituent care nu permite participarea acestei structuri la legături fosfodisterice.
Prototipul aceste clase de substanţe este zidovudina (sinonime: AZT, azidotimidina,
retrovirul) in care gruparea OH din poziţia 3' a timidinei este inlocuită cu o grupare
azido (-N3). Alti analogi nucleozidici conţin in locul gruparii OH din poziţia 3' un
atom de hidrogen (dideoxicitidina, didanozina). Acesti compuşi prezintă in vitro
activitate inhibitorie puternică asupra replicării HIV iar pentru unii dintre ei s-au
observat efecte benefice dupa administrare la pacienţi cu infecţie HIV.
In celulele umane, analogii nucleozidici sunt fosforilaţi de enzimele celulare cu
formarea unor intermediari activi 5' -trifosforilati. Activarea prin fosforilare este
realizată de enzime diferite pentru fiecare dintre compuşii acestei clase, ceea ce
explică diferenţele observate intre aceşti compuşi in ceea ce priveşte activitatea
anitretrovirală şi toxicitatea. De asemenea, vitezele de fosforilare sunt diferite la
specii diferite, deci observaţiile asupra activităţii acestor substanţe la o gazdă
experimentala nu pot fi extrapolate totdeauna la om. .
Dideoxinucleozidele trifosforilate au efect inhibitor asupra reverstranscriptazei
HIV. Mecanismele care stau la baza acestei activitati sunt:
- blocarea elongaţiei lanţului ADN rezultat prin retrotranscriere, datorita
imposibilitaţii pozitiei 3' a dideoxinucleozidelor de a participa la legaturi
fosfodiesterice cu alte nucleozide;
-competitia cu nucleozidele fiziologice la nivelul situsurilor de legare ale
reverstranscriptazei.
Selectivitatea actiunii dideoxinucleozidelor asupra reverstranscriptazei se
datorează faptului că enzima virală, spre deosebire de ADN polimeraza alfa a
celulelor gazdei, are afinitate mai mare pentru aceste molecule decat pentru
nucleozidele fiziologice. Pe de alta parte, ADN polimeraza gama (mitocondrială) a
celulelor gazdei este mai sensibila la actiunea inhibitorie a dideoxinucleozidelor, ceea
ce explică efectele toxice ale acestor substanţe.
Dilema cu care suntem confruntaţi in faţa pletorei de noi compuşi anti HIV
este: monoterapie versus politerapie. Experienţa clinică indelungata cu AZT in
monoterapie a aratat ca, in ciuda efectului imediat favorabil, beneficiul pe termen
lung este limitat.Iniţierea timpurie a monoterapiei cu AZT intarzie progresia către
SIDA, dar timpul global de supravietuire al bolnavilor nu este afectat. Rezistenţa
tulpinilor virale la AZT se dezvoltă rapid., fiind determinata de mutaţii punctiforme
in gena pol. Experienţa, deocamdată limitată, cu diferite combinaţii de antiretrovirale
a arătat superioritatea acestei strategii:
- combinatiile intărzie apariţia mutantelor rezistente;
- rezistenta in raport cu fiecare drog este determinata de mutaţii in poziţii diferite;
- combinaţiile permit creşterea nivelului plasmatic al medicamentelor, incat şi
tulpinile rezisterte pot fi inhibate;
- asocierea, de la inceput, a analogilor nuc1eozidici cu antiretroviralele
nonnucleozidice sau cu inhibitorii de proteaze virale (politerapia divergentă)
constituie garanţia beneficiului terapeutic maxim.
Combinaţiile recomandate sunt 3TC si AZT sau ddC şi AZT .Monitorizarea
tratamentului trebuie facută in raport cu numarul celulelor CD4, cu nivelul incărcării
virale (eventual, detecţia variantelor mutante posibil de facut cu kituri disponi.bile
comercial), cu amploarea reacţiilor adverse.