UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

„CAROL DAVILA” – BUCUREŞTI

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

LUCRARE DE DIPLOMĂ

Aspecte clinice şi evolutive în

sepsisul neonatal

Absolvent:
Burciu Eugen-Mihai

Coordonator ştiinţific:
Şef de lucrări dr. Tatiana Ciomârtan
Clinica I Pediatrie I.O.M.C. „Alfred Rusescu”
Şef de Clinică Prof. Dr. Adrian Georgescu

BUCUREŞTI – 2003
 Cuprins

Pag.
Motivaţia alegerii temei 4
A. Parte teoretică 5
Introducere: Terminologia şi clasificarea sepsisului neonatal 8
Cap. 1: Statusul imunologic al fătului şi nou-născutului 8
- Imunitatea celulară 9
- Imunitatea umorală 12
Cap. 2: Factorii care condiţionează sepsisul neonatal 13
- Factori de risc 13
- Factori de risc materni 13
- Factori ce ţin de nou-născut 14
- Factori determinanţi (etiologici) 15
Cap. 3: Patogenie 20
- Modalităţi de transmitere a infecţiei 21
- Diseminarea septicemică 22
- Anomalii imunologice în sepsis 24
Cap. 4: Tabloul clinic 29
- Sepsisul cu debut precoce 30
- Sepsisul cu debut tardiv 31
- Forme clinice localizate 33
Cap. 5: Investigaţiile în sepsis 37
Cap. 6: Diagnosticul pozitiv şi diferenţial 44
Cap. 7: Tratamentul sepsisului neonatal 47
- Tratamentul profilactic 48
- Tratamentul curativ 48
- Măsuri igieno-dietetice 48
- Susţinerea funcţiilor vitale 50
- Tratamentul etiologic 51
- Tratamentul formelor localizate 54
- Tratamentul patogenic 56
- Posibile opţiuni terapeutice 56
- Conduita în faţa suspiciunii de sepsis 66
Cap. 8: Evoluţie şi prognostic 68
Cap. 9: Complicaţiile sepsisului neonatal 70
- Sindromul de coagulare intravasculară diseminată 70
- Şocul septic 74
- Disfuncţia organică multiplă 86
- Complicaţii iatrogene 90

B. Cercetare personală 94

2
 1. Material şi metode 95
- Obiectivul studiului 95
- Populaţia studiată 95
- Criteriile de includere 95
- Variabilele studiate 96
- Analiză statistică 100
2. Rezultate 101
A. Caractere generale ale lotului studiat 101
B. Antecedente. Factori de risc 107
C. Agentul etiologic 108
D. Aspecte clinice 111
E. Investigaţii 114
F. Tratament 118
G. Evoluţie. Complicaţii 123
3. Discuţii 130
4. Concluzii 134
Bibliografie 136

3
 Motivaţia alegerii temei

Osler spunea cândva: “Să cunoşti Sifilisul înseamnă să ştii medicină”. Parafrazând
această afirmaţie, se poate spune că “A cunoaşte Sepsisul înseamnă să ştii medicină”.
Este o afirmaţie ce poate părea exagerată şi totuşi ea este foarte adevărată, deoarece
tratamentul sepsisului, în general, şi al sepsisului neonatal, în special, rămâne încă o
provocare pentru orice clinician. Şi acest lucru se întâmplă în condiţiile în care s-au
înregistrat, în ultimii ani, progrese remarcabile în terapie, fundamentate pe o mai bună
înţelegere a patogeniei procesului septic.
Câteva date raportate în Statele Unite sunt relevante pentru înţelegerea gravităţii
acestei afecţiuni: o creştere cu 137% a sepsisului cu Gram (-) între 1990 - 2000, cu o
incidenţă anuală estimată la 400000 - 500000 cazuri în fiecare an. La nou-născuţi,
incidenţa variază între 1 şi 8 cazuri noi de sepsis la 1000 de nou-născuţi vii. Şocul septic
apare în proporţie de 5 - 30% la copii cu sepsis, iar letalitatea prin sepsis este de
aproximativ 25 - 30%. Este, deci, o afecţiune redutabilă, grevată la nou-născut şi de
particularităţile vârstei. Nu în ultimul rând, aspectul financiar este demn de luat în seamă,
cheltuielile pentru tratament fiind estimate la 5 - 10 miliarde $ anual.
În ceea ce priveşte ţara noastră, nu se cunoaşte cu precizie prevalenţa acestei
afecţiuni la nici o grupă de vârstă. Deşi în ultimii ani s-au realizat îmbunătăţiri
importante, mai ales în terapia intensivă, inclusiv neonatală, totuşi dificultăţile de ordin
financiar menţin încă un decalaj faţă de ţările occidentale.
Am ales această temă deoarece m-a impresionat numărul încă mare de decese
determinate de o afecţiune gravă, dar al cărui prognostic poate fi net îmbunătăţit printr-un
diagnostic şi tratament precoce. Deşi ţara noastră nu dispune de resursele existente în
occident, sper că, într-un viitor nu foarte îndepărtat, personalul medical avizat va putea
stabili diagnosticul în timp util şi va pune la dispoziţia pacienţilor cel mai bun arsenal
terapeutic.

4
A. PARTE TEORETICǍ

5
 INTRODUCERE

TERMINOLOGIA ŞI CLASIFICAREA SEPSISULUI

NEONATAL

Sepsisul neonatal reprezintă infecţia sistemică a nou-născutului. În funcţie de

momentul debutului există două forme de sepsis neonatal: precoce (debut în primele 7

zile post-partum) şi tardiv (debut în intervalul 8 - 28 zile de la naştere). Incidenţa

sepsisului neonatal este de 1-8 la 1000 de nou-nǎscuţi vii.9 Aceste valori sunt variabile în
funcţie de greutatea la naştere, fiind de 26 la 1000, pentru prematurii cu greutate foarte
micǎ la naştere (< 1000g) şi de 8-9 la 1000 pentru nou-nǎscuţi având între 1000-2000g la
naştere.5, 31 Meningita se asociazǎ în aproximativ 1/3 dintre cazuri, având o incidenţǎ de
0,2-0,4 la 1000 de nou-nǎscuţi.5 În ceea ce priveşte şocul septic, acesta apare într-un
procent de 5-30% dintre nou-nǎscuţii cu sepsis.37
Terminologia sepsisului a suferit modificări radicale în ultimii 10 ani datorită
încercărilor continue făcute pentru înţelegerea complexităţii acestui proces. Aceasta a fost
adaptată şi modificată atât pentru adulţi cât şi pentru nou-născuţi şi copii după
prevederile conferinţei ACCP / SCCM1 (American College of Chest Physicians / Society
of Critical Care Medecine) desfăşurată în 1992. Cu această ocazie s-au definit următorii
termeni:
Bacteriemie = prezenţa bacteriilor viabile în torentul circulator confirmată prin
hemocultură. Terminologia se adaptează în funcţie de etiologie: viremie, respectiv
fungemie.
Infecţie = proces caracterizat de răspuns inflamator al gazdei faţă de
pătrunderea microorganismelor la nivelul ţesuturilor sterile ale gazdei.
Sindromul de răspuns inflamator sistemic (prescurtat SIRS) = răspuns
inflamator sistemic faţă de o serie de agresiuni severe caracterizat prin cel puţin două
condiţii din cele de mai jos:

6
  temperatura > 38C sau < 36C
 alura ventriculară > 90/minut
 frecvenţa respiratorie > 20/minut şi PaCO2 < 32 mmHg
 numărul leucocitelor > 12000/mm3 sau < 4000/mm3 sau forme
nesegmentate >10% din totalul leucocitelor
Pentru nou-născuţi mai utile sunt următoarele criterii19:
 temperatura > 38°C sau < 36°C
alura ventriculară > +2DS (deviaţii standard) faţă de limita superioară a
normalului
 frecvenţa respiratorie > +2DS peste limita superioară a normalului
 numărul leucocitelor > 12000/mm3 sau < 4000/mm3 sau forme
nesegmentate > 10% din totalul leucocitelor
Sepsis = asociere dintre SIRS, focar infecţios vizibil clinic şi, eventual,
hemoculturi pozitive. Reprezintă, de fapt, răspunsul inflamator sistemic la o infecţie.
(vezi fig 1).

Fig. 1. Relaţia dintre infecţie şi SIRS

Sepsis sever (cunoscut şi ca sindrom septic) = sepsis asociat cu disfuncţie

organică, hipoperfuzie sau hipotensiune (pentru adulţi, valori ale presiunii arteriale

7
sistolice <90 mm Hg sau o reducere > 40 mm Hg). Hipoperfuzia şi alte anomalii de
perfuzie tisulară se manifestă prin (cel puţin una dintre) alterarea senzoriului, oligurie,
acidoză lactică, hipoxemie. Sindromul disfuncţiei organice multiple (prescurtat

MODS) însoţeşte sepsisul sever dar şi şocul septic şi constă în existenţa unor alterări ale
funcţiilor organelor şi sistemelor astfel încât homeostazia acestora nu poate fi menţinută
decât prin intervenţie terapeutică.
Şoc septic= sepsis sever asociat cu hipotensiune, care răspunde (şoc responsiv)
sau nu (şoc septic refractar) la administrarea intravenoasă de fluide sau alţi agenţi
farmacologici. Mai precis, se consideră că şocul septic refractar este şocul septic
persistent pentru mai mult de o oră, care nu răspunde la flude i.v. şi necesită suport
vasopresor.

CAPITOLUL 1

STATUS-UL IMUNOLOGIC AL FĂTULUI ŞI NOU-

NĂSCUTULUI

Nou-născutul (la termen sau prematur) are o predispoziţie pentru infecţii datorită
unui deficit imun relativ, atât pe linie umorală cât şi celulară, în comparaţie cu copilul
mare sau adultul. Cele mai importante trăsături imunologice ale nou-născutului sunt
prezentate în tabelul 1.
Riscul pentru infecţie este şi mai ridicat în cazul celor ce au avut o naştere ce a
decurs în condiţii dificile (aplicaţie de forceps, vid extractor) sau dacă, înaintea naşterii,
mamei i-au fost administrate diverse tratamente (imunosupresoare, anticonvulsivante) sau
aceasta a suferit de diverse afecţiuni imunodeprimante 20. Răspunsul inflamator scăzut
contribue la susceptibilitatea la infecţii şi poate explica absenţa semnelor clinice de
localizare spre deosebire de infecţia copilului mare.

8
 Lupta impotriva infecţiei implică colaborarea dintre cele două comportamente ale
sistemul imunitar: nespecifică (înnăscută) şi specifică (adaptativă, dobândită), fiecare
alcătuite din factori celulari şi factori umorali, imunitatea umorală deosebindu-se de cea
celulară prin existenţa memoriei imune.

Tabel 1. Principalele caracteristici ale sistemului imunitar al nou-născutului

SISTEMUL FAGOCITAR Chemotaxie,opsonizare,fagocitoză reduse

deformabilitate PMN redusă
aderenţă redusă
C3 si C5 la 50-75% din nivelul adultului
calea alternă nu se poate activa

IMUNITATE CELULARĂ Imunodeficienţă parţială limfocitului T

număr crescut de celule CD4 „naive”
colaborare redusă cu Lf. B
producţie deficitară a citokinelor
activitate citotoxică a Lf. Tc şi NK redusă

IMUNITATE UMORALĂ Deficienţă a imunoglobulinelor

transfer placentar inegal al subclaselor IgG
IgAs scăzut sau absent în secreţii
deficienţa IgM, D, E, care nu traversează
placenta
LEGENDĂ: PMN= Polimorfonucleare; C3, C5= Componentele 3 şi 5 ale Complementului; CD=
Cluster Designation; Lf.= Limfocit; Tc= Limfocit T citotoxic; NK= Natural killer; Ig=
Imunoglobuline;

IMUNITATEA CELULARĂ

Sistemul fagocitar
La făt, celulele fagocitare, granulocitele şi monocitele, esenţiale în lupta înpotriva,
infecţiilor bacteriene şi fungice, au fost evidenţiate la făt, încă din luna a 2-a respectiv,
din luna a 4-a de viaţă intrauterină. Funcţia acestor celule creşte proporţional cu vârsta
gestaţională dar este încă scăzută la termen. Monocitul circulant, precursorul

9
macrofagului tisular, e capabil de fagocitoză in utero şi are o acţiune antimicrobiană
aproape normală la nou-născutul la termen.20
În preajma naşterii, macrofagele alveolare pulmonare migrează în poziţia lor
normală normală şi ajută la eliminarea de lichid amniotic şi microorganisme din alveole.
Macrofagele tisulare, inclusiv cele din splină, au o capacitate fagocitară diminuată.
La naştere, ultrastructura neutrofilelor este normală, dar deformabilitatea
membranei şi aderenţa acestora sunt scăzute 14, afectând chemotaxia şi fagocitoza.
Fagocitoza şi distrucţia microorganismelor, asigurată de neutrofile şi monocite este
normală la 12h după naştere. Scăderea acestor funcţii e întâlnită la prematur şi la nou-
născutul supus unor diverse agresiuni.
Chemotaxia scăzută a neutrofilelor şi monocitelor este determinată de o anomalie
intrinsecă a locomoţiei celulare şi a aderenţei de suprafaţă. În ultimul caz, explicaţia
constă în lipsa expresiei glicoproteinelor de adeziune şi scăderea fibronectinei. Alţi
factori implicaţi în scăderea chemotaxiei ar fi deficienţa fracţiunilor C 3 şi C5 ale

complementului, a Ca2+, zincului şi AMPc.14 Totodată, la nou-născut există o capacitate

scăzută de a genera agenţi chemotactici (substanţe care atrag fagocitele la locul invaziei
microbiene), fapt ce duce la anergie cutanată. Funcţia chemotactică a monocitelor ajunge
la valorile noramale ale adultului la câţiva ani după naştere.
Opsonizarea, necesară în vederea fagocitozei microorganismelor, se realizează cu
ajutorul unor factorii serici, fie termostabili (IgG şi IgM), fie termolabili (complementul).
Leucocitele la nou-născut exprimă receptori pentru ambele grupe de opsonine (Fc şi
receptori pentru C3) dar receptorii C3 sunt exprimaţi destul de lent la suprafaţa celulară
după stimulare.
Activitatea opsonică a serului variază în funcţie de vârsta gestaţională. La
prematur, aceasta este scăzută faţă de toate microorganismele iar la nou-născutul la
termen, mai ales pentru bacteriile Gram (-). IgM opsonizează bacteriile Gram(-) mult mai
eficient decât o fac IgG.
Spre deosebire de IgG, IgM şi complementul nu traversează placenta. Totuşi,
pentru o activitate optimă a serului e nevoie de prezenţa complementului. Sinteza acestuia
începe din săptamâna a 5-a de gestaţie, iar, la termen, nivelul componentelor C3 şi C5

10
atinge aproximativ 50%9 din cel al adultului. În plus, la naştere, activarea pe calea alternă
(prin endotoxine şi complexe polizaharidice) nu se poate produce.20
Fagocitoza propriu-zisă se realizează cu ajutorul produşilor oxigenului (superoxid,
radicali hidroxil, hidrogen peroxid) care prin interacţiune cu lactoferina şi enzimele
lizozomale de genul mieloperoxidazei determină apariţia unui compus bactericid,
hipocloritul. Existenţa unei producţii scăzute a radicalilor hidroxil duce la o fagocitoză
mai puţin eficientă.

Limfocitele T

Timusul începe să se formeze în jurul celei de-a şasea săptămâni de gestaţie din
epiteliul celei de-a treia şi a patra pungi branhiale. În săptămâna 8, dezvoltarea devine
foarte rapidă, pentru ca, în săptămâna 12, să se diferenţieze cortexul şi medulara. Timusul
devine activ încă din timpul dezvoltării fetale şi se menţine astfel şi postnatal atingând
activitatea maximă spre vârsta de 10 ani iar, după această vârstă, începe să involueze.
Timusul este considerat mediatorul toleranţei selfului în timpul vieţii in utero şi perinatal
şi are un rol esenţial în dezvoltarea şi maturarea organelor limfoide periferice. Citokinele
produse de epiteliul timic intervin în diferenţierea şi maturarea celulelor T.
În săptămâna 14 sunt prezente deja subseturile de timocite:
 triplu negative: CD3 (-); CD4 (-); CD8 (-);
 dublu pozitive: CD4 (+) şi CD8 (+);
 simplu pozitive: CD4 (+) sau CD8 (+);
Tot în săptămâna 14, celulele T CD4(+) şi CD8(+), sunt prezente în organele
limfoide periferice precum ficatul şi splina. Numărul celulelor T în circulaţia fetală
începe să crească gradat din semestrul al doilea al sarcinii şi ajunge la un nivel aproape de
normal în saptămâna 30-32.
La naştere, nou-născutul prezintă o limfocitoză relativă, cu un raport crescut CD 4
(+) / CD8 (+). Mai precis, 70% sunt limfocite T 4 helper (Lf. Th), iar 30% sunt T8
supresoare/citoxice (Lf. Ts/c). Tot după naştere, survin modificări în subseturile
limfocitare T din compartimentul periferic. Dacă la adult, Lf. T din sângele periferic sunt
celule cu memorie, ce exprimă CD45-RO şi CD29 în cantităţi mari, la nou-născut,

11
compartimentul celulelor T e alcătuit din Lf. T4 naive, pe suprafaţa cărora există
receptorii CD45-RA şi, în cantităţi mai scăzute, CD29. Semnificaţia acestor diferenţe între
markerii membranari constă în abilitatea subpopulaţiilor de celule T de a răspunde la
diverse antigene şi de a produce citokine.
Limfocitele T stimulează mult mai slab sinteza de Ig a limfocitelor B. În timp ce
secreţia de IL2 a Lf. T neonatale pare a fi adecvată, producţia altor citokine (IFN  IL4, IL5,
IL3), ca răspuns la variaţi stimuli, este deficitară (comparativ cu a adultului). În plus,
diverşi factori ca infecţiile virale, hiperbilirubinemia şi medicamentele luate de mamă în
ultimul trimestru de sarcină pot scădea funcţia celulelor T la nou-născut.
Activitatea citotoxică, incluzând Lf. Tc, şi NK este scăzută considerabil. De
asemenea, limfocitele Ts au o activitate crescută, care ar avea legătură cu fenotipul CD 4
(+), al Lf. T naïve ale nou-născutului. Rezultatul net este o imunodeficienţă parţială a
celulelor T care poate determina o susceptibilitate crescută la infecţii.20

IMUNITATEA UMORALĂ

Limfocitele B sunt prezente în măduva osoasă fetală, sânge, ficat şi splină încă din
săptămâna a 12-a de gestaţie. Sinteza de IgM şi IgG începe în jurul săptămânii 20, iar cea
de IgA abia în săptămâna 30 de gestaţie. Oricum, deoarece fătul stă într-un mediu aseptic,
doar mici cantităţi de Ig (în special IgM) sunt produse in utero. Nivelul crescut la naştere
al IgM indică, de obicei, o infecţie congenitală.
Aproape toată cantitatea de IgG este preluată de la mamă. După săptămâna 22 de
gestaţie transferul placentar de IgG creşte, atingând la naştere (la termen) niveluri cel
puţin egale cu ale mamei. Din păcate, nu toate subclasele de IgG sunt transportate la fel:
IgG1 > IgG3 > IgG4 > IgG2. Pentru prematuri, nivelurile IgG sunt scăzute corespunzător
vârstei gestaţională.20
După naştere, catabolismul IgG preluate de la mamă (cu T1/225 zile) duce la o
hipogamaglobulinemie fiziologică între vârsta de 2 şi 6 luni, care începe să se rezolve
după ce sinteza proprie de IgG depăşeşte catabolismul anticorpilor materni. Prematurul
este profund hipogamaglobulinemic în primele 6 luni de viaţă.
Către vârsta de 1 an, nivelul IgG este de aproximativ 70% din media adultului iar
nivelurile IgA, M, D, E, imunoglobuline care nu traversează placenta, cresc până la 30%

12
din nivelul adultului. Valorile de la adult sunt atinse după cum urmează: IgM – la 1 an;
IgG – la 8 ani şi IgA la 11 ani. IgAs este scăzut sau absent în secreţiile salivare şi
gastrointestinale ale nou-născutului pâna la vârsta de 1 lună (pentru un nou-născut la
termen).20
Nou-născutul are un răspuns umoral deficient faţă de multe antigene, inclusiv cele
din vaccinuri. Răspunsul la antigene polizaharidice ca cele ale Haemophylus şi
Pneumococ este neînsemnat până la aproximativ 2 ani. Când apare, răspunsul faţă de
aceste bacterii este caracteristic şi constă într-o producţie prelungită de IgM şi scăzută de
IgG.
Totuşi protecţia, cel puţin pentru un nou-născut la termen, este asigurată datorită
imunităţii pasive (preluate de la mamă). Prematurii de grad mare sunt practic neprotejaţi
până la vârsta de 2-4 luni, deoarece micile cantităţi de anticorpi dispar. Cu toate acestea,
există un răspuns şi pentru aceşti copii, inclusiv la vaccinuri (DTP, Polio).
Pe lângă transferul de IgG de la mamă, imunitatea nou-născutului mai este
asigurată şi de factorii imuni din laptele matern (IgAs, leucocite, proteine ale
complementului, lizozim, lactoferină), atât împotriva bacteriilor (de exemplu,
Pneumococ, Haemophylus, Meningococ) cât şi contra viruşilor rubeolos sau varicelos.20

CAPITOLUL 2
FACTORI CE CONDIŢIONEAZĂ SEPSISUL NEONATAL

A.Factori de risc
Au fost identificaţi factori de risc pentru sepsis-ul neonatal atât la mamă cât şi la
făt.
1. Factori de risc materni
a) Ruptura prematură de membrane (RPM)
Ruptura membranelor este considerată prematură dacă survine înainte de
debutul travaliului. În timpul sarcinii, membranele amniotice şi mucoasa cervicală
reprezintă bariere mecanice faţă de agenţii infecţioşi. Odată cu ruptura membranelor
riscul de producere a unei infecţii este mare şi creşte cu cât perioada de latenţă

13
(perioada de timp scursă între ruptura membranelor şi declanşarea travaliului) este mai
lungă. O perioadă de latenţă mai mare de 12h este considerată a fi un factor de risc
important pentru sepsisul neonatal.9

b) Corioamniotita
Principala complicaţie a RPM, în condiţiile nedeclanşării travaliului, o
reprezintă corioamniotita (infecţia amniotică) cu consecinţe grave atât pentru mamă
cât şi pentru făt.
Semnul major al corioamniotitei este ascensiunea febrilă (temperatura de peste
38C), în absenţa altor cauze de febră. Alte semne cu o valoare mai scăzută dar care
trebuie luate în consideraţie ar fi: tahicardia maternă şi/sau fetală, lichid amniotic
tulbure, fetid, sensibilitatea uterină la palpare, leucocitoza maternă. Atunci când
RPM se asociază cu corioamniotita, incidenţa sepsisului neonatal creşte de 4 ori.20

c) Colonizarea asimptomatică a tractului genital cu Streptococ  hemolitic

În timpul sarcinii, tractul genital şi gastrointestinal al mamei este colonizat în
special de streptococ beta hemolitic de grup B (GBS). GBS este responsabil de
aproximativ 50000 de infecţii pe an la gravide dar numai 1,8‰ dintre nou-născuţi vii
sunt infectaţi9. Un procent de 30% dintre gravide au infecţie asimptomatică cu GBS.5
Chimioprofilaxia infecţiilor la gravidele cu culturi pozitive pentru GBS a dus
la scăderea transmiterii GBS nou-născutului în timpul naşterii.9
d) Alţi factori de risc materni
 infecţiile în timpul sarcinii, mai ales cele de tract urinar
 febra (fără o cauză precizată) în timpul travaliului
 declanşarea prematură a travaliului şi naşterii

2. Factori ce ţin de nou-născut

a) prematuritatea (nou-născut cu vârstă gestaţională (VG) <37 săptămâni şi
greutatea la naştere < 2500g)
Incidenţa RPM asociate cu naşterea prematură este de 30%, RPM aflându-se
direct sau indirect la originea declanşării travaliului. 31 Fără îndoială, prematuritatea şi

14
greutatea mică la naştere sunt factori care contribuie esenţial la apariţia sepsisului
neonatal. Comparativ cu nou-născuţii, prematurii au risc pentru sepsis neonatal de 3 la 10
ori mai mare.5
Acest fapt poate fi explicat prin aceea că un nou-născut prematur necesită de
multe ori proceduri invazive (cateterizare ombilicală, ventilaţie mecanică) în vederea
susţinerii funcţiilor vitale, mai ales, mai ales la prematurii cu VG < 32 de săptămâni, care
au o incidenţă înaltă a bolii membranelor hialine.
b) greutate mică la naştere (<1500gr)
c) scor APGAR scăzut (la 1’, APGAR<5) – asfixie perinatală
d) patologie asociată vârstei de nou-născut (Anomalii congenitale; Detresă
respiratorie a nou-născutului)
e) manevre invazive la naştere (intubare, cateterizare)
f) sexul masculin (cu un risc de 2 ori mai mare ca sexul feminin20)

B.Factori determinanţi (etiologici)

Etiologia sepsisului neonatal diferă în funcţie de momentul debutului:
 cu debut precoce (în primele 7 zile de viaţă) - în care transmiterea agentului
etiologic este cea verticală de la mamă la nou-născut (în timpul traversării
tractului genital).
 cu debut tardiv (după ziua a 7-a) - infecţia este nozocomială, transmiterea
realizându-se pe cale orizontală, în condiţii de igienă precară, prin mâinile
personalului şi echipament (tetine, biberoane, scutece) sau reanimare agresivă
(intubaţie, cateterizare).
Cei mai importanţi agenţi etiologici ai sepsisului neonatal sunt prezentaţi în
tabelul 2.
a) Streptococul beta hemolitic de grup B (GBS)
GBS şi bacilii Gram negativi enterici sunt germenii cel mai frecvent implicaţi în
sepsisul cu debut precoce acoperind împreunǎ aproximativ 50-75% din spectrul
etiologic.26 Prelevarea unor probe pentru culturi vaginale şi rectale de la parturiente care
au dus sarcina la termen au pus în evidenţă prezenţa Streptococului  hemolitic în 30%
din cazuri, iar 50% dintre nou-născuţii acestor mame dintre ei fuseseră de asemenea

15
colonizaţi.20 Riscul de a dezvolta o infecţie invazivă este de 40 de ori mai mare în cazul
unei colonizări crescute.20 GBS a ajuns în ultimii ani principala cauză de sepsis neonatal
şi meningită (în SUA).31 Procentul colonizǎrii asimptomatice cu GBS a fost estimat la
30%.5
O altă modalitate de transmitere decât cea verticală a GBS este cea nosocomială
(prin intermediul personalului medical) existând date care spun că, în prima zi de la
naştere, colonizarea cu GBS este de 27,5% în timp ce la externare aceasta ajunge la
65,4%.31

Tabel 2. Etiologia sepsisului neonatal (după Forfar şi Arneil14)

Sepsis precoce Sepsis tardiv

 E. Coli  Staphylococus Aureus
 GBS  Streptococus epidermidis
 Staphylococus Aureus  Pseudomonas aeruginosa
 Streptococus Pneumoniae  Serratia
 Haemophylus Influenzae  Streptococi hemolitici
 Neisseria Gonorheae  Citrobacter
 Proteus  Enterobacter
 Ureaplasma  Salmonella
 Listeria monocytogenes  Enterococi
 Mycoplasma hominis  Proteus
 Clostridium perfringens  Clostridium perfringens

Există 2 forme de sepsis neonatal determinate de GBS: cu debut precoce şi debut

tardiv.
Forma cu debut precoce este asociată cu colonizare maternă, prematuritate şi
ruptură prematură de membrane şi are multe manifestări clinice similare sindromului de
detresă respiratorie al nou-născutului. Acesta din urmă are debut în primele 6h de la
naştere spre deosebire de sepsisul precoce cu GBS, la care debutul manifestărilor
pulmonare este mai tardiv. Evoluţia poate fi rapid fatală dacă nu există un tratament
adecvat, instituit precoce.

16
 Forma cu debut tardiv survine după prima săptămână de viaţă şi are un debut
insidios. Transmiterea GBS este nosocomială şi implică invariabil meningele.
Serotipurile Ia, II şi III sunt cel mai frecvent implicate în infecţiile cu GBS, iar
serotipul III este asociat cu meningită.9

b) Sepsisul neonatal determinat de E. Coli

E. Coli este cel mai des întâlnit bacil G(-) în sepsisul cu debut precoce. Acesta
determină sepsis şi meningită în perioada neonatală şi, împreună cu GBS, acoperă 75%
din spectrul etiologic al meningitelor neonatale bacteriene. 7 Rata infecţiilor cu E. Coli
este de aproximativ 1 caz la 2000-3000 de născuţi vii.31
În ciuda progreselor înregistrate în domeniul terapiei antimicrobiene, rata
mortalităţii în infecţiile cu E. Coli (menigita produsă de E. Coli) rămâne ridicată, iar 50%
dintre supravieţuitori au sechele neurologice importante (hidrocefalie, surditate, orbire,
retard mental şi de creştere).31
Transmiterea verticală este dovedită de culturile pozitive concomitente ale nou-
născutului şi mamei.
S-a dovedit experimental că antigenul capsular K1 este un factor de patogenitate
care determină în mod obişnuit meningită neonatală în 80% din cazuri cu evoluţie
nefavorabilă.20
c) Sepsisul determinat de Listeria Monocytogenes
Listeria monocitogenes (frecvent întâlnit în Spania20) afectează atât fătul cât şi
nou-născutul. În mod obişnuit, listerioza survine după 4 luni de sarcină şi este asociată
cu naştere prematură şi suferinţă acută a nou-născutului, care moare în primele ore sau
zile de la naştere. Termenul de granulomatosis infantisepticum a fost utilizat pentru a
descrie granuloame şi microabcese diseminate în ficatul, splina, plămâni şi creierul
nou-născutului afectat. Listeria reprezintǎ 5-15% din spectrul etiologic al meningitelor
neonatale.31
Există 2 forme distincte de listerioză:
 Forma cu debut precoce, caracterizată de prematuritate şi o mortalitate
neonatală ridicată

17
  Forma cu debut tardiv (meningită) în care nou-născutul se naşte la termen
iar letalitatea este mai scăzută. În producerea meningitei e implicat serotipul
IV B.
Similitudinea dintre patogenia şi tabloul clinic produs de GBS şi Listeria este
remarcabilă. Există similitudini inclusiv din punct de vedere microbiologic (ambii
germeni G(+) şi beta hemolitici. Aspectele comune ale formelor de sepsis cauzate de
cei 2 germeni include sunt redate în tabelul 3.

Tabel 3. Aspecte comune ale sepsisului determinat de GBS şi Listeria

Monocitogenes (după Santos şi Hill31)

Sensibilitate la Ampicilină

Serotipuri multiple

Afectare maternă caracterizată de:

- Infecţie vaginală

- Status de purtător

- Infecţie faringiană

- Avort spontan

Afectarea nou-născutului caracterizată de

- Forme cu debut precoce şi mortalitate ↑

- Forme cu debut tardiv şi mortalitate↓

Transmitere verticală dar şi orizontală

d) Sepsisul produs de stafilococi

Stafilococii reprezintă între 30-50% din spectrul etiologic al sepsisului cu debut
tardiv.20 Stafilococul auriu cu suşe meticilino rezistente alături de stafilococii coagulazo-
negativi constitue flora Gram (+) cea mai des întâlnită.
Din grupa stafilococilor coagulazo-negativi cel mai reprezentativ este
Staphylococus epidermidis. Aparatura sofisticată de reanimare neonatală pentru
susţinerea respiraţiei, nutriţiei; tehnicile invazive (catetere ombilicale, arteriale, venoase,

18
cateterizarea vezicii urinare) constitue condiţii favorizante pentru infectarea nou-
născutului cu această specie de stafilococi.
Infecţiile localizate (pneumonie, osteomielită, infecţii cutanate) sunt mult mai
des întâlnite decât infecţia sistemică, care reprezintă 1% din totalul infecţiilor
neonatale determinate de stafilococ.31
Cei mai mulţi nou-născuţi sunt colonizaţi de către stafilococ până în ziua a 5-a
de viaţă dar, în ciuda ratei înalte de colonizare, procentul infecţiilor în această perioadă
este destul de redus (0,3%)31. În schimb, el devine unul dintre agenţii etiologici cei mai
importanţi în determinarea sepsisului neonatal tardiv, transmiterea realizându-se
predominant orizontal (personal medical).
Cu ani în urmă, speciile de stafilococ coagulazo-pozitive erau cele implicate în
etiologia sepsisului neonatal tardiv. Recent, s-a constatat o incidenţă mult crescută a
stafilococului coagulazo-negativ, îndeosebi la prematurii de grad înalt.14,26

e) Septicemia cu virus herpetic

Herpesul neonatal este produs în majoritatea cazurilor de către virusul Herpes
Simplex (HSV) de tip 2, transmiterea făcându-se în momentul trecerii pin filiera
pelvigenitală a unei mame infectate. Transmiterea transplacentară a HSV de tip 1, deşi
posibilă, este foarte rară.
Clinic, manifestările apar în primele 2-3 săptămâni de viaţă şi constau din
leziuni cutanate (vezicule recurente) şi mucoase (keratoconjunctivite) însoţite de
afectarea nervoasă (encefalită herpetică). Encefalita herpetică se poate produce şi în
absenţa leziunilor cutanate (1/3 dintre nou-născuţii infectaţi)7.
Forma diseminată a infecţiei herpetice debutează mult mai devreme (încă din
prima săptămână de viaţă) şi asociază pneumonie, encefalită, hepatită mergând până la
şoc, CID, MODS şi exitus, letalitatea depăşind 50%. 7 Examinarea LCR evidenţiază
creşterea proteinorahiei şi pleiocitoză, iar izolarea virusului herpetic este dificilă.
Mamele infectate în timpul sarcinii au cel mai mare risc de a transmite
copilului infecţia intrapartum. De aceea, se recomandă ca orice parturientă cu leziuni
genitale suspecte de herpes genital să nască prin operaţie cezariană, chiar dacă se
prezintă cu membrane amniotice rupte.7

19
 f) Sepsisul neonatal cu alte etiologii
Alţi agenţi Gram (-) precum Klebsiella sau Gram (+) streptococi din grupul D
(Enterococcus faecalis sau Enterococcus faecium) sau Streptococus bovis şi mitis sunt
alte bacterii care determină sepsis la nou-născut. Haemophylus Influenzae a fost
identificat ca agent etiologic în sepsisul prematurilor.
Rolul anaerobilor (în special Bacteroides fragilis) ca agenţi etiologici ai sepsisului
neonatal rămâne neclar deşi au fost raporate cazuri cu culturi pozitive pentru Bacteroides
şi care s-au soldat cu exitus.20 Germenii anaerobi necesită medii de cultură speciale, ceea
ce poate îngreuna cultivarea lor şi pozitivarea rezultatelor. În cazul unor culturi negative,
dar cu semne care indică sepsisul (descoperite la autopsie), etiologia ar putea fi atribuită
anaerobilor.
Candida începe să devină un agent etiologic important pentru sepsisul cu debut
tardiv, reprezentând cam 3-4% (mai ales la prematurii cu greutate mică la naştere) din
spectrul etiologic.20

CAPITOLUL 3
PATOGENIE

Sepsisul neonatal este denumirea acceptată pentru infecţia sistemică care

debutează în primele 30 zile de viaţă. Agentul etiologic se găseşte (neobligatoriu) în
circulaţie şi poate fi pus în evidenţă, situaţie care se deosebeşte de bacteriemia tranzitorie
a nou-născutului care nu se insoţeşte de semne de boală.
Sepsisul reprezintă răspunsul inflamator sistemic al organismului la o infecţie, iar
manifestările clinice sunt o consecinţă a acţiunii citokinelor proinflamatorii eliberate în
cantitate excesivă mai degrabă decât consecinţa acţiunii directe a germenilor sau
produselor lor asupra ţesuturilor (vezi fig 2).
Patogenia sepsisului neonatal este extrem de complexă fiind determinată de
particularităţile agentului etiologic şi, mai ales, de lipsa unui răspuns suficient de eficace
din partea sistemului imunitar al nou-născutului (încă insuficient de puternic). Acesta din

20
urmă nu stopează de la bun început infecţia deşi reuşeşte să dezvolte un proces inflamator
generalizat

Modalităţi de transmitere a infecţiei

În timpul sarcinii şi până la ruperea membranelor amniotice, mediul intrauterin
care înconjură fătul este steril. În timpul naşterii şi imediat postnatal, nou-născutul vine în
contact cu o multitudine de microorganisme. Imediat după naştere are loc colonizarea
tractului gastrointestinal şi respirator al nou-născutului. Acest fenomen este prezent la toţi
nou-născuţii dar numai unii dintre ei dezvoltă stări de boală. Colonizarea postnatală are
loc în următorul ritm: 20-25% în prima zi, 60-65% în ziua 3-5. Colonizarea se produce la
nivelul pielii, nazofaringelui şi rectului.7

Fig. 2. Răspunsul organismului în sepsis (după Chiotan6)

Trebuie făcută distinţia dintre nou-născutul contaminat (colonizat) şi cea de nou-

născut infectat: nou-născutul contaminat se caracterizează prin culturi bacteriologice
pozitive dar cu absenţa semnelor clinice de boală (culturi prelevate din axul digestiv,
cultură nazală, faringiană, coprocultura, culturi tegumentare), în timp ce nou-născutul
infectat prezintă manifestări clinice de boală, culturi pozitive şi prezenţa unui sindrom
biologic inflamator.

21
 Transmiterea verticală a infecţiei (de la mamă la nou-născut) caracterizează
sepsisul neonatal cu debut precoce (în primele 7 zile de viaţă), iar cea orizontală pe cel cu
debut tardiv (după ziua a 7-a post-partum). Transmiterea prin mâinile personalului
medical şi odată cu manevrele agresive de resuscitare neonatală reprezintă cele mai
importante modalităţi de transmitere orizontală.
Nu orice agent etiologic poate determina o infecţie cu evoluţie septicemică.
Pentru germenii cu o foarte bună capacitate antigenică, în măsură să determine formarea
de anticorpi protectori, evoluţia va fi autolimitată, chiar în prezenţa unor etape de
bacteriemie sau chiar metastazare secundară (cazul Salmonella Typhy şi
Paratyphy).Aceeaşi observaţie este valabilă şi în cazul germenilor lipsiţi de capacitate
invazivă (cazul Clostridiilor). În condiţiile deficienţei imune a nou-născutului, aceşti
agenţi pot determina sepsis, deşi în mod obişnuit nu fac acest lucru. Această deficienţă
imuologică (vezi tabelul 1) constă în existenţa unor cantităţi insuficiente de IgM, IgAs şi
a unor subclase de IgG. Nou-născutul are doar 50% din nivelul complementului de la
adult şi e incapabil să activeze calea alternă a complementului. Aceasta precum şi
deficienţa Ig conduc la o slabă chemotaxie, opsonizare şi fagocitoză. Totodată există o
colaborare inadecvată între limfocitele T, B şi macrofag. Deşi există un număr adecvat de
limfocite B, producţia de anticorpi e scăzută.

Diseminarea septicemică
La apariţia diseminării septicemice a infecţiei contribue succesiv: poarta de
intrare, focarul septic primar, pătrunderea agenţilor patogeni în sânge şi apariţia
focarelor septice secundare.
Poarta de intrare are valoare de factor patogen primar. Identificarea ei, chiar
retroactivă, capătă o valoare diagnostică semnificativă deoarece, în funcţie de localizarea
şi de condiţiile în care s-a produs infecţia, permite orientarea către anumiţi germeni sau în
suşiri patogenice particulare ale acestora.
Focarul septic primar reprezintă focarul în care germenii se înmulţesc şi din care
în circulaţie se revarsă periodic. Focarul septic primar reprezintă un factor impotant în
constituirea unei septicemii prin sediul său şi prin raportul obligatoriu al acestuia cu
sistemul circulator. Cu cât bogăţia vasculară a ţesutului din jurul unui focar septic e mai

22
mare cu atât pericolul generalizării sanguine a infecţiei creşte. Localizările cele mai
frecvente ale focarului septic primar sunt la nivelul venelor şi al endocardului. El poate fi
legat cu sistemul circulator prin căi venoase, arteriale sau limfatice.
Simpla depăşire de către germeni a barierelor de apărare ale nou-născutului poate
să nu aibă nici o semnificaţie dacă aceştia nu reuşesc să supravieţuiască şi să se multiplice
suficient pentru a declanşa etapa următoare.
Agentul patogen se poate inmulţi la nivelul porţii de intrare sau poate fi vehiculat
la distanţă, pe cale sanguină sau limfatică. Atunci când germenii se dezvoltă la nivelul
porţii de intrare, focarul septic este identic cu poarta de intrare. Uneori, calea infecţiei
este marcată prin existaţa unei limfangite sau adenite septice.
Ajunşi într-un organ sau ţesut unde se înmulţesc, germenii pot da naştere unui
focar cu potenţial septicemic şi, când un astfel de focar este în legătură cu circulaţia
generală, se pot produce eliberări microbiene din acesta în sânge, care se traduc clinic
prin frisoane, stare generală alterată, febră şi, eventual, apariţia altor localizări septice.
Pătrunderea germenilor în circulaţie de la nivelul focarului primar este posibilă
pe mai multe căi:
 prin invadarea pereţilor micilor vene prinse în focarul inflamator, trombozate la
acel nivel sub acţiunea directă a germenilor (procese tromboflebitice satelite
focarului septic). Toxinele microbiene şi produsele de dezintegrare tisulară ating
peretele venelor apropiate şi alterează endoteliul venos. Leziunea endotelială
favorizează formarea unui tromb şi localizarea germenilor. În tromb, germenii
se înmulţesc, produc enzime proteolitice care îl fragmentează iar fragmentele
sunt revărsate în sânge devenind emboli septici. Embolizarea la distanţă se
produce de obicei în reţeaua de distribuţie pulmonară.
 calea arterială este cea de-a doua cale de trecere a germenilor din focarul septic
în sânge şi se realizează prin constituirea focarului septic primar la nivelul
endocardului valvular. Localizarea germenilor nu se poate produce pe un
endocard sănătos ci numai în cazul unor leziuni preexistente, congenitale.
Localizarea la acest nivel determină endocardite.
 calea limfatică permite mai rar revărsarea germenilor în sânge deoarece pe
traiectul ei se interpun obstacole ganglionare care reţin germenii.

23
  altă modalitate (descrisă în cazul stafilococilor) ar fi prin intermediul unor
macrofage circulante epuizate. Aceste celule înglobează germenii în vederea
fagocitării lor, dar nu mai pot duce la bun sfârşit liza lor din cauza epuizării
zestrei de lizozomi sau a resurselor energetice necesare. Mobilizate în circulaţie,
vor muri, eliberând germenii viabili în alte locuri în afara focarului primar.
Spre deosebire de bacteriemia simplă, diseminarea este un proces continuu şi/sau
repetitiv. Aceasta se produce atât din focarul primar (care îşi continuă evoluţia) cât şi din
focarele secundare, pe măsura formării lor.
Formarea focarelor secundare (metastatice) marchează completarea tabloului
clinic dar şi morfo-funcţional al sepsisului. Repartizarea focarelor septice secundare este
condiţionată, în oarecare măsură, de sediul tromboflebitei iniţiale. Astfel, localizarea în
teritoriul venelor cave va da naştere la embolii pulmonare, în timp ce localizarea în pe
teritoriul venei porte va determina embolii hepatice.
Teritoriul cel mai afectat de către metastazele septice este plămânul din cauza
reţelei de capilare alveolare, un adevărat “filtru” în calea acestora. Alte localizări ale
focarelor secundare sunt pielea, creierul şi meningele, ficatul, rinichiul, articulaţiile.6
Cu cât focarele secundare sunt mai multe şi mai dispersate în organism tabloul
clinic este mai pregnant. Dimensiunea consecinţelor metabolice şi a disfuncţiilor
sistemelor şi organelor afectate constitue calea spre eventuale decompensări şi evoluţii
nefericite, spre şoc şi moarte.

Anomaliile imunologice din sepsis

Nu atât infecţia în sine cât mai ales un răspuns inflamator anormal determină
evoluţia septicemică a unei infecţii. Agentul etiologic iniţiază procesul dar sepsisul apare
datorită generalizării răspunsului inflamator.
Sepsisul poate fi definit ca un sindrom inflamator sistemic (aşa numitul SIRS)
consecutiv unei infecţii. La apariţia sindromului inflamator sistemic contribue
colaborarea anormală intercelulară ceea ce duce la alterarea balanţei dintre factorii
proinflamatori (responsabili de clearence-ul agentului patogen) şi cei antiinflamatori
(care reduc fenomenele autoimune induse de factorii proinflamatori).

24
 SIRS se declanşează printr-o serie de mecanisme ce se activează în cascadă şi la
care participă, ca etapă esenţială, Sistemul macrofagic (vechea denumire pentru sistemul
reticuloendotelial) cu eliberarea unor mediatori (TNF  şi IL1) responsabili pentru multe
din efectele observate. Acesta nu apare doar în urma unei infecţii ci şi datorită altor
agresiuni (traumatisme, pancreatita acută, arsuri, etc). Endotoxina bacteriilor Gram (-)
sau acidul lipoteichoic al celor Gram (+) iniţiază răspunsul inflamator al organismului în
sepsis.

Fig. 3. Colaborarea intercelularǎ în sepsis

CD=Cluster Designation; Th=Limfocite T helper

Fiziopatologic, sepsisul afectează practic toate organele, celulele şi căile

metabolice. Efectele metabolice ale acţiunii directe asupra mitocondriei rezultă într-un
consum inadecvat de O2. Deteriorarea progresivă a metabolismului intermediar va

25
conduce la disfuncţie organică multiplă (MODS). Permeabilitatea capilară difuză
crescută este o manifestare sine qua non în sepsis. Transvazarea capilară a albuminei
duce la creşterea presiunii coloid-osmotice interstiţiale şi la apariţia edemului. Pierderea
încărcăturii electrice negative a celulei endoteliale se corelează cu edemul interstiţial, cu
edemul celular miocardic şi cu alterarea structurii celulare. Alterarea barierei
hematoencefalice e implicată în apariţia encefalopatiei din sepsis. Această permeabilitate
crescută se datorează neutrofilelor activate PAF şi TNF.

Fig. 4. Succesiunea evenimentelor în sepsis (după Chiotan6)

Endotoxina este cel mai potent stimul pentru eliberarea de către macrofagele
activate a TNF. Aceasta blochează fosforilarea oxidativă şi sinteza de ATP. Lipidul A,
constituient al endotoxinei, este responsabil pentru cele mai multe din acţiunile biologice.
Împreună cu o proteină hepatică -Lipopolysaccharide-binding-protein-(LBP)- formează
un complex care se leagă de receptorii CD14 exprimaţi de macrofagele (Mf) activate.
Pentru a contrabalansa acţiunea proinflamatorie a LBP, în granulaţiile azurofile
ale neutrofilelor există o proteină similară ca structură cu LBP şi anume Bacterial
permeability-increasing protein (BPI) care limitează producţia de citokine. BPI ajută la

26
menţinerea sub control a procesului inflamator prin blocarea endotoxinei şi inhibarea,
competitivă, a acţiunii LBP.37
Pe lângă rolul inductor în procesul inflamator, endotoxina se pare că induce
expresia unor gene implicate în apoptoză.37
Diverse citokine circulante (mediatori peptidici) şi lipide bioactive (mediatori
lipidici), eliberate sub acţiunea endotoxinelor, mediază direct citotoxicitatea, controlul
răspunsului inflamator şi reglează expresia genelor-cheie (vezi fig 5).

Fig. 5. Reglarea răspunsului inflamator în sepsis (după Piper şi Sibald 28)

Mediatorii peptidici din sepsis

Creşterea nivelului TNF este asociată cu apariţia semnelor clinice ale sepsisului
(febră, tahicardie) şi a nivelelor crescute de ACTH şi Adrenalină. Producţia de TNF  şi
aspectele clinice determinate de acesta în cadrul sepsisului sunt influenţate genetic.37
În afară de TNF, IL1 a fost intens studiată pentru întelegerea patogeniei
sepsisului. Aceasta mediază aşa-numitul “autocanibalism septic” datorită unui rol de
“factor inductor al proteolizei”. IL1 (alături de IL6) induce sinteza hepatică a proteinelor
de fază acută. Datorită propietăţilor de pirogen endogen, IL1 alterează intervenţia
centrului hipotalamic al termoreglării în homeostazia termică. Nivelul scăzut de nivelul

27
scăzut de IL1 şi scăderea producţiei de către monocite s-a dovedit a fi de un prognostic
prost în sepsis.37
Mediatorii lipidici
Pe lângă mediatorii peptidici (IL1, TNF), în sepsis intervin şi mediatori lipidici
(derivaţi din fosfolipidele membranare). Fosfolipaza A (PLA) este o enzimă cheie în
producţia acestor mediatori. În urma hidrolizei fosfolipidelor membranare rezultă acidul
arahidonic care poate urma 2 căi de metabolizare: calea ciclooxigenazei şi cea a
lipooxigenazei rezultând mediatorii eicosanoizi (prostaglandinele, tromboxanii respectiv
leucotrienele) (vezi fig. 6)

Fig. 6. Mediatorii lipidici derivaţi din fosfolipide membranare

Tromboxanii rezultaţi în urma activării plachetare deţin un rol semnificativ

proinflamator, datorat stimulării chemotaxiei şi aderenţei leucocitelor, iar leucotrina B 4
(LTB4) produsă de Mf, reprezintă un mediator chemotactic pentru neutrofile. Atunci când
acestea se activează, este stimulată producţia şi eliberarea suplimentară (din neutrofile) a
LTB4 eveniment care amplifică răaspunsul inflamator iniţial.
Tot sub acţiunea PLA2 se obţine şi facorul de agregare plachetar (PAF). Apariţia
lui precoce reprezintă un mecanism primordial pentru cascada inflamatorie.

28
 Alţi mediatori din sepsis
Radicalii de oxigen şi oxidul nitric (NO) se pare că ar determina multe din
acţiunile nocive împotriva propriului organism. Sintetaza oxidului nitric produce NO care
reacţionează cu anionul superoxid generând peroxinitritul (ONOO¯), implicat într-o
varietate de reacţii oxidative. Peroxinitritul interferă acţiunea protein-kinazelor în reacţia
de fosforilare proteică.
NO-sintetaza are 2 izoforme: o formă constitutivă (reglată de Ca+2 şi
Calmodulină) şi o formă citokin-indusă. Ultima este răspunzătoare de producţia excesivă
de NO în faza hiperdinamică a şocului septic, caracterizată de vasoplegie şi rezistenţă
vasculară sistemică scăzută.37
Patogenia şocului septic este prezentată în capitolul Complicaţii.

CAPITOLUL 4
TABLOUL CLINIC

Mecanismul fiziopatologic al sepsisului, indiferent de etiologie explică tabloul

clinic destul de unitar al acestuia la nou-născut, cu unele nuanţe, dacă ne referim la sepsis
cu debut precoce sau cu debut tardiv, care se disting prin germeni cauzali diferiţi şi
modalităţi diferite de dobândire a infecţiei.
Semnele iniţiale de boală sunt subtile şi greu de interpretat de către persoane
fără experienţă în neonatologie. Pentru nou-născutul cu risc de sepsis, gradul de
suspiciune al medicului trebuie să fie maxim dacă starea generală e alterată, “nu arată
bine”, nu se hrăneşte, e letargic.

Tabel 4. Cele mai frecvente semne şi simptome în sepsisul neonatal (după

Forfar şi Arneil14)

29
 Simptome Semne

 Letargie  Febră sau hipotermie

 Refuz al alimentaţiei  TRC crescut
 Copilul „nu arată bine”  Hepatomegalie
 Apnee  Splenomegalie
 Detresă respiratorie  Bombare a fontanelei
 Paloare  Reflexe anormale
 Transpiraţii profuze  Intoleranţă la glucoză
 Cianoză  Acidoză persistentă
 Meteorism abdominal  Dureri articulare şi osoase
 Vărsături
 Icter
 Purpură, peteşii
 Sângerări la locul puncţiilor
 Iritabilitate
 Convulsii

Sepsisul neonatal cu debut precoce

De cele mai multe ori este consecinţa infecţiei cu Streptococ  hemolitic care
produce mamei endometrită, amniotită sau infecţie urinară, iar nou-născutului o boală cu
bacteriemie şi cu incubaţie extrem de scurtă.
Debutul se caracterizează prin manifestări clinice care apar în primele 3 zile de
viaţă şi pot fi cu uşurinţă atribuite unor cauze neinfecţioase (detresa respiratorie a
prematurului) sau traumatismului obstretical.
Detresa respiratorie precoce se asociază cu crize de apnee, şoc septic, meningită
precoce, dificultăţi de termoreglare (hipo/hipertermie), tulburări ale stării de conştienţă
(somnolenţă, iritabilitate), refuzul alimentaţiei, vărsături, meteorism abdominal.
Meningita poate fi concomitentă cu sepsis-ul (în 1/3 cazuri) 26 dar, de obicei, nu există
semne clinice ce pot fi atribuite suferinţei SNC. Convulsiile nu apar constant şi pot fi
interpretate ca făcând parte din alte sfere etiologice.

Sepsisul neonatal cu debut tardiv

30
 Infecţia este întotdeauna nocozomială şi apare după un interval liber în care nou-
născutul nu a înregistrat nici un fel de anomalii.
Sepsisul tardiv cu stafilococi coagulazo-negativi apare mai frecvent la prematurii
plurispitalizaţi. Simptomatologia este subtilă şi necaracteristică şi constă din crize de
apnee, bradicardie, instabilitate termică, meteorism abdominal, ţipăt slab, hipotonie
musculară.
În stadiul următor, de şoc septic, se adaugă tulburări de perfuzie tisulară cu
cianoză şi răcirea extremităţilor, timp de recolorare capilară întârziat, puls rapid şi slab,
hipotensiune arterială. Intervenţia terapeutică poate fi ineficientă şi atunci se derulează
rapid tabloul şocului refractar şi sindromul disfuncţiei organice multiple. Deşi, în
acest stadiu, tabloul clinic este foarte sugestiv pentru diagnostic, mortalitatea este foarte
mare. Astfel nou-născutul prezintă semne de suferinţă cerebrală acută (comă, convulsii),
icter, oligurie, hepatomegalie, detresă respiratorie “de tip adult”, tulburări de hemostază
prin trombocitopenie sau activarea coagulării intravasculare diseminate.
Semnele clasice de meningită (comă, convulsii, opistotonus, hipertermie) sunt
semne clinice tardive şi ele se adaugă sindromului de disfuncţie organică multiplă.7
Creşterea frecvenţei respiratorii (FR) -tahipneea- peste valorile normale (FR = 50-
60 de respiraţii pe minut) este prima modalitate de adaptare atunci când debitul ventilator
(DV) este inadecvat pentru asigurarea unei oxigenări şi/sau ventilaţii corespunzătoare.
Cealaltă posibilitate adaptativă, şi anume creşterea volumului curent (VC), este valabilă
doar dacă plămânul este normal. În sepsisul neonatal, tahipneea se produce şi ca un efort
de compensare a acidozei metabolice asociate acestuia, prin realizarea alcalozei
respiratorii.
Detresa respiratorie apre la > 90% dintre nou-născuţii cu sepsis şi se
caracterizează printr-un efort respirator crescut.29 Gravitatea se apreciază în funcţie de
mai mulţi parametrii: tiraj, geamăt expirator, utilizare a musculaturii accesorii şi bătăi de
aripioare nazale. Tirajul apare frecvent la nou-născuţii şi sugarii cu detresă respiratorie şi
poate fi supracostal, subcostal sau inercostal Amploarea sa este în strânsă legătură cu
efortul respirator. Geamătul expirator apare în mod caracteristic la această grupă de
vârstă. Este produs de expirul cu glota închisă prin care nou-născutul încearcă să crească
presiunea din căile respiratorii pentru menţinerea spaţiului aerian alveolar. Gradul de

31
utilizare a musculaturii inspiratorii accesorii (muşchii sternocleidomastoidian şi pielos al
gâtului este de asemenea proporţional cu importanţa detresei. Contracţia lor determină
mişcarea „de piston” a capului, ceea ce îi scade, într-o oarecare măsură, din eficienţă.
Detresa respiratorie poate fi diminuată sau absentă atunci când copilul începe să
obosească şi nu mai poate susţine efortul respirator sau depresia centrilor respiratori
(comă, edem cerebral) împiedică realizarea unui efort respirator adecvat. În aceste situaţii
se impune evaluarea eficienţei respiraţiei atât clinic, prin auscultaţie (pentru aprecierea
murmurului vezicular), cât şi paraclinic,prin pulsoximetrie.
Auscultaţia toracică poate da informaţii foarte utile despre cantitatea de aer care
pătrunde în plămâni. Un torace silenţios este un semn extrem de îngrijorător. De
asemenea, observarea expansiunilor toracice sau abdominale reprezintă o modalitate utilă
penru aprecierea ventilaţiei.
Tahicardia (alură ventriculară > 140) trebuie apreciată în context clinic deoarece
poate fi determinată de febră, anxietate, agitaţie, plâns, hipoxemie (la copilul mai mare),
anemie, şoc. Spre deosebire de sugar şi copilul mare, la care hipoxemia induce tahicardie,
la nou-născut aceasta induce direct bradicardie (alură ventriculară < 85).8
Pulsul slab perceput la arterele centrale (palpat la arterele femurală, axilară,
carotidă) este un semn de şoc avansat, iar absenţa acestuia înseamnă absenţa circulaţiei şi
este abordată ca stop cardiac.
Timpul de reumplere capilară se apreciază corect doar la un pacient normotermic,
aflat la o temperatură anbientală de comfort. Se face presiune timp de 5’’ la nivelul
patului unghial sau a pulpei degetului, iar după încetarea presiunii recolorarea trebuie să
apară în 2’’. Dacă depăşeşte această valoare semnificaţia este de hipoperfuzie periferică.
Măsurarea tensiunii arteriale nu este pe primul plan la copil deoarece scăderea
tensiunii arteriale este o modificare tardivă, ce denotă decompensarea şocului. Valorile
minime normale ale tensiunii arteriale sistolice la nou-născut sunt de 60 mm Hg.8

FORME CLINICE LOCALIZATE

32
 În afara infecţiei bacteriene sistemice, descrisă până acum, infecţia neonatală se
poate prezenta sub formă localizată, situaţie în care examenul clinic poate decela o
simptomatologie sugestivă.

Meningita bacteriană
Meningita bacteriană la nou-născut este asociată în majoritatea cazurilor cu
sepsisul neonatal. 30-35% dintre nou-născuţii cu sepsis au localizare meningeală a
infecţiei (meningită purulentă)7. Incidenţa meningitei bacteriene izolate este de circa 0,2-
0,4/1000 de născuţi vii31.
Bacteriile care determină meningita neonatală sunt aceleaşi cu cele regăsite la
sepsisul neonatal: Streptococul beta-hemolitic de grup B, (serotipul III) şi E. coli fiind
prezente în 75% cazuri.7 Următorul agent etiologic, ca frecvenţă, este Listeria
monocitogenes.7
Majoritatea cazurilor de meningită neonatală iau naştere prin bacteriemie.
Răspândirea prin contiguitate de la un focar de infecţie este rară.
Deşi există peste100 de tipuri K de E.coli, tipul K1 este responsabil de peste 70%
din cazurile de meningită cu E.coli.7 Majoritatea tulpinilor patogene de E.coli conţin atât
antigen capsular K1 cât şi adezine S, acestea favorizând aderenţa germenilor de celulele
epiteliale din plexurile coroide şi ventriculii cerebrali, ca şi de endoteliul vascular.
Polizaharidele capsulare permi evitarea mecanismelelor de clearance bacterian ale gazdei.
Lipopolizaharidele aflate pe suprafaţa externă a membranei E.coli (endoxina)
iniţiază o intensă reacţie inflamatorie cu eliberare de mediatori chimici (TNF 
interleukine, factori de activare plachetară, leucotriene). Acestea alterează permeabilitatea
vasculară şi rezultă edem cerebral vasogenic. Se adaugă edemul cerebral citotoxic
favorizat de activarea leucocitelor polimorfonucleare. Hipoperfuzia cerebrală (ischemia)
determinată de edemul cerebral şi de hipotensiunea sistemică duce la leziuni neuronale
focale ce pot fi ireversibile.
Modificările anatomo-patologice cerebrale sunt similare, indiferent de agentul
bacterian şi constau în exudat purulent pe meninge şi suprafeţele ependimare ale
ventriculilor.

33
 Răspunsul inflamator al meningelui la nou născut este similar celui de la adult,
dar, în evoluţie, hidrocefalia este mult mai frecventă (aproximativ 50% dintre cazurile
necropsiate). Ventriculita este prezentă în 75% dintre cazuri. 7 Se adaugă grade variate de
leziuni ale vaselor intracraniene, constând în flebită, tromboflebită, arterită.
Din punct de vedere clinic, semnele şi simptomele infecţiei SNC nu pot fi distinse
de cele ale infecţiei generalizate. Cel mai frecvent, nou-născutul prezintă somnolenţă,
refuzul alimentaţiei, convulsii, bombarea fontanelei şi tulburări de termoreglare. La
acestea se asociază adesea detresă respiratorie, vărsături, diaree, distensie abdominală,
precum şi semne de şoc septic (colaps, hipotensiune sistemică, oligoanurie).
Puncţia lombară este indispensabilă pentru diagnostic. Interpretarea valorilor
parametrilor LCR la nou născut poate fi dificilă deoarece valorile normale ale
constituienţilor LCR la nou născuţii cu greutate sub 1500g sunt mai mari decât cele ale
nou născutului la termen. Pleiocitoza, numărul crescut de polimorfonucleare din LCR,
hiperproteinorahia şi hipoglicorahia sunt caracteristice în meningita bacteriană
neonatală. Frotiul din LCR trebuie examinat cu atenţie. Sunt obligatorii, alături de
celelalte investigaţii diagnostice (culturile din LCR, hemoculturile, uroculturile.
Leatalitatea prin meningită neonatală este considerabilă, fiind de 15-50%. 26
Aceasta variază în funcţie de agentul etiologic şi de locul unde se face raportarea.
Complicaţiile acute includ hidrocefalia comunicantă şi necomunicantă, abcesul cerebral
(prezent în 70% dintre meningitele cu Citrobacter7) şi ventriculita. Sechelele imediate şi
la distanţă sunt frecvente: 30-50% din supravieţuitori au probleme neurologice diverse,
pe termen lung aparând dificultăţi de percepţie şi de invăţare. 26 Recurenţa meningitei
bacteriene neonatale se înregistrază la aproape 10% cazuri.7

Otita medie supurată

Otita medie supurată a nou-născutului este cel mai frecvent produsă de streptococi
beta - hemolitici de grup A, stafilococi şi germeni coliformi. Orice otită supurată la nou
născut va fi evaluată ca o infecţie severă şi trebuie tratată în spital cu antibiotice
administrate i.v., altfel existând un risc crescut de transformare în otomastoidită.

Enterita neonatală

34
 Enteritele grave neonatale au ca agenţi etiologici E.coli enteropatogen şi
enterotoxigen dar frecvent fi datorate rotavirusurilor. Shigella este un alt agent etiologic
clasic al diareilor neonatale, ca şi Salmonella, Campilobacter şi Yersinia.
Nou-născuţii prezintă diaree apoasă şi sindrom grav de deshidratare (> 10%). În
orice secţie în care au apărut cazuri de enterită se va urmări probabilitatea transmiterii
orizontale a infecţiei, prin mâinile personalului. Diferenţierea rapidă între germenii
enterotoxigeni şi enteroinvazivi se va face prin coprocitogramă.7 Izolarea copiilor bolnavi
este obligatorie şi se impun măsuri epidemiologice drastice, sepsisul având punct de
plecare infecţia enterală constituind o eventualitate severă şi frecventă în condiţiile
maternităţilor din ţara noastră.

Infecţia urinară neonatală

Infecţia urinară neonatală se întâlneşte în sepsisul cu debut tardiv în < 3% dintre
cazuri şi este mai frecventă la pacienţii de sex masculin născuţi din mame cu bacteriurie.
90% dintre cazuri se datoresc infecţiei cu E.coli cu antigen K1.7 Asocierea cu icterul este
semnalată relativ frecvent. Urocultura pozitivă este examenul cheie pentru diagnostic.

Osteomielita şi artrita supurată

Sunt afecţiuni relativ greu de diagnosticat la nou născut. Agentul etiologic clasic
al osteomielitei este Stafilococcus aureus, dar sunt posibile infecţii şi cu GBS, Neisseria
gonorrheae, Klebsiella, Proteus şi E.coli. Infectarea se produce, de obicei, pe cale
hematogenă. Artrita septică apare prin contaminare de la osteomielita de vecinătate, pe
cale hematogenă sau secundar unor factori traumatici locali. Germenii sunt identici cu cei
din osteomielită.7
Osteomielita afectează oricare segment osos, dar cel mai des întâlnite sedii sunt
reprezentate de femur, humerus, tibie, radius şi maxilar. Atrag atenţia imobilitatea
segmentului, eventual roşeaţa şi tumefacţia. Această afecţiune rămâne, de obicei,
localizată la nivel metafizar, dar cea proximală femurală şi humerală (unde cartilajul de
creştere este intraarticular) se complică frecvent cu artrita septică.
În orice infecţie septică osteoarticulară, primul semn este imobilitatea segmentului
respectiv, cu aspect pseudoparalitic. Artrita septică humerală este sugerată de poziţia

35
braţului, care imită paralizia de plex brahial. Sunt posibile afectări articulare multiple
concomitente.
Primul examen radiologic nu sugerează diagnosticul, eventual obiectivează o
depărtare a periostului de os şi tumefacţia părţilor moi. Puncţia articulară este foarte utilă
şi obligatorie pentru izolarea germenului, însă examenul ecografic sau CT al articulaţiei
identifică mai bine leziunile osoase precoce.

Infecţiile cutanate ale nou-născutului

Infecţiile cutanate ale nou născutului se produc prin localizarea germenilor la
acest nivel, unde realizează pustule; vezicule, celulită sau abcese. Germenii cei mai
comuni sunt stafilococul auriu, streptococul coagulazo-negativ dar şi cei enterici Gram(-).
Pustulele, care apar uneori după un interval liber (după externarea din
maternitate), se datorează infecţiei stafilococice. Stafilococul auriu secretor de toxine
realizează leziuni buloase şi suprafeţe întinse dezepitelizate, sugerând arsurile de gradul
II. Leziunile cutanate se datoresc toxinei şi nu este surprinzător ca hemoculturile să
rămână negative.
Celulita este în mod notoriu de etiologie stafilococică şi evoluţia ei, prin progresie
“în pată de ulei”, este patognomonică.
Omfalita denumeşte suprainfecţia bontului şi a cicatricii ombilicale, din care se
elimină o secreţie purulentă. Tegumentele din jur pot fi edemaţiate şi eritematoase.
Culturile sunt pozitive de obicei pentru germeni Gram(+) sau Gram(-), inclusiv germeni
din grupul Clostridium. Dacă evoluţia infecţiei nu a fost stopată, ne putem aştepta la
complicaţii severe, cum ar fi celulita peretelui abdominal, peritonita, flebita venei
ombilicale, tromboza venelor hepatice, abcesul hepatic (care survine mai ales după
cateterizarea septică a venei ombilicale pentru exsanguinotransfuzie sau tratament
intrafunicular).

Conjunctivita şi celulita orbitară

Conjunctivita (oftalmia neonatală) şi celulita orbitară sunt afecţiuni relativ rar
întâlnite datorită profilaxiei practicate curent. În mod ideal, orice gravidă ar trebui

36
investigată prin culturi endocervicale înainte de naştere, tratamentul parturientelor
infectate fiind cea mai bună metodă profilactică pentru infecţia nou născutului.
Oftalmia gonococică devine aparentă în primele 5 zile de viaţă, este bilaterală şi
poate conduce la cheratită şi orbire. Cea mai des întâlnită etiologie este reprezentată de
Chlamidia, dar cel mai temut este Pseudomonas aeruginosa, datorită endoftalmiei
necrozante pe care o determină. Conjunctivita cu Chlamidia atrage atenţia la 2-3
săptămâni postpartum, prin edemul important al pleoapelor şi secreţia purulentă
abundentă. Culturile şi examenul frotiului din secreţia conjunctivală, colorate Giemsa sau
cu albastru de metilen, sunt obligatorii.

CAPITOLUL 5
INVESTIGAŢIILE ÎN SEPSIS

Pentru toţi nou-născuţii cu sepsis se realizează uzual o serie de investigaţii ce

poartă denumirea de baterie septică (septic workup)8. Sub această titulatură sunt reunite:
 hemogramă completă (inclusiv formulă leucocitară)
 culturi (hemoculturi, uroculturi, culturi LCR, coproculturi etc.)
 reactanţi de fază acută (proteină C reactivă, fibrinogen)
 examen sumar de urină
 gaze arteriale (prin micrometoda Astrup)
 teste biochimice serice (uree creatinină, transaminaze, ionogramă, electroforeză
a proteinelor, lactat)
 electrocardiogramă (EKG)
 radiografie toracică

1. Investigaţii pentru determinarea agentului etiologic (examenul

bacteriologic)

37
 În sepsis, diagnosticul de laborator este dominat de examenul bacteriologic care
urmăreşte identificarea germenului cauzal şi sensibilitatea acestuia la antibiotice.
a) Hemocultura pozitivă autentifică bacteriemia definitorie pentru susţinerea
diagnosticului va fi recoltată din venele periferice sau din cateter venos central, cantitatea
de sânge necesară fiind de, minim, 1 mm3. Hemoculturile negative nu infirmă
diagnosticul de sepsis, acesta putând fi susţinut cu ajutorul altor investigaţii (vezi cap
Diagnostic pozitiv şi diferenţial).
b) Urocultura: se foloseşte mai rar în diagnosticul sepsisul neonatal. Ca şi cultura
din LCR, evidenţiază bacteriemia, ştiut fiind faptul că, la nou-născut, infectarea tractului
urinar sau a meningelui se face pe cale hematogenă.7
c) Cultura din lichidul cefalorahidian este preferabil să se execute înainte de
iniţierea tratamentului cu antibiotice. Puncţia lombară, necesară prelevării LCR se
realizează este indicată dacă nou-născutul este simptomatic şi trebuie evitată dacă este
instabil din punct de vedere clinic.
d) Coprocultura devine utilă în momentul în care evidenţiază agenţi diferiţi de
flora saprofită.
e) Alte culturi realizate din diverse produse patologice (puroi, secreţii
conjunctivale, aspirat traheal) pot fi utile când sunt obţinute de la un nou-născut suspectat
de sepsis, dar de cele mai multe acestea nu identifică decât flora saprofită, motiv pentru
care au o indicaţie limitată.
Metodele clasice ale laboratorului de bacteriologie furnizează, însă, rezultatele
după un interval inacceptabil de lung în comparaţie cu viteza de desfăşurare a proceselor
fiziopatologice din sepsis. În plus, au o sensibilitate redusă privind diferenţierea de flora
ubicuitară. Metodele moderne de bacteriologie înlătură aceste neajunsuri fiind rapide,
sensibile şi specifice. Există metode imunologice şi metode de tipare moleculară (cu
endonucleoză de restricţie) ce permit identificarea antigenelor bacteriene. Dintre
metodele imunologice merită amintite contraimunoelectroforeza şi latexaglutinarea care
folosesc ca produse biologice serul, urina, şi lichidul amniotic. Pentru germenii Gram(-)
nu există astfel de metode cu excepţia celor pentru Haemophylus Influenzae (tip B) şi E.
Coli (cu antigen capsular tip K1)7.
2. Hemograma

38
 Este esenţială pentru confirmarea diagnosticului de sepsis. Hemograma normală
la nou-născut este prezentată în tabelul 5.

Tabel 5. Valorile normale ale hemogramei la nou-născut (modificat după Anca I.2)

Parametru Valoare

Hematii (106/mm3) 5,2 - 5,6

Hemoglobină (g/dl) 17 - 20

Hematocrit (%) 44 - 64

Reticulocite (‰) 20 - 60

Leucocite (103/ mm3) 14 - 20

PMN nesegmentate (%) 9

PMN segmentate (%) 55 - 60

Raport I/T < 0,2

Limfocite (%) 30

Monocite (%) 5-6

Trombocite (103/ mm3) 100 - 300

VEM (fL) 100 - 120

CHEM (g/dl) 34 - 35

HEM (pg/dl) 34 - 40

Un număr de leucocite mai mic de 5000/mm3 (leucopenie) cu un număr total de

neutrofile mai mic de 1000/mm3 (neutropenie) şi devierea la stânga a formulei leucocitare
cu apariţia de elemente imature (imature/total>0,2) sunt considerate sugestive, şi pot fi
interpretate ca semn de infecţie la nou-născut.7
Trombocitopenia (nr. de trombocite < 100000/mm3) apare în contextul
sindromului de coagulare intravasculară diseminată (CID) şi se asociază cu modificări ale
coagulării (PDF şi timp Quick crescute).

39
4. Probarea sindromului inflamator sistemic
Modificările VSH la 1h (normal 1 - 5 mm/h 16), ale proteinei C reactive (normal
0,1 - 1,5 mg/dl16) şi ale fibrinogenului (normal 200 - 500 mg/dl 16) în sensul creşterii
acestora sunt markerii care probează existenţa sindromului inflamator.

5. Monitorizarea respiratorie
Disfuncţia respiratorie este cel mai bine reflectată prin utilizarea raportului
paO2/FiO2 (presiunea arterială a oxigenului/fracţia inspiratorie a oxigenului) şi permite
urmărirea tratamentului indiferent de metoda terapeutică folosită pentru combaterea
hipoxemiei. Un raport mai mic de 280 pune problema instituirii ventilaţiei mecanice.
Determinarea PaO2 se face pe baza gazelor sanguine (preferabil obţinute prin analiza
sângelui arterial).
Disfuncţia respiratorie este un determinant important al hipoxiei tisulare (alături
de disfuncţia cardiovasculară). Aprecierea hipoxiei tisulare se face prin măsurarea
lactacidemiei sau, mai simplu, printr-o metodă neinvazivă şi anume pulsoximetria.
Pulsoximetria este o metodă neinvazivă, bazată pe principiul spectrofotometriei
de transmisie, de evaluare a saturaţiei în O2 a hemoglobinei (Hb). Datorită utilităţii sale în
diagnostic a fost supranumită a 5-a metodă de examinare clinică. De obicei, determinarea
se face la nivelul policelui. Gradul saturaţiei în O 2 (SpO2) este exprimat ca raportul dintre
Hb oxigenată şi cea totală (Hb oxigenată + redusă), valorile normale fiind între 96 şi
100%. În general există o corelaţie satisfăcătoare între SpO2 şi oximetria arterială
determinată direct (SaO2), determinarea fiind cu până la 3% mai mică decât aceasta. 29
Concordanţa se menţine până la valori de 70%, dacă tensiunea arterială sistolică este mai
mare de 30 mm Hg (funcţionalitatea aparatului este dependentă de decelarea undei
pulsatile) şi până la valori ale Hb totale de 2-3 g/dl (în absenţa hipoxemiei). Factorii care
afectează acurateţea determinării sunt prezentaţi în tabelul 6.

Tabel 6. Cauze ce compromit rezultatele pulsoximetriei (modificat după

Predescu29)

Diminuare/absenţă a undei pulsatile

Hipoxemie severă (PaO2 < 60 mmHg)

40
 Anemie severă (Hb < 3 g/dl)

Pigmentări excesive (bilirubină)

Gazele sanguine (O2, CO2) din sângele arterial reprezintă o modalitate invazivă
de apreciere a funcţiei respiratorii, respectiv a schimbului gazos pulmonar. Determinarea
directă a acestor gaze se impune în funcţie de evoluţie şi de manevrele terapeutice
efectuate. Oxigenarea sângelui arterial este evaluată cu ajutorul presiunii parţiale a O 2
(PaO2) şi a saturaţiei O2 (SaO2). Faţă de valorile normale (PaO 2 = 65 - 76 mm Hg; SaO 2 >
96%16), la nou-născuţii cu insuficienţă respiratorie apar scăderi dramatice ale oxigenării
sângelui arterial: PaO2 < 60 mm Hg şi SaO2 < 55%. Eficienţa eliminării CO2 îşi găseşte
expresie în valoarea presiunii parţiale a CO2 din sângele arterial (care în condiţii normale
este de 36 - 38 mm Hg16).
Radiografia toracică nu furnizează elemente specifice, afectarea pulmonară din
sepsis fiind asemănatoare cu cea din alte boli. Se poate evidenţia imaginea unei
condensări pneumonice, atelectazii lobare sau semnele edemului interstiţial/alveolar
(plămân „vătuit”). Este utilă pentru evidenţierea evoluţiei imaginii radiologice a
patologiei pulmonare, a eventualelor complicaţii (revărsate pleurale, barotraumă) şi a
poziţionării corecte a sondei de intubaţie sau a cateterelor.
Monitorizarea parametrilor mecanici ai funcţiei ventilatorii se impune la nou-
născuţii ventilaţi mecanic. Există parametrii presionali (presiune inspiratorie maximală,
medie şi la sfârşitul inspirului sau cea de la sfârşitul expirului) şi volumetrici (volumul
curent –tidal volum- şi minut-volumul expirator). Monitorizarea valorii presiunii de la
sfârşitul expirului este utilă şi obligatorie în cazul metodelor terapeutice bazate pe
folosirea presiunii pozitive la sfârşitul expirului.
Concentraţia de O2 în aerul inspirat (FiO2) este necesară a fi urmărită pentru a
evita folosirea unor concentraţii prea mari de O2 cu efecte ulterioare nocive.

5. Monitorizarea hemodinamică
Presupune procedee invazive si non-invazive de evaluare si monitorizare.
Deoarece nu există o variabilă care să ia in calcul multiplele aspecte ale disfuncţiei
cardiovasculare, s-a apelat la o variabilă compusă: presiunea ajustată alurii ventriculare

41
(pressure adjusted heart rate-PAR). PAR se calculează (vezi formula) ca raport între
alura ventriculară (HR) şi presiunea arterială medie (mean arterial pressure-MAP)
multiplicat cu presiunea venoasă centrală (central venous pressure-CVP)23.
PAR = HR (CVP / MAP)
PAR presupune existenţa unei linii venoase centrale şi poate evalua modul prin
care hipotensiunea răspunde la tratamentul cu fluide şi agenţi vasoactivi.23

Tabel 7. Principalii paremetrii hemodinamici (după Nelson26)

Presiune Valoare (în mmHg)

Aortică 100/60

Arterială medie 75

Arterială pulmonară

-Sistolică 20

-Diastolică 10

-Medie 15

-Capilară 6 - 10

Ventricul stâng

-Sistolică 100

-Diastolică 8 - 10

Ventricul drept

-Sistolică 25

-End-diastolică 3-5

Atriu drept 3-5

Venoasă centrală 3-5

Electrocardiograma trebuie efectuată datorită faptului că hipoxemia poate induce,

împreună cu hipercapnia, tulburări de ritm.

42
 Tensiunea arterială medie sângerândă (TAMS) constituie un parametru invaziv
care furnizeză valorile exacte ale tensiunii arteriale şi facilitează urmărirea continuă a
acetora. Alt avantaj al aceste metode constă în prelevarea de sânge arterial pentru
gazometrie şi evaluarea echilibruluiacido-bazic.
Presiunea arterială pulmonară blocată este monitorizată cu ajutorul cateterului
Swan-Ganz şi pe baza acesteia se poate conduce corect terapia de resuscitare volemică.

Tabel 8. Monitorizarea hemodinamică (dupǎ Lazar J.22)

Metodă Utilitate Avantaje Dezavantaje

Cateterizare Monitorizare Monitorizare Invazivă; erori în
hemodinamică a presiunii hemodinamică interpretare; efectul benefic
cardiace şi a debitului continuă în clinică nu a fost încă
cardiac stabilit
Ecocardiografie Studiul mărimii şi Portabil Imagini limitate d.p.d.v.
transtoracică funcţiei ventriculare şi a tehnic la majoritatea
debitului cardiac pacienţilor
Ecocardiografie Studiul mărimii şi Portabil; Semiinvazivă; creează
transesofagiană funcţiei ventriculare şi a excelentă calitate probleme în bolile
debitului cardiac a imaginii esofagiene şi bolile
respiratorii neasistate
ventilator

Angiografie cu Studiul volumelor şi Acurateţea Necesită produse speciale

radionuclizi funcţiei ventriculare cuantificării radiofarmaceutice;
funcţiei VS şi VD portabilitate limitată;

6. Monitorizarea homeostaziei hidroelectrolitice şi acidobazice

Disfuncţia renală se consideră a fi o componentă centrală în MODS şi e
caracterizată cel mai bine prin nivelul creatininei serice deoarece aceasta este sensibilă
chiar şi in cazul unor modificări subclinice ale funcţiei renale. Ionograma serică şi
urinară precum şi buletinul Astrupp (pH-ul sanguin, gazele sanguine, excesul de baze)
furnizează informaţii despre echilibrul hidroelectrolitic şi acidobazic.

43
 Acidoza metabolică însoţeşte frecvent sepsisul şi este explicată de hipoxemia
severă, hipovolemia severă, oboseala musculaturii respiratorii şi şocul septic. În acest
context, apare frecvent şi lactacidemia ca expresie a hipoxiei tisulare.

7. Evidenţierea disfuncţiei hepatice

Criteriul cel mai des utilizat este nivelul bilirubinei.23 Alături de acesta, se pot
folosi transaminazele, LDH-ul şi fosfataza alcalină. Hipoalbuminemia, evidenţiată de
electroforeza a proteinelor serice, precum şi timpul de protrombină sunt alte criterii
menţionate.

CAPITOLUL 6
DIAGNOSTICUL POZITIV ŞI DIFERENŢIAL

Diagnosticul pozitiv al sepsisului se face prin coroborarea datelor

epidemiologice, clinice şi de laborator. Rezultatele terapeutice sunt în funcţie de
precocitatea instituirii unui tratament corect, înainte de apariţia unor accidente grave sau
de constituirea unor metastaze septice. Diagnosticul se susţine pe criterii clinice şi de
laborator (modificările hemogramei, markerii ce probează sindromul inflamator sistemic
şi, neobligatoriu, hemoculturile pozitive).
Suspiciunea pentru sepsis trebuie ridicată în momentul în care apar manifestări ca
cele de mai jos:
 dificultate sau dezinteres în alimentare
 febră/hipotermie
 respiraţie neobişnuită sau dificilă
 modificări ale coloraţiei tegumentelor
 nou-născutul e “mult prea liniştit” sau din contră plânge excesiv de mult
 plânsul este cvasiconstant
 modificări ale tonusului muscular (crescut sau scăzut)
 tahicardie/bradicardie

44
  bombarea fontanelei.
Aceste semne şi simptome nu înseamnă neapărat că nou-născutul are sepsis, dar
ele impun efectuarea unor investigaţii pentru evaluarea lui.
În ce priveşte investigaţiile de laborator există o serie de teste foarte utile pentru
diagnosticul rapid al sepsisului neonatal. Acestea sunt14:
a) Leucocite totale (< 5000/mm3)
b) Neutrofile imature/totale >0,2
c) VSH la 1h  15mm
d) Proteinaă C reactivă > 2 mg/dl
e) Hemocultură pozitivă (sau altă cultură „centrală” -urocultura, cultura LCR)
Dacă 2 dintre teste sunt pozitive senzitivitatea este de 83% iar valoarea predictivă
de 88% iar dacă 3 sunt pozitive senzitivitatea e de 94% şi valoarea predictivă de 97%.14
Un scor hematologic (vezi tabel 9) pentru diagnosticul sepsisului neonatal
utilizează ca parametrii: numărul de leucocite şi trombocite, formula leucocitară şi
morfologia PMN.

Tabel 9. Scor hematologic pentru diagnosticul sepsisului (dupǎ Rodwell30)

Parametru Manifestare Scor

Leucocite totale (103/mm3) <5 1

> 25 la naştere
> 30 la 12 - 24 h 1
> 21 după 2 zile
PMN totale Fără forme imature 2
Nr. crescut/scăzut 1
PMN imature Nr. crescut 1
Raport I/T Crescut 1
Modificări degenerative ale PMN Vacuolizări/corpi Dohle 1
Trombocite (10 /mm )
3 3
< 150 1
Obs: nr. leucocitelor totale este fie < 5x103/mm3, fie > 21x103/mm3;

Interpretare:
 scor minim = 0

45
  scor maxim =8
 scor  2 indică sepsis improbabil
 scor = 3 indică sepsis posibil
 scor  5 indică sepsis foarte probabil

Diagnosticul diferenţial al sepsisului neonatal se face cu următoarele afecţiuni:

Infecţii/sepsis determinate de diverşi agenţi etiologici:
-Bacterii: Streptococ gr. B; E. Coli; Listeria; Treponema; stafilococi
coagulazo-negativi
-Virusuri: Herpes Simplex (HSV); Enterovirus
-Fungi: Candida
-Protozoare: Plasmodium; Borellia; Toxoplasma
Afecţiuni respiratorii: asfixia perinatală; detresa respiratorie a nou-
născutului (Boala membranelor hialine)
Afecţiuni cardiace:
-congenitale: malformaţii
-dobândite: miocardită
Afecţiuni metabolice:
-hipoglicemia
-insuficienţă corticosuprarenaliană
-acidoză metabolică, respiratorie
-dereglări ale ciclului ureei.
Afecţiuni neurologice: hemoragia intracraniană.
Afecţiuni hematologice:
-purpura fulminans a nou-născutului
-anemie severă.

CAPITOLUL 7

46
 TRATAMENTUL SEPSISULUI NEONATAL

Principii de tratament. Sepsisul neonatal este o boală foarte gravă, care

necesită un tratament urgent, complex şi susţinut, în stare să înlăture infecţia şi să
corecteze gravele tulburări fiziopatologice. Un asemenea tratament se poate face în mod
corespunzător numai într-un spital, care dispune de un serviciu special de terapie
intensivă pentru nou-născuţi (Neonatal Intensive Care Unit - NICU) dotat cu aparatură de
reanimare, un laborator de urgenţă pentru explorări umorale şi un laborator de
bacteriologie utilat pentru controlul terapiei cu antibiotice.
Tratamentul etiologic trebuie să se desfăşoare în paralel cu cel patogenic, fără însă
a neglija celelalte componente ale tratamentului (igieno-dietetic, simptomatic). Dacă
starea bolnavului este agravată de complicaţiile care însoţesc adesea sepsisul, tratamentul
acestora va trece pe primul plan.

A. Tratamentul profilactic
Se adresează streptococului beta-hemolitic (GBS) deoarece acesta continuă să fie
o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate la nou-născuţi. Administrarea intrapartum a
antibioticelor se pare că previne apariţia îmbolnăvirilor la nou-născuţi. 9 Câteva strategii
preventive bazate pe această observaţie au fost dezvoltate de CDCP (Center for Disease
Control and Prevention), AAP (American Academy of Pediatrics) şi ACOG (American
College of Obstetricians and Gynecologists). Aceştia au recomandat în special în special
2 strategii de prevenţie.9
Prima strategie recomandă ca toate gravidele aflate în săptămâna 35-37 de gestaţie
să fie supuse unui test screening constând în culturi pentru depistarea GBS prelevate de la
nivelul vaginului şi rectului. Chimioprofilaxia intrapartum (Penicilină sau Ampicilină) ar
trebui administrată tuturor gravidelor purtătoare de GBS. Dacă, din diverse motive,
rezultatul culturilor nu sunt cunoscute la momentul naşterii administrarea antibioticelor se
face doar în prezenţa factorilor de risc.
Cea de-a doua se referă la posibilitatea prevenţiei sepsisului neonatal cu debut
tardiv (nosocomial) la nou născuţii prematuri. Se pare că administrarea de IgG

47
intravenoasă (cunoscându-se nivelul scăzut al acesteia la prematuri) reduce riscul de
infecţie nosocomială şi reduce durata spitalizării.

B. Tratamentul curativ
1. Măsuri generale igieno-dietetice
a) Măsurile de igienă obligatorii în cazul unui nou-născut cu sepsis sunt
asigurarea neutralitatii termice, a igienei corporale şi a lenjeriei şi o manipulare minimă
pentru diminuarea consumului de oxigen şi pentru scăderea transmiterii orizontale.
b) Bilanţul hidric este necesar de apreciat zilnic, uneori mai des, în vederea unei
terapii volemice corecte. Pornind de la evaluarea intrărilor şi ieşirilor, se impune
monitorizarea diurezei orare. La nou-născuţii cu debit urinar scăzut şi instabilitate
hemodinamică, bilanţul hidric se monitorizează mai eficient cu ajutorul parametrilor
furnizaţi de cateterul pulmonar. La pacienţii cu o stare gravă, care necesităsuport
ventilator şi multe zile de ventilaţie mecanică, monitorizarea bilanţului hidric pe baza
presiunii venoase centrale nu are nici o valoare.
c) Alimentaţia nou-născutului cu sepsis se face în funcţie de gravitatea stării
generale. În principiu, orice nou-născut, indiferent de greutate, va fi pus la sân dacă
poate să sugă.
Prematurii cu greutate foarte mică la naştere (care asociază frecvent sepsis
neonatal) vor primi alături de laptele de mamă, suplimente din formule destinate special
acestor vârste, pentru a se obţine un ritm de creştere identic cu cel din viaţa intrauterină
(conţinut mai ridicat în proteine dacât formulele de start 1,8 - 2,4 g/100ml; hidraţii de
carbon sunt reprezentaţi de lactoză în proporţie de 50% şi polimeri de glucoză, iar
grăsimile sunt reprezentate de trigliceride cu lanţ mediu în proporţie de 50%)7.
Există numeroase formule pentru prematuri: Alprem (Nestle), Humana-Pre
(Humana), Preaptamil cu Milupan (Milupa), Nutrilon Premium (Nutricia), Similac
Special Care24 (Abbott-Ross).
Formulele speciale delactozate sunt recomandate nou-născutului şi sugarului care
prezintă intoleranţă la lactoză, cel mai frecvent secundar unei infecţiei digestive (sindrom
postenterită).

48
 Există formule din lapte de vacă şi formule din soia, ultimele nefiind recomandate
la prematuri şi nou-născuţi la termen datorită cantităţii ridicate de fitaţi (ce predispun la
hipofosfatemie), cantităţi inadecvate de vitamine pentru această vârstă şi ritmului de
creştere inadecvat.7 Formulele din lapte de vacă au ca sursă de proteine laptele de vacă
modificat, glucidele sunt reprezentate de polimeri de glucoză, detrinmaltoză şi amidon,
lactoza lipseşte iar lipidele au, fie sursă vegetală exclusivă (soia, nucă de cocos, ulei de
porumb), fie sursă mixtă (vegetală sau animală).
Formulele delactozate utilizate, având ca sursă laptele de vacă sunt Alfare, AL 110

(Nestle), Humana-HN (Humana), Milupa-HN25 (Milupa), Morigana-NL33 (Morigana) şi

cele având drept sursă soia: Alsoy (Nestle), Isomil (Abbott-Ross).
Dacă starea generală nu este foarte gravă se foloseşte drept cale de administrare
calea enterală care este calea fiziologică cu numeroase avantaje psihologice, tehnice şi
mai ales nutriţionale. Alimentaţia parenterală trebuie să rămână o procedură de excepţie.
În situaţiile speciale, când reflexul de deglutiţie este abolit (comă) sau la
prematurii cu greutate foarte mică la naştere, se poate recurge la tehnici speciale pentru
menţinerea căii digestive în circuitul aportului nutriţional precum gavajul (sonda
nazogastrică). Gavajul este metoda curentă de administrare a formulelor dar, imediat ce
alimentaţia pe cale orală se poate relua, se va renunţa la această metodă.
Nutriţia parenterală constă în utilizarea căii venoase pentru asigurarea aportului
de substanţe nutritive în situaţii în care calea digestivă este imposibil de utilizat (cazuri de
diaree nespecifică asociate cu malabsorbţie şi malnutriţie severă).
Abordarea căii venoase se face prin două variante: pe vene periferice (procedeu
mai simplu şi cu mai puţine complicaţii) sau pe vene centrale (venele cave) care permit
perfuzarea unor soluţii hiperosmolare într-un volum mic. Dezavantajul major al acestei
metoda este acela al unor complicaţii infecţioase severe.
Indiferent de modalitatea prin care nou-născutul este alimentat, trebuie să i se
asigure necesarul de principii conform tabelului 10.

Tabel 10. Necesarul de principii nutritive la nou-născut (după Ciofu7)

Aport caloric total 165 - 180 kcal/kg/zi

Proteine 3,2 - 4 g/kg/zi (10% din calorii)
Glucide 12g/kg/zi (40 - 50% din calorii)

49
 Lipide 3,5 - 6g/kg/zi (35 - 40% din calorii)
Na+ 2,5 mmol/100kcal
K+ 2,5 mmol/100kcal
Ca2+ 50 mg/100kcal (400 - 600 mg/zi)
P 160 mg/zi
Mg2+ 60 mg/zi
Na=sodiu; K=potasiu; Ca=calciu; P=fosfaţi; Mg=magneziu;

2. Susţinerea funcţiilor vitale

a) Oxigenarea şi ventilaţia adecvate
Oxigenoterapia şi suportul ventilator mecanic trebuie instituite în vederea
supleerii funcţiei ventilatorii pulmonare şi a înlăturării hipoxiei prin ameliorarea
oxigenării tisulare. Presiunea arterială a oxigenului la nou-născuţi ar trebui menţinută la
un nivel optim de 6,6 - 9,3 kPa (50-70 torr) ceea ce corespunde unei saturaţii în oxigen de
92-95%, iar pentru CO2 nivelul ar fi între 6 - 7,3 kPa (45-55 torr).9 Menţinerea unei PaO2
ridicate şi/sau PaCO2 scăzute se poate asocia cu afectarea semnificativă pulmonară (în
urma hiperoxiei şi barotraumei) cu dezvoltarea unei boli pulmonare cronice.
b) Menţinerea volemiei
Expansiunea rapidă a volumului intravascular este necesară pentru creşterea
debitului cardiac, restabilirea presiunii arteriale şi îmbunătăţirea perfuziei periferice în
special în cazurile de şoc septic. Necesarul de lichide poate fi foarte ridicat datorită
vasodilataţiei periferice şi permeabilităţii capilare crescute, ajungând la 10-20 ml/kg în
primele 10 minute.4 Administratea de lichide se poate se poate repeta, la nevoie, acest
lucru fiind stabilit în urma examinării clinice, cuantificării diurezei şi eventual prin
tehnici de monitorizare invazive (pentru presiunea venoasă centrală). Se folosesc
albumină (pentru menţinerea presiunii oncotice), masă eritrocitară sau sânge integral
pentru ameliorarea transportului de O2 şi pentru prevenirea coagulării intravasculare
diseminate (CID).
c) Menţinerea echilibrului acido-bazic
Corectarea tulburărilor acidobazice ( cel mai frecvent acidoză metabolică) pemite
o funcţionalitate celulară mai bună, scăderea rezistenţei vasculare pulmonare şi
îmbunătăţirea performanţei miocardului.
Acidoza se poate corecta doar prin instituirea ventilaţiei asistate şi administrarea
de fluide. În cazuri severe se foloseşte bicarbonat de Na în bolus cu administrare lentă 1-2

50
mEq/kg. La prematuri se folosesc soluţii de 0,5 mEq/ml pentru prevenirea schimbării
osmolarităţii şi hemoragiei intraventriculare. Dacă acidoza metabolică persistă,
bicarbonatul se administrează în perfuzie. Principala reacţie adversă la bicarbonat este
creşterea osmolarităţii serice, de aceea administrarea acestuia trebuie făcută cu precauţie.

3. Tratamentul etiologic
a) Tratamentul antimicrobian
Va fi început imediat după recoltarea culturilor, în prezenţa unei suspiciuni clinice
la care se adaugă prezenţa reactanţilor de fază acută.
Tratamentul cu antibiotice şi chimioterapice se desfăşoară după câteva principii
(vezi tabelul 11).

Tabel 11. Principii ale tratamentului etiologic (dupǎ Gavrilǎ şi Pǎscariu15)

 alegerea potrivită a acestuia

 alegerea căii de administrare

 conducerea acestui tratament

 durata tratamentului

 combaterea efectelor secundare

În etapa iniţială, el este empiric şi acoperă spectrul antibacterian al celor mai

comuni germeni pentru această vârstă. Se optează, mai ales pentru sepsisul precoce,
pentru asocierea de Ampicilină + Aminoglicozid. Alternativa la această schemă este o
cefalosporină de generaţia a III-a (Cefotaxim) –vezi mai jos-. Această etapă iniţială este
acceptată doar până la obţinerea antibiogramei, apoi se ajustează în funcţie de rezultatele
aceasteia.
Medicaţia de elecţie împotriva stafilococului auriu rămâne Oxaciclina, Nafcilina
şi Meticilina. Pentru stafilococul meticilino-rezistent (MRSA) se foloseşte Vancomicina.
Stafilococul coagulazo negativ poate fi încă sensibil la Penicilină.
Controlul tratamentului cu antibiotice este foarte important, neonatologul alături
de bacteriolog, având responsabilitatea nu numai de a alege ci şi de a supraveghea acest

51
tratament. Controlul se face pe baza unor criterii clinice, paraclinice şi de laborator,
eficienţa tratamentului fiind apreciată în funcţie de15:
-scăderea febrei în 3-4 zile;
-retrocedarea fenomenelor nervoase;
-normalizarea numărului de leucocite;
-scăderea VSH;
-sterilizarea hemoculturilor;
O hemocultură sterilă, în plin tratament cu antibiotice, nu indică cu certitudine şi
sterilizarea focarelor, în timp ce persistenţa germenilor în sânge e o dovadă certă a
ineficienţei terapeutice. Repetarea antibiogramei este necesară pentru controlul
sensibilităţii germenului la antibiotice, mai ales când se foloseşte o medicaţie faţă de care
germenii pot dezvolta rezistenţă.
Protocoale ale tratamentului antimicrobian în funcţie de forma de sepsis sunt
prezentate mai jos.5
SEPSIS PRECOCE
Schemă de elecţie (protocol primar) asociază:
1. Ampicilină
a) Sepsis: 50mg/kg/doză; iv/im la 12h
b) Meningită: 100mg/kg/doză; iv/im la 12h
2. Gentamicină
a) pentru vârstă gestaţională (VG) < 28 săpt: 2,5 mg/kg/doză; iv/im la
24h
b) VG între 28-34 săpt: : 2,5 mg/kg/doză; iv/im la 18h
c) VG > 34 săpt.: 2,5 mg/kg/doză; iv/im la 12h
Scheme alternative
Protocol alternativ 1
1. Ampicilină (în dozele menţionate)
2. Cefotaxime: 50mg/kg/doză; iv/im la 12h
Protocol alternativ 2
1. Ampicilină (în dozele menţionate)
2. Ceftriaxonă: 50 mg/kg/doză; iv/im la 24h.

52
SEPSIS TARDIV
Schemă de elecţie (protocol primar 1)
1. Ampicilină (doza mai mare în suspiciunea de meningită)
a) greutate < 2kg: 25-50 mg/kg/doză; iv/im la 8h
b) greutate >2kg: 25-50 mg/kg/doză; iv/imla 6h
2. Cefotaxim: 50 mg/kg/doză; IV/IM la 8h
Schemă de elecţie (protocol primar 2
1. Ampicilină (conform schemei anterioare)
2. Ceftriaxonă 75 mg/kg/doză; iv/im la 24h

Schemă alternativă
1. Ampicilină (conform schemei anterioare)
2. Gentamicină
a) VG < 37 săpt: 2,5 mg/kg/doză; iv/im la 12h
b) VG >37 săpt: 2,5 mg/kg/doză; iv/im la 8h

b) Tratamentul antiviral. Tratamentul formei diseminate a infecţiei herpetice

este profilactic şi curativ.
Tratamentul profilactic se referă la prevenirea contactului nou-născutului cu
leziunile herpetice genitale ale mamei şi de aceea gravidele cu astfel de leziuni trebuie să
nască prin cezariană.
Tratamentul curativ se face cu Aciclovir 30 ml/kg/zi i.v. 14-21 zile sau
Vidarabină 15-30 mg/kg/zi în p.e.v., 10 zile. Vidarabina se utilizează mai puţin datorită
toxicităţii mai mari.
c) Tratamentul antifungic. Infecţiile fungice survin în special la prematuri care
primesc alimentaţie parenterală prelungită (cateter venos central) sau după o cură de
antibiotice care provoacă dismicrobisme şi facilitează astfel, dezvoltarea fungilor. De
aceea, este necesară reducerea la minim a cateterizării pentru evitarea infecţiilor fungice
diseminate (candidiazǎ).9 Se utilizeazǎ Amfotericinǎ B i.v. 0,5-1 mg/kgc/zi, dozǎ divizatǎ
în 4 administrări şi/sau 5-fluorocitozinǎ per os, 150 mg/kgc, de 4 ori pe zi.

53
 4. Tratamentul formelor localizate
a) Tratamentul meningitei
Tratamentul antibiotic de primă intenţie, administrat înaintea rezultatelor
bacteriologice, constă în asocierea Cefotaximului în doză de 100mg/kg/zi, + Gentamicină
3-5mg/kg/zi, doze divizate în două administrări pe zi, pe cale i.v. După prima săptămână
de tratament doza de cefotaxim se dublează (200mg/kg/zi, divizate în 3-4 administrări/zi).
Durata tratamentului continuu este de două săptămâni după sterilizarea LCR, în total 21
zile pentru germenii Gram (-) şi circa 14 zile în meningitele cu germenii Gram (+).
Examinarea LCR se repetă după 48h de la iniţierea tratamentului. Dacă metodele
imagistice arată prezenţa de empiem subdural, abces cerebral sau ventriculită, poate fi
necesară intervenţia neurochirurgicală.
b) Infecţiile cutanate
Beneficiază de toaletă locală, tratament local cu pulbere de Bacitracină şi
Neomicină, (preparate Neobasept sau Baneocin), dar de obicei este necesar tratamentul
parenteral antistafilococic cu Oxacilină, 50mg/kg la fiecare 12 ore în prima săptămână
post-partum. După prima săptămână de viaţă, doza se creşte la 150-200 mg/kg/zi în 3-4
prize pentru nou născutul la termen.
c) Oftalmia gonococică
Dacă este confirmată bacteriologic, impune tratament cu Cefotaxim, 100mg/kg/zi,
i.v./i.m, sau Ceftriaxon, 125 mg/zi, i.m./i.v. Dacă suşa este sensibilă la Penicilină, doza
de 100.000 u.i./kg/zi, administrată în două prize zilnice, va fi iniţiată imediat după
diagnostic. Durata tratamentului este de 7-10 zile.

54
 Tabel 12. Dozele de antibiotice folosite la nou-nǎscuţi (Adaptat după McCracken şi Nelson25)
Antibiotice Adminis Dozele (mg/kgc/24h) şi intervale de administrare
trare Greutate < 2000g Greutate > 2000 g
Vârsta: 0-7 zile Vârsta > 7 zile Vârsta: 0-7 zile Vârsta > 7 zile
Amikacină IM/IV 15 divizat la 12h 30 divizat la 8h 20 divizat la 1wh 30 divizat la 8h
Ampicilină - IV/IM 100 divizat la 12h 150 divizat la 8h 150 divizat la 8h 200 divizat la 6h
Meningită
Ampcilină - Alte boli IV/IM 50 divizat la 12h 75 divizat la 8h 75 divizat la 8h 100 divizat la 6h
Cefazolin IV/IM 40 divizat la 12h 40 divizat la 12h 40 divizat la 12h 60 divizat la 8h
Cefotaxim IV/IM 100 divizat la 12h 150 divizat la 8h 100 divizat la 12h 150 divizat la 8h
Cefalotin IV 40 divizat la 12h 60 divizat la 8h 60 divizat la 8h 80 divizat la 6h
Cloramfenicol IV/PO 25 o dată pe zi 25 o dată pe zi 25 o dată pe zi 50 divizat la 12h
Eritromicină PO 20 divizat la 12h 30 divizat la 8h 20 divizat la 12h 30-40 divizat la 8h
Gentamicină IM/IV 5 divizat la 12h 7.5 divizat la 8h 5 divizat la 12h 7,5 divizat la 8h
Kanamicină IM/IV 15 divizat la 12h 30 divizat la 8h 20 divizat la 12h 30 divizat la 8h
Meticilină - meningită IV/IM 100 divizat la 12h 150 divizat la 8h 150 divizat la 8h 200 divizat la 6h
Metcilină - alte boli IV/IM 50 divizat la 12h 75 divizat la 8h 75 divizat la 8h 100 divizat la 6h
Mezlocilină IV/IM 150 divizat la 12h 225 divizat la 8h 150 divizat la 12h 225 divizat la 8h
Nafcilină IV 50 divizat la 12h 75 divizat la 8h 50 divizat la 8h 75 divizat la 6h
Penicilină G (benzatin) IM 50 mii UI o doză 50 mii UI o doză 50 mii UI o doză 50 mii UI o doză
Penicilină G (procain) IM 50 mii UI o dată pe zi 50 mii UI o dată pe zi 50mii UI o dată pe zi 50 mii UI o dată pe zi
Penicilină G - IV 100 mii UI divizat la 150 mii UI divizat la 150 mii UI divizat la 8h 200 miiUI divizat la
meningită 12h 8h 6h
Penicilină G - alte boli IV 50 mii UI divizat la 75 mii UI divizat la 50 mii UI divizat la 8h 1 milion UI divizat la
12h 8h 6h
Ticarcilină IV/IM 150 divizat la 12h 225 divizat la 8h 225 divizat la 8h 300 divizat la 6h
Tobramicină IM/IV 4 divizat la 12h 6 divizat la 8h 4 divizat la 12h 6 divizat la 8h
Vancomicină IV 30 divizat la 12h 45 divizat la 8h 30 divizat la 12h 45 divizat la 8h
 d) Osteomielita
Se tratează iniţial cu Oxaciclină + Gentamicină, până se identifică agentul
etiologic şi sensibilitatea acestuia la antibiotice. Durata tratamentului va fi prelungită încă
3-4 săptămâni după dispariţia semnelor clinice locale sau generale. Orice colecţie
purulentă (inclusiv intraarticulară) va fi drenată, la nevoie chirurgical. Artrita septică
impune imobilizarea articulaţiei.

5. Tratamentul patogenic şi al complicaţiilor (vezi capitolul Complicaţii)

Tratamentului patogenic i se acordă o importanţă deosebită, fapt explicabil pe de
o parte prin progresele realizate în cunoaşterea patogeniei procesului septic, iar pe de altă
parte prin utilizarea unor medicamente deosebit de active precum corticoizii şi derivaţii
săi. Totuşi utilizarea lor impune anumite precauţii datorită unor proprietăţi proinfecţioase.
Studii recente (vezi subcapitolul Posibile opţiuni terapeutice) au dovedit
eficienţa utilizării anticorpilor monoclonali împotria endotoxinelor bacteriene (Centoxin,
Xomen). Se mai încearcă utilizarea anticorpi anti-CD14, a proteinelo recombinate genetic
(rBPI), inhibiţia guanilat-ciclazei (activată de NO), precum şi interferarea adeziunii
leucocitelor la endoteliu.

6. Posibile opţiuni terapeutice

Limitarea modalităţilor terapeutice curente în sepsis este evidenţiată de
menţinerea unei rate înalte a mortalităţii în ciuda unor progrese înregistrate în ceea ce
priveşte terapia antibiotică şi tehnologia utilizată în secţiile de terapie intensivă.
Terapia convenţională în sepsis se adresează stadiilor iniţiale (tratamentul
etiologic) şi finale (încercarea de a restabilii funcţia normală a organelor insuficiente în
urma procesului septic prin măsuri suportive). Potenţialele ţinte vizează etapele
patogenice intermediare ale procesului septic ale noilor terapii (vezi fig 7). Modularea
selectivă a răspunsului imun (prin anticorpi anti-LPS; analogii lipidului A) sau
interferarea acţiunii citokinelor asupra celulelor-ţintă (anticorpi anticitokină; antagoniştii
receptorilor citokinici) sunt doar câteva modalităţi terapeutice, care, probabil în viitor, vor
îmbunătăţi supravieţuirea.
 a) Neutralizarea endotoxinei
Datorită importanţei deosebite în patogenia sepsisului, endotoxina bacteriilor
Gram (-) sau lipopolizaharidul (LPS) reprezintă una din primele ţinte ale noilor metode
terapeutice. Nivelurile LPS se află în raport de proporţionalitate inversă cu rata
supravieţuirii. Neutralizarea proprietăţilor toxice ale LPS, îndepărtarea LPS de la nivelul
potenţialelor locuri de activare sau blocarea interacţiunii cu receptorii celulelor
susceptibile sunt câteva din obiectivele urmărite.
Anticorpii antiendotoxină monoclonali
Anticorpii îndreptaţi împotriva regiunii centrale (lipidul A) a LPS, regiune
comună tuturor bacteriilor Gram(-), au fost verificaţi dacă neutralizează efectele negative
ale LPS sau conferă rezistenţă la infecţii.
Doi anticorpii monoclonali (de tip IgM) au fost studiaţi mai amănunţit : HA-1A şi
E5. HA-1A (Centoxin) derivă dintr-o linie celulară umană, iar E5 (Xomen) este un
anticorp de origine murină.10

Fig.7 Etape-cheie în patogenia procesului septic şi câteva din potenţialele ţinte

terapeutice (dupǎ DeBoîsblanc, Guery şi Nelson10)

LPS=Lipopolizaharid; PMN=Polimorfonucleare; Mf=Macrofage; NO=Oxid nitric; ARDS=Detresǎ respiratorie;

CID=Coagulare intravascularǎ diseminatǎ;

57
 Primele rezultate privind folosirea acestor anticorpi monoclonali au fost
încurajatoare, dar ulterior, după analize atente, entuziasmul a fost temperat de diverse
studii care nu au dovedit o îmbunătăţire semnificativă a supravieţuirii pacienţilor trataţi.
Un studiu prospectiv, randomizat, placebo-control, utilizând, în care au fost
incluşi 543 de pacienţi cu sepsis, a avut rezultate sub aşteptări. A demonstrat o uşoară
scădere a letalităţii, în urma utilizării HA-1A, pentru subgrupul de pacienţi cu sepsis
determinat de Gram(-). Letalitatea a fost aproximativ aceeaşi la placebo şi control: 49%
mortalitate pentru placebo şi 30% pentru cei trataţi cu HA-1A.10
Un alt studiu, utilizând E5 versus placebo a inclus 486 de pacienţi cu un probabil
sepsis determinat de Gram(-). Concluziile au fost aceleaşi: rata supravieţuirii pentru cele
două subgrupuri (cei ce au primit E5 şi placebo) a fost aceeaşi. Singura deosebire a fost
că, la pacienţii care nu au avut şoc refractar, supravieţuirea la 30 de zile a fost de 2 ori
mai mare pentru cei trataţi cu E5.10
Anticorpii antiendotoxină policlonali
Rămâne de dovedit dacă imunizarea pasivă împotriva infecţiei cu Gram(-)
folosind anticorpii antiendotoxină policlonali, polivalenţi (de tip IgG, IgM, IgA) ar putea
fi o opţiune terapeutică. Într-un studiu prospectiv, cu 55 de pacienţi cu şoc septic produs
de Gram(-), în care criteriul obligatoriu de includere a fost detectarea endotoxinemiei,
mortalitatea în cazul celor ce au primit anticorpi policlonali a fost de doar 4% comparativ
cu 32% în grupul control.10
Bactericidal Permeability Increasing Protein (BPI)
BPI este o citotoxină foarte potentă, eliberată de către neutrofile în timpul
fagocitozei, cu specificitate pentru bacteriile Gram(-). Aceasta inhibă activitatea
endotoxinei prin legarea la nivelul regiunii lipidulului A. Odată legată, alterează
permeabilitatea membranară a bacteriilor Gram(-) şi produce moartea acestora. Un alt rol
atribuit BPI este acela de a preveni activarea neutrofilelor de către LPS (lucru demonstrat
in vitro) şi de a inhiba producţia TNF indusă de LPS.10 Aceste proprietăţi foarte
interesante au condus la ideea că BPI ar fi capabilă să producă o diminuare a răspunsului
organismului faţă de LPS, atât prin stoparea proliferării bacteriilor ce produc LPS, cât şi
prin legarea directă de LPS.

58
 A fost dovedit că BPI este mult mai utilă în legarea şi neutralizarea endotoxinei
comparativ cu anticorpii monoclonali (HA-1A şi E 5). Într-un model de sepsis determinat
de Gram (-), cu afectare pulmonară, s-a comparat eficacitatea E 5 cu cea a unui fragment
N-terminal de 23kD a BPI, obţinut prin recombinare genetică (rBPI23). Protecţia conferită
de aesta a fost cu mult mai mare decât cea a E 5, rata supravieţuii fiind de 95% faţă de
20%. De asemenea, rBPI23 a accelerat clearance-ul pulmonar şi vascular al bacteriilor.10
Într-un alt studiu realizat cu ajutorul a 8 voluntari, care au primit anterior
endotoxină, rBPI23 a crescut clearance-ul endotoxinei, a scăzut eliberarea de TNF, IL6 şi
IL10, a înlăturat neutropenia asociată şi a împiedicat degranularea neutrofilelor.10
Rămâne ca studii clinice viitoare să confirme proprietăţile remarcabile ale BPI în
tratamentul sepsisului.
Analogii Lipidului A
Lipidul A este porţiunea toxică cea mai importantă a LPS. Structura similară a
lipidulului A şi a lipidului X (monozaharid precursor al lipidului A), precum şi toxicitatea
mult mai mică a lipidului X sugerează utilizarea lipidului X ca un inhibitor competitiv
(antagonist de receptor) al lipidului A. În studii folosind modele animale de sepsis, lipidul
X scade letalitatea indusă de LPS şi blochează secreţia macrofagică a TNF determinată de
LPS.10
Monofosforil lipidul A (MPLA) este un alt derivat al lipidului A cu o toxicitate de
1000 de ori mai mică (la animale) decât LPS. MPLA a redus letalitatea la animalele care
au primit doze letale de E. Coli. 10 Se pare că toxicitatea scăzută a MPLA, rezultă din
incapacitatea de a induce nivele ridicate ale TNF, în contrast cu LPS sau lipidul A.
Această ipoteză nu s-a verificat in vivo deoarece nivelul TNF după administrarea MPLA
e comparabil cu cel post LPS. Totuşi, doar LPS induce şoc şi exitus sugerând ideea că
există şi alţi factori, în afara TNF, răspunzători pentru consecinţele letale ale
endotoxinemiei.10

b) Antagoniştii citokinelor
Antagonizarea efectelor Tumor Necrosis Factor α (TNFα)
Citokinele reprezintă mediatori polipeptidici care modulează răspunsul gazdei faţă
de diverselor agresiuni. TNFα, unul dintre mediatorii proinflamatori ceimai importanţi,

59
este secretat, în principal, de sistemul monocit-macrofag. Nivelul seric de TNFα este
crescut la 33% din pacienţi aflaţi în stare critică.10
Presupunerea că nivelul seric ridicat al TNFα ar fi strânsă legătură cu severitatea
afecţiunii nu s-a verificat. În unele experimente s-au administrat TNFα (obţinut prin
recombinare genetică) sau LPS (sub control riguros asupra eventualelor reacţii adverse).
S-a observat apariţia câtorva semne şi simptome întâlnite în sepsis (febră, tahicardie,
creşterea hormonilor de stres, instalarea unui status hipermetabolic). În nici un caz nu s-a
ajuns într-un stadiu sever, ameninţător de viaţă. Se pare că rolul TNF, asociat mortalităţii
în sepsis, este accentuat de prezenţa altor mediatori, de localizarea infecţiei (generalizată
sau localizată) şi de durata acţiunii asupra organismului-gazdă.10
Deşi în studiile folosind animale de laborator (şoareci sau babuini), folosirea de
anticorpi anti-TNFα s-a dovedit a fi benefică, letalitatea prin infecţii severe nu a putut fi
prevenită prin utilizarea acestora. Explicaţia constă în faptul că, alături de forma
circulantă a TNFα, există o altă formă, asociată membranei celulare, care rămâne relativ
inaccesibilă anticorpilor anti-TNFα. Aceasta este biologic activă şi reprezintă un
precursor al formei circulante.
Trialurile clinice utilizând anticorpii anti-TNFα au eşuat până acum în încercarea
de a îmbunătăţi supravieţuirea în sepsisul uman. 10 Activitatea anticorpilor monoclonali
anti-TNFα (de provenienţă murină) a fost studiată într-un trial cu 80 de pacienţi cu sepsis
sever ce au primit doze crescânde de anticorpi. În urma tratamentului, nu s-au constat
reacţii adverse importante dar nici efecte benefice. Într-un trial următor (NORASEPT),
971 de pacienţi cu sepsis au fost trataţi placebo sau cu una sau 2 doze de anticorpi. După
28 de zile de urmărire, supravieţuirea în grupul placebo şi în cel care a primit tratament
nu a fost diferită, doar pacienţii cu şoc au avut o supravieţuire la 3 zile mai bună
comparativ cu placebo.10
Alte investigaţii s-au concentrat pe utilizarea fragmentelor Fab ale anticorpilor
monoclonali anti-TNFα (de tip IgG) sau pe afinitatea mai mare a receptorilor solubili ai
TNF în legarea şi neutralizarea TNF circulant. Fragmentele sunt mai puţin imunogene, au
o interacţiune minimă cu receptorii Fc şi au o penetrare tisulară mai bună. Nu s-au
constatat îmbunătăţiri ale supravieţuirii; în cel de-al doilea caz s-a constatat chiar o
creştere a letalităţii în grupul pacienţilor trataţi.10

60
 Antagoniştii Interleukinei 1 (IL1)
O altă citokină esenţială în patogenia sepsisului este interleukina 1 (IL1). Ea se
prezintă sub 2 forme: IL1α şi IL1β, aceasta din urmă fiind crescută, în mod obişnuit, în
sepsis. Multe dintre efecte sunt similare TNFα. Nivelul seric de IL 1 este ridicat la
pacienţii cu sepsis şi administrarea (experimentală) de doze scăzute de IL 1 induce apariţia
unei simptomatologii asemănătoare celei din sepsis.10
S-a detectat (în urina pacienţilor leucemici) un antagonist de receptor al IL 1 şi
anume IL1ra.10
Prin recombinare s-a obţinut o formă non-glicolizată a IL 1ra, care blochează
acţiunea IL1. Administrată la iepuri imediat înainte de injectarea endotoxinei, a dus la
creşterea spectaculoasă a supravieţuirii de la 20% la 90%.10 La babuinii, care ulterior au
fost injectaţi continuu cu E. Coli, a îmbunătăţit supravieţuirea şi hemodinamica şi a redus
severitatea lactacidemiei.
Într-un studiu multicentric, incluzând 99 pacienţi cu sepsis, în care s-a utilizat
IL1ra, a fost demonstrată o reducere semnificativă statistic a mortalităţii: 44% în grupul
placebo faţă 16% în grupul ce a primit doză înaltă de IL 1ra.10 Această reducere a fost deci,
dependentă de doză. S-a mai constatat, după 3 zile de tratament, o îmbunătăţire a stării
pacienţilor cu afectare severă dar această observaţie rămâne să fie confirmată de alte
studii.

c) Imunoterapia
Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
Ideea utilizării unor strategii terapeutice prin care răspunsul inflamator al
organismului să fie amplificat a apărut o dată cu înregistrarea unor rezultate puţin
concludente în ceea ce priveşte supresia, prin diverse metode, a răspunsului inflamator
(anticitokine şi alţi agenţi similari).
Probabil că sistemul imunitar ar trebui considerat unul dintre multiplele sisteme
care devin insuficiente în sepsis. Dacă această ipoteză s-ar verifica ar însemna că strategia
antiinflamatorie nu ar face decât să compromită şi mai mult sistemul imunitar. De aceea
având de-a face cu un organism imunocompromis (conform ipotezei de mai sus),

61
folosirea unor agenţi terapeutici prin care să se obţină o hiperactivare a sistemului imun
pare justificată.
Cel mai utilizat şi mai cunoscut agent terapeutic din această categorie este
factorul stimulator al coloniilor de granulocite (G-CSF), o glicoproteină din familia
factorilor stimulatori ai coloniilor care joacă un rol esenţial în determinarea numărului
normal al PMN şi a răspunsului acestora în bolile inflamatorii şi infecţioase (vezi tabel
13).
Tabel 13. Efectele G-CSF asupra funcţiei neutrofilelor (dupǎ DeBoîsblanc, Guery
şi Nelson10)

Creşte chemotaxia
Creşte fagocitoza
Creşte activitatea bactericidă
Creşte activitatea fungicidă
Creşte citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi
Întârzie apoptoza

G-CSF se regăseşte în toate organele importante în concentraţii mai mari decât

cele din circulaţie. La expunerea organismului la un anumit stimul, producţia de G-CSF
poate creşte rapid. TNFα şi IL1, două dintre citokinele eliberate de endotoxină, acţionează
asupra celulelor stromale ale măduvei osoase crescând expresia ARNm şi secreţia de G-
CSF.
Într-un model de sepsis, indus la şoareci, G-CSF s-a dovedit eficace în creşterea
ratei supravieţuirii. În plus, asocierea cu Gentamicină s-a dovedit mult mai eficace
comparativ cu grupul care nu a primit G-CSF sau care a primit doar G-CSF. În alt
experiment s-a dovedit eficacitatea G-CSF faţă de anticorpii anti-TNFα de tip IgG,
supravieţuirea la 2 zile fiind de 100% faţă de doar 10%.10
Folosind un model canin s-a demonstrat că există diferenţe la utilizarea de doze
diferite de G-CSF. La doze înalte (5g/kg), supravieţuirea este semnificativ mai mare faţă
de doze joase (0,1g/kg) sau placebo, funcţia cardiovasculară se îmbunătăţeşte, creşte
clearance-ul endotoxinei şi scade nivelul seric al TNFα.

62
 G-CSF este înregistrat în SUA (NeupogenTM) pentru profilaxia şi tratamentul
afecţiunilor febrile asociate cu neutropenie (consecutivă chimioterapiei din cancere
nonmieloidale). Rezultatele preliminare ale trialurilor clinice sunt promiţătoare. S-a
infirmat temerea că, eventuala activare a neutrofilelor, ar duce la dezvoltarea unui
sindrom de detresă respiratorie. Un studiu multicentric, dublu-orb, placebo control cu 756
de pacienţi cu pneumonie severă a demonstrat că G-CSF, asociat tratamentului antibiotic,
a dus la scăderea complicaţiilor (ADRS, CID, Empiem) comparativ cu cei ce nu au primit
G-CSF. Letalitatea a rămas, totuşi, aceeaşi. 10

Rolul imunoglobulinelor i.v.(IVIG)

Nou-născuţii,în special prematurii cu greutate mică la naştere,au un nivel scăzut al
imunoglobulinelor plasmatice, acest lucru crescând riscul de infecţie. S-a demonstrat că
IVIG creşte apărarea imună la şi scade incidenţa sepsisului la prematuri. 20 Nu există, încă,
studii care să confirme utilitatea pentru toţi nou-născuţii cu sepsis. În general, se
recomandă la prematurii cu greutate mică la naştere, cateterizaţi mai mult de 7 zile sau cu
infecţie dovedită. Doza recomandată este de 750mg/kgc. Utilitatea IVIG trebuie dovedită
şi la pacienţii neutropenici cu şoc septic.
Transfuzia de granulocite
Reprezintă o alternativă a imunoterapiei, benefică la nou-născuţii cu neutropenie
severă, cu deviere importantă la stânga a formulei leucocitare. Doza recomandată este de
15ml/kgc20, timp de 1oră.

d) Alte strategii antiinflamatorii

Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS)
Metaboliţii acidului arahidonic, care se sintetizează pe calea ciclooxigenazei
(COX), în special, Tromboxan A2 şi Prostaciclină, sunt crescuţi în sepsis. Inhibarea
ciclooxigenazei, cu agenţi de genul Ibuprofenului (un inhibitor reversibil de COX) a dus
la îmbunătăţirea schimbului de gaze şi la înlăturarea hipotensiunii la pacienţii cu sepsis
dar nu a împiedicat dezvoltarea ADRS sau evoluţia spre exitus.10

Antagoniştii Factorului Activator Plachetar (PAF)

63
 PAF are un rol fundamental legat de amplificarea producţiei de TNFα şi IL 1.
Antagonizarea PAF a dus la scăderea letalităţii în modele animale ale sepsisului.10
Într-un studiu cu 262 de pacienţi cu sepsis sever determinat de Gram(-), trataţi cu
un antagonist al PAF (GinkolideB; BN 52021) nu a evidenţiat o diferenţă semnificativă
statistică în ce priveşte supravieţuirea la 28 de zile.10
Antagoniştii Bradikininei
Bradikinina este un vasodilatator potent ce contribuie la hipotensiunea asociată
şocului septic. Antagonizarea bradikininei îmbunătăţeşte rezultatul după sepsisul
experimental cu Gram(-). Utilizarea unui antagonist al bradikininei (CP-0127) la 500 de
pacienţi cu prezumţie de sepsis nu a arătat o modificare în ce priveşte supravieţuirea.10

e) Proteina C activată
Sistemul alcătuit din proteina C şi proteina S inhibă activarea factorilor V şi VIII
ai coagulării. Activarea proteinei C este mediată de către trombină, după ce aceasta se
leagă la trombomodulină, care este exprimată de celulele endoteliale şi care serveşte ca
receptor pentru trombină. După legare, trombina îşi pierde funcţiile în procesul
coagulării. Proteina S, un cofactor pentru proteina C activată, se regăseşte sub o formă
liberă (care reprezintă 40%) şi într-o formă inactivă (60%). Ultima formează un complex
împrună cu C4b-BP (C4b-Binding Protein).33
Sepsisul se asociază cu reducerea activităţii proteinei C. Într-un studiu
multicentric (PROWESS), tratamentul cu proteină C activată şi-a dovedit eficienţa în
sepsis sever şi şoc septic, crescând supravieţuirea la 28 de zile. Aceasta a dus la
aprobarea, în noiembrie 2001, de către Food and Drug Administration (FDA) a acestui
tratament (Drotrecogin, Xigris)12. Există date limitate privind utilizarea la nou-născuţi şi
copii. Proteina C activată a fost introdusă, în tratament, la această categorie de vârstă
numai după ce studiile de la adulţi au arătat o toxicitate redusă şi un potenţial beneficiu.
În ceea ce priveşte riscul de sângerare, o reacţie adversă destul de importantă, acesta se
menţine la nivel similar ca la adulţi.12

f) Manipularea oxidului nitric (NO)

64
 Oxidul nitric (NO), produs sub acţiunea NO-sintetazei calciu dependentă
(NOS1) joacă un rol-cheie în diverse organe şi sisteme datorită proprităţilor de
mesager biologic. O a doua formă a acestei enzime, calciu-independentă, (NOS 2), se
poate activa la 12 până la 24 de ore de la debutul sepsisului, în diferite celule
macrofage, celule musculare netede din peretele vascular, hepatocite şi celule
endoteliale.28
Aceasta din urmă enzimă, produce NO în cantităţi mult mai mari decât
izoforma constitutivă (calciu-dependentă): nanomoli faţă de picomoli şi contribuie în
mod semnificativ la modificările hemodinamice asociate şocului septic.
Inhibitorii NOS
Pierderea responsivităţii vasculare în sepsis poate implica activarea NOS 2 de
către mediatori precum TNFα, IL1 şi IFNγ.37 Au fost raportate cazuri în care se arată
rolul benefic al inhibitorilor NOS în contracararea efectelor vasoplegice datorate NO
în sepsis.37 Efectele hemodinamice benefice (restabilirea tensiunii arteriale) pot fi
însoţite,însă, şi de efecte adverse (ischemie în teritoriul splanhnic şi renal) datorită
prezenţei ubicuitare a NOS şi blocării non-selective a acesteia.37
Totuşi, s-a arătat că NO are şi efecte benefice (în afara modificărilor
hemodinamice negative), legate de modularea răspunsului imun în sepsis cu un
important rol antiinflamator (vezi tabelul14)

Tabel 14. Roluri benefice atribuite NO (dupǎ Piper şi Sibbald28)

apărarea împotriva microorganismelor intracelulare (HSV)

inhibă replicarea virală

inhibă activarea endotelială
inhibă expresia moleculelor de adeziune
inhibă aderarea monocitelor (prin inhibarea NFKB*)

*NF-KB = factor de transcripţie care reglează genele ţintă implicate în

răspunsul de fază acută (genele pentru IL1, IL2, IL6, IFN şi TNF)

65
 Inhibiţia guanilat-ciclazei solubile (activate de NO) cu albastru de metilen
reprezintă una dintre modalităţile terapeutice pentru diminuarea producţiei excesive a
NO.37
NO inhalator. Utilizarea locală a NO (datorită efectelor antiinflamatorii) s-a
dovedit a fi utilă la pacienţii cu sindrom de detresă respiratorie acută (ADRS) prin
folosirea acestuia pe cale inhalatorie.
Evoluţia pneumoniei severe din sepsis, care se însoţeşte de o importantă
hipoxemie se pare că este favorabilă prin folosirea NO inhalator, care produce
vasodilataţie pulmonară selectivă şi reduce rezistenţa pulmonară. 9 Totuşi trebuie
administrat cu precauţie atunci când se asociază cu concentraţii ridicate de O2 datorită
toxicităţii pulmonare a amestecului celor 2 gaze.9
g) Surfactantul exogen
Cercetări în domeniul fiziologiei surfactantului au dus la ideea utilizării
acestuia în sindromul de detresă respiratorie acută din sepsis. În ADRS, edemul
secundar afectării membranei alveolo-capilare duce la inhibarea funcţiei surfactantului
(prin proteinele plasmatice transvazate şi prin alterarea funcţiei pneumocitelor de tipII)
Un studiu utilizând surfactant de origine bovină (Survanta) a arătat o creştere a
complianţei pulmonare şi scăderea complicaţiilor.9 Eficacitatea surfactantului exogen
depinde şi de modalitatea de ventilaţie folosită, care influenţează distribuţia la nivel
pulmonar. Astfel, studiindu-se 15 nou-născuţi la termen cu insuficienţă respiratorie ce
nu răspundeau la administrarea simplă, s-a dovedit că ventilaţia cu frecvenţă înaltă
oferă mai multe avantaje.9

7. Conduita în faţa suspiciunii de sepsis neonatal38

Exprimă atitudinea diferită în faţa unui nou-născut suspectat de sepsis neonatal.

Încadrarea nou-născutului într-un algoritm anume se face în funcţie de 3 parametri:
dacă e născut la termen sau e prematur
dacă e simptomatic sau asimptomatic
dacă mama a primit anterior naşterii tratament antibiotic (până la cel puţin
4h înaintea naşterii)

66
 Factorii materni de risc la care se face referire înseamnă, (în ordinea importanţei
estimate), colonizare cu GBS (Streptococul  hemolitic), amniotită, ruptură prematură de
membrane > de 12-24h şi febră (>38C) în timpul travaliului.
Nou-născutul simptomatic se referă la prezenţa detresei respiatorii, apneei,
somnolenţe, alimentaţie dificilă.
A. Nou-născut la termen; simptomatic; cu tratament anterior
1. Se efectuează culturi (în special hemocultură)
2. Se institue tratament
3. Reevaluarea stausului clinic şi a rezultatului culturilor la 48h.
Dacă hemocultura e negativă (-) şi examenul LCR e normal (N) (adică cultură +
celularitate) se studiază posibilatatea întreruperii antibioticului sau continuării pentru încă
72h.
Antibioticele se opresc sigur dacă:
- culturile sunt (-)
- nu există factori de risc materni (amniotită sau colonizare cu GBS)
- evoluţia clinică nu corespunde infecţiei.
Dacă culturile sunt (+) sau nou-născutul prezintă semne de sepsis sau există
facturi de risc materni importanţi atitudinea de urmat este următoarea:
 Tratament de 10zile (pentru hemocultură (+))
 Tratamentul de 14-21 zile (pentru Cultură LCR(+)
B. La termen; simptomatic; fără tratament anterior
1. Culturi
2. Tratament
3. Reevaluare la 48h (status clinic şi culturi)
Dacă hemocultură (-) + LCR (N) se opreşte antibioticul sau se continuă pentru
72h. Antibioticele se întrerup dacă culturile sunt (-) şi evoluţia clinică nu corespunde
infecţiei. Pentru hemoculturi (+), tratamentul durează 10 zile, iar, pentru culturi LCR (+),
14-21 zile.

67
C. La termen; asimptomatic; tratament anterior
1. Observare clinică atentă timp de 48h
2. Efectuare culturi (sânge sau LCR) dacă există factori de risc materni
(amniotită sau colonizare GBS)
D. La termen; asimptomatic; fără tratament anterior
1. Observarea atentă 24h dacă există factori materni de risc
2. Nu se recomandă efectuarea culturilor sau instituirea tratamentului
E. Prematur; simptomatic; tratament anterior
1. Culturi
2. Instituirea tratamentului
3. Reevaluare la 72h
Tratamentul se menţine de obicei 10 zile. menţinerea este indicată dacă se
păstrează simptomatologia iniţială şi/sau dacă se adaugă alte semne şi simptome.
Antibioticele se opresc în cazul unei evoluţii nesugestive pentru infecţie şi dacă culturile
sunt (-).

G. Prematur; simptomatic; fără tratament anterior

1. Culturi
2. Tratament
3. Reevaluare la 72h
Tratament este obligatoriu şi durează 10 zile pentru hemoculturi (+) şi 14-21 zile
pentru culturi LCR (+).

H. Prematur; asimptomatic; tratament anterior

1. Culturi
2. Tratament
3. Reevaluare la 72h
Antibioticele se opresc dacă nou-născutul se menţine asimptomatic, evoluţia
clinică nu sugerează infecţia şi culturile sunt (-).

68
I. Prematur; asimptomatic; fără tratament anterior
 Nou-născutul > 1250g la naştere şi 30 săptămâni de gestaţie nu se tratează
 Pentru nou-născutul < 1250g la naştere şi <30 săptămâni:
1. Culturi
2. Tratament
3. Reevaluare la 72h
4. STOP antibiotice dacă se menţine asimptomatic sau evoluţia clinică nu
sugerează infecţie şi culturile sunt(-)

CAPITOLUL 8
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

De la introducerea în uz a Aminoglicozidelor, în anii 60, s-a remarcat un declin al

letalitǎţii în sepsisul neonatal. Dacă mortalitatea era atunci, per ansamblu, de 40-50%,
astăzi a scăzut la 10-20%9. Această creştere a supravieţuirii reflectă imbunătăţirea
arsenalului terapeutic (antibiotice,in principal), progresele în materie de terapie intensivă
coroborate cu o mai bună înţelegere a fiziologiei nou-născutului şi aprofundării studiului
patogeniei procesului septic. Totuşi, existǎ variaţii în funcţie de locul raportǎrii, greutatea
la naştere, forma de sepsis neonatal şi agentul etiologic implicat. Astfel, pentru sepsisul
precoce, aceasta a fost de 15-50%, iar pentru cel tardiv de 10-20%. 20 Pentru sepsisul
neonatal având ca etiologie GBS, s-au raportat valori ale letalitǎţii de 50-85%20. Pentru
cele 2 forme de sepsis determinate de GBS aceasta a fost de 20-70% pentru cel precoce şi
15-50% pentru cel tardiv.14 Numărul deceselor prin sepsis neonatal este de 2-4 ori mai
mare la prematurii de grad înalt comparativ cu nou-născuţii la termen.20
În ceea ce priveşte letalitatea prin şoc septic, aceasta este de 25-30%, 37 iar pentru
meningitǎ de 20-40%14.
Evoluţia sepsisului este îndreptată spre mai multe direcţii: vindecare, vindecare
cu sechele (precoce sau tardive) sau exitus.
Vindecarea spontană este posibilă. dar în lipsa tratamentului evoluţia este spre
exitus în peste 50% dintre cazuri.5

69
 Vindecarea cu sechele este o modalitate posibilă de evoluţie. Sechelele apar cel
mai frecvent după meningită. Sechelele neurologice după meningită survin în proporţie
de 30-50%26.Pe termen scurt apar hidrocefalie, ventriculită, paralizii cerebrale, iar pe
termen lung retard psihomotor, orbire, surditate.26

CAPITOLUL 9
COMPLICAŢIILE SEPSISULUI NEONATAL

Într-o boală cu o simptomatologie atât de polimorfă cum este sepsisul neonatal, ,

este greu de a se individualiza fenomene morbide cărora să li se poată atribui denumirea
de complicaţii. unde interesarea unor organe sau sisteme care în alte boli constitue însăşi
simptomatologia bolii în septicemii. Totuşi, în urma studiilor complexe de fiziopatologie
precum şi a progreselor realizate în acest domeniu şi în cel terapeutic se pot individualiza
câteva manifestări morbide bine conturate, a căror descriere este îndreptăţită să fie făcută
la capitolul complicaţiilor. Acestea sunt coagularea vasculară diseminată (CID) şi
şocul septic, asociat cu sindromul de disfuncţie organică multiplă (MODS). Nu
trebuie omise complicaţiile iatrogene: ale ventilaţiei mecanice sau ale cateterizării (arterei
şi venei ombilicale, venelor centrale).

SINDROMUL DE COAGULARE INTRAVASCULARĂ

DISEMINATĂ

O complicaţie deosebit de gravă, frecvent cauzatoare de moarte în sepsisul

neonatal este sindromul de coagulare intravasculară diseminată (CID).
CID reprezintă o dezordine complexă a hemostazei, în care există o activare
generalizată a fazei de coagulare în arborele circulator terminal urmată de o marcată
activare a fazei de fibrinoliză. Aceasta are drept urmare un sindrom hemoragipar asociată

70
cu o coagulopatie de consum ceea ce se manifestă prin depunerea fibrinei şi formarea de
trombi intracapilari.

Etiopatogenie
CID e determinată mai frecvent de bacilii G(-) şi de meningococi. Apariţia acestui
sindrom este determinată de acţiunea nocivă a toxinelor bacteriene, care produc leziuni
endoteliale, agregarea trombocitelor, activarea factorului XII şi blocarea sistemului
reticuloendotelial. Mai poate fi favorizată şi de unele modificări din şocul septic precum
încetinirea circulaţiei sanguine (într-un pat capilar dilatat şi alterat), creşterea vâscozităţii
sângelui şi agregarea eritrocitelor.
Activarea prin contact a factorului XII declanşează cascada enzimatică a
coagulării, urmată secvenţial de fibrinoliză, care are drept scop liza trombusului apărut
într-un teritoriu vascular. Deoarece, în anumite condiţii, factorul XII activează şi
plasminogenul, el reprezintă un “trigger” atât pentru coagulare cât şi pentru fibrinoliză.
Cele două procese se succed, unul dintre fenomene putând deveni dominant.
Ca urmare a fibrinolizei apar în circulaţie produşi de degradare ai fibrinolizei
(PDF), care vor fi epuraţi de sistemul monocit-macrofag şi de fluxul sanguin. Când
sistemul monocit-macrofag este depăşit funcţional apare un exces de PDF în
microcirculaţie. PDF inhibă polimerizarea monomerilor de fibrină A şi B, care vor
rămâne în circulaţie şi vor constitui o suprafaţă ideală de contact pentru activarea
factorului Hagemann (XII).
Deci, factorul XII va fi activat atât de PDF, aflate în exces cât şi de monomerii de
fibrină. Se continuă activarea coagulării şi fibrinolizei, cu consumul consecutiv al
factorilor de coagulare, precum şi al trombocitelor, care se agregă în jurul trombilor de
fibrină din microcirculaţi.
În concluzie, pe de o parte are loc activarea coagulării în microcirculaţie cu
tromboze şi ischemie şi, pe de altă parte, activarea fibrinolizei şi scăderea numărului deb
trombocite cu sângerare difuză.

71
 Schematic, procesul descris reprezentat în fig 8.

Fig.8. Patogenia CID

PDF=Produşi de degradare ai fibrinei; XII A=Factorul 12 activat al coagulǎrii;

Manifestări clinice
Sunt determinate de prezenţa trombozei şi ischemiei pe de o parte şi a sângerării
difuze pe de altă parte.
Tromboza şi ischemia determină ischemie focală, gangrenă la nivelul
tegumentelor, sindrom de detrsă respiratorie, necroză corticală renală (cu oligurie şi
azotemie), ulceraţii acute gastrointestinale, iar, din punct de vedre neurologic, semne de
focar, convulsii, comă.

72
 Sângerarea difuză e însoţită de peteşii, echimoze, sângerări masive pe toate
mucoasele. Astfel apar sângerare intracerebrală, hemoptizie, epistaxis prelungit,
gingivoragii, sângerări masive gastrointestinale.
Datele de laborator includ (vezi tabel 15)

Tabel 15. Diagnosticul de laborator al CID (dupǎ Iordăchescu21)

trombocitopenie
anemie hemolitică microangiopatică
frotiu cu skizocite, hematii “în coif”, normoblaşti
timp Quick, timp de protrombină, timp de trombină prelungite
scăderea fibrinogenezei
prezenţa în exces a PDF (ca expresie a fibrinolizei secundare)

Există forme clinice supraacute (sindrom Waterhouse-Friderichsen), forme acute

(descrise mai sus) şi forme subacute (evidenţiabile doar prin teste de laborator).
În forma acută, coagularea intravasculară se produce rapid fiind urmată de
fibrinoliză compensatorie. Uneori, această fibrinoliză este atât de intensă încât se ajunge
la un sindrom hemoragipar grav denumit coagulopatie de consum sau sindrom de
defibrinare secundară.

Diagnostic
Prezenţa CID poate fi diagnosticată pe baza datelor clinice, biologice şi
histoanatomice. Acestea din urmă stabilesc un diagnostic retroactiv, fiind obţinute la
necropsie. Sunt evidenţiate trombi de plachete şi fibrină în arteriole, capilare şi venule din
organe ca rinichi, suprarenală, creier, ficat, plămân, mucoasă intestinală, precum şi
hemoragii şi necroze ischemice.

Tratament
Va încerca corectarea cauzelor CID (sepsisul) precum şi controlul celor două
manifestări cardinale: tromboza şi sângerarea.

Obiectivele şi mijloacele terapeutice sunt prezentate în tabelul 16.

73
Tabel 16. Obiective şi mijloace în CID (dupǎ Iordăchescu21)
Obiectiv Mijloc terapeutic
reechilibrare
-soluţii saline
hidroelectrolitică
-sânge proaspăt
blocarea -agenţi antitrombotici
(Heparină)
microtrombozei
restabilirea
-vitamină K
potenţialului
hemostatic -masă trombocitară

-sânge proaspăt

-factor VIII
blocarea -inhibitori ai fibrinolizei (Acid
producerii PDF - aminocaproic)

Prognostic
CID agravează prognosticul în sepsis prin faptul că accentuează hipoxia tisulară şi duce la
instalarea unor insuficienţe acute organice dintre care cea mai gravă ar fi insuficienţa
renală.

ŞOCUL SEPTIC

Şocul reprezintă o disfuncţie circulatorie acută şi complexă, care constă în

eşecul furnizării unor cantităţi suficiente de O2 şi alţi nutrienţi ţesuturilor şi care, dacă
se prelungeşte, duce la disfuncţie organică multiplă şi moarte.37
Când furnizarea de O2 spre ţesuturi este inadecvată nevoilor acestora, intervin
o serie de mecanisme compensatorii. În dinamica şocului intervin diverşi factori ce ţin
de pacient, patologia asociată, timpul scurs de la instalarea şocului şi tratamentul
prescris.
Capacitatea de a răspunde la şoc e variabilă cu vârsta şi depinde de stadiul de
dezvoltare în care se află sistemul nervos vegetativ, aparatul circulator, respirator, renal
precum şi sistemul imunitar.

74
 Şocul septic este cea mai complexă şi controversată formă de şoc şi complică
sepsisul în aproape o treime dintre cazuri (30%) cu o letalitate situată între 25-30% 37.
Dacǎ, pentru sepsis, procentul culturilor pozitive este de 3-8%5, în cazul şocului septic
acesta reprezintǎ 25%37.
El reprezintă o combinaţie între multiple aspecte incluzând hipovolemia,
distribuţia anormală a volumului sanguin, depresia miocardică, problemele metabolice şi
endocrine.
Bacilii Gram (-) sunt cel mai frecvent incriminaţi (E. Coli, Klebsiella) deşi rolul
germenilor Gram (+) este în creştere (stafilococi). Rareori, la originea stării de şoc stau
virusurile sau fungii (levurile).
Există unele deosebiri în mecanismul producerii şocului cu Gram (-) comparativ
cu cel produs de Gram (+) (vezi tabelul 17).

Tabel 17. Şocul determinat de coci Gram (+) şi bacili Gram(-) (dupǎ Gavrilǎ şi
Pǎscariu15)

Parametri Şoc cu Gram (+) Şoc cu Gram (-)

Temperatură rectală Crescută Crescută
Conştienţă Veghe Obnubilare
Tensiune arterială Scăzută Scăzută
Debit cardiac Normal Scăzut
Presiune venoasă Normală Scăzută
centrală
Rezistenţă periferică Scăzută Crescută
Diureză Normală Scăzută
Viteză de circulaţie a Micşorată Mult micşorată
sângelui
pH arterial şi HCO3¯ Normale Scăzute
Lactatul şi piruvatul Normale Crescute
seric

Fiziopatologia şocului septic este incomplet elucidată. O serie întreagă de

modificări metabolice şi hemodinamice, care însoţesc şocul septic, sunt determinate de
eliberarea toxinelor microbiene în curentul sanguin. Există o combinaţie între efectul
direct exercitat de agenţii microbieni, toxinele acestora şi răspunsul inflamator al gazdei.
Eliberarea unor mediatori endogeni generează instabilitate cardiovasculară şi insuficienţă

75
organică multiplă. Şocul septic poate fi considerat o sumă de semne şi simptome care
reflectă afectarea la nivel infracelular a diverselor organe.
Aceste diferenţe sunt determinate de comportamentul diferit al gazdei (răspunsul
inflamator) la acţiunea factorilor de virulenţă (endotoxina sau exotoxina) cu repercusiuni
asupra conduitei terapeutice.

Şocul endotoxinic

Acest şoc se datoreşte pătrunderii bruşte şi masive în circulaţia sanguină a

endotoxinelor bacteriene. Efectele imediate ale pătrunderii endotoxinei în sânge sunt
apariţia febrei, a frisonului şi scăderea bruscă a tensiunii arteriale.

Etiopatogenie
Endotoxina bacililor Gram (-), cu fragmentul lipopolizaharidic al membranei
bacteriene (LPS), determină un răspuns sistemic ce constă în activarea unor mediatori
celulari şi a unei multitudini de reacţii plasmatice: activarea sistemului complement,
coagulării, sistemului de kinine, fosfolipazelor plasmatice citokine, PAF, prostaglandine
şi leucotriene. Endotoxina stimulează şi activitatea macrofagelor, monocitelor,
neutrofilelor şi celulelor endoteliale (vezi fig 9).
În evoluţia şocului există mai multe stadii:
 stadiul compensat, hiperdinamic, în care şocul îmbracă forma hipotensiunii
calde, în care există o vasodilataţie periferică, tahicardie, tahipnee şi alcaloză
respiratorie, febră, frison şi o stare de agitaţie.
 stadiul decompensat, hipodinamic, care corespunde hipotensiunii recii.
Modificările hemodinamice, metabolice şi de homeostazie sunt evidente şi apar
hipotensiune, tegumente palide, reci, oligurie, obnubilare.
De aici, există fie posibilitatea de recuperare şi convalescenţă, fie de epuizare şi
exitus. În ultima ipostază şocul devine ireversibil şi se instalează dezechilibrul
homeostatic complet, acidoza metabolică, anemia, confuzia, adinamia, hipotensiunea.

76
Moartea survine prin leziunile extinse ale organelor vitale. Supravieţuirea în şocul septic
depinde de capacitatea organismului de a menţine statusul cardiovascular hiperdinamic.37

Fig 9. Patogenia şocului endotoxinic

Modificări hemodinamice
Scăderea bruscă a tensiunii arteriale se datorează acţiunii endotoxinei la nivelul
teritoriului port. Aici este declanşată o vasocontricţie capilară intensă cu întreruperea
circulaţiei în acest sector şi reducerea fluxului venos, urmată de acumularea sângelui în
rezervoarele venoase de la nivelul ficatului şi intestinului. Scăderea întoarcerii spre inima
dreaptă are drept efect scăderea presiunii venoase centrale, micşorarea debitului cardiac şi
a volumului sanguin circulant. Reducerea volumului sanguin circulant accentuează şi mai
mult hipotensiunea arterială conducând la apariţia oliguriei şi la scăderea fluxului sanguin
tisular.
În prima fază a şocului există doar o hipovolemie funcţională, deoarece sângele nu
se pierde în exterior, ci suferă numai o maldistribuţie, acumulându-se în patul vascular
dilatat, realizând astfel un dezechilibru între conţinut şi conţinător. Ulterior,

77
permeabilitatea capilarelor, crescută prin hipoxie şi presiune hidrostatică mărită din
capilarele sanguine dilatate, determină extravazarea plasmei din patul vascular în ţesuturi
şi în consecinţă şocul trece dintr-o fază normovolemică în una hipovolemică.
În stadiile incipiente, se instalează, compensator, un status hiperdinamic ce
constă în debit cardiac crescut pe baza creşterii frecvenţei cardiace. Totodată, scăderea
fluxului tisular sanguin are ca urmare o hipoxie celulară care se resimte în primul rând în
funcţia unor organe vitale precum miocardul şi creierul.15
Organismul se apără şi reacţionează printr-o hipefuncţie a medulosuprarenalei, iar
ţesuturile în hipoxie pun în libertate substanţe cu acţiune presoare (kinine şi
catecolamine). Acestea determină o vasoconstricţie periferică la nivelul tegumentelor şi
rinichiului. Se produce o ameliorare temporară în irigarea creierului şi miocardului, însă
se accentuează hipoxia tisulară periferică şi suferinţa renală acută.
În forma compensată a şocului septic, există hipotensiune asociată cu debit
cardiac crescut. Trecerea de la un debit cardiac crescut la unul normal determină
decompensarea şocului. De asemenea, tot la decompensare contribuie şi hipovolemia,
care apare în mod obişnuit în şocul septic în condiţii de pierdere de lichide prin febră,
vărsături, diaree şi poliurie. Toate acestea se asociază cu volumul sanguin deja scăzut prin
sechestrarea fluidelor în intersţiu şi cu un aport insuficient.

Modificări metabolice
Cu toate că modificările hemodinamice sunt cele mai evidente, o deosebită
importanţă pentru evoluţia şocului o au tulburările metabolice. Ele apar ca o consecinţă a
celor hemodinamice. Hipoxia tisulară provocată de lipsa de oxigen a ţesuturilor este
cauza devierii metabolismului celular spre anaerobioză şi a oxidării incomplete a
hidraţilor de carbon. Acestea duc la creşterea nivelului de acid lactic şi la scăderea pH-ul
sângelui arterial cu instalarea acidozei metabolice.
Iniţial, există o acidemie celulară apoi una extracelulară. Acidemia celulară
cauzează leziuni mitocondriale şi duce la ruperea membranei lizozomale care e urmată de
eliberarea unor enzime (hidrolaze, fosfataze acide). Aceste enzime produc dezorganizare
celulară prin degradarea proteinelor, carbohidraţilor şi grăsimilor. 24 În plus, pătrunderea
de Na+ şi H2O în celulă şi eliminarea K+ din aceasta determină edem şi moarte celulară.24

78
 Tabloul clinic
În faza hiperdinamcă a şocului septic ţesuturile par bine perfuzate, tegumentele
sunt calde şi bine colorate, gradientul de temperatură centrală/periferică este normală.
Bolnavul este însă tahicardic, polipneic, tensiunea arterială are tendinţă la scădere şi
senzoriul este alterat. Confuzia mentală, oliguria, polipneea asociate, uneori, cu sclere
subicterice indică afectarea precoce şi concomitentă a mai multor viscere cu instalarea
MODS.
În faza hipodinamică, tabloul clinic devine asemănător cu cel din şocul
hipovolemic şi include hipotensiune marcată, extremităţi reci, cianotice, cu absenţa
pulsului capilar, oligoanurie, confuzie şi alte semne de suferinţă viscerală în cadrul
MODS.17

Investigaţii
Bilanţul biologic în şocul septic este foarte bogat. Leucocitoza crescută, cu
predominanţa formelor tinere, este comună, iar neutropenia întunecă prognosticul. În
50% din cazuri există trombocitopenie.15
Într-un număr de cazuri se dezvoltă semne biologice de CID (alungirea timpului
de protrombină, creşterea niveluui seric al produşilor de degradare a fibrinei şi
fibrinogenului şi scăderea nivelului seric al fibrinogenului), cu apariţia sângerării.
Hiperglicemia este un semn biochimic frecvent, martor al efectelor citokinelor
circulante şi eliberării unor cantităţi crescute de catecolamine, cortizol şi glucagon. Într-o
fază evoluată a şocului se poate nota hipoglicemia corelată cu depleţia hepatică de
glicogen şi inhibarea gluconeogenezei.

Se notează frecvent în şocul septic creşterea bilirubinei şi transaminazelor serice

creşterea marcată a transaminazelor reflectând afectare hepatică severă sau “ficat de
şoc”.17 În absenţa leziunilor ischemice, testele de laborator relevă creşterea
disproporţionată a bilirubinei, în prezenţa unei creşteri mai puţin marcate a
transaminazelor şi fosfatazelor alcaline.

79
 Gazele sanguine au valori specifice alcalozei respiratorii. Hipoxemia traduce
perturbările raportului ventilaţie/perfuzie la nivel pulmonar. Acidoza lactică progresivă
reflectă insuficienţa perfuziei tisulare şi metabolismul anaerob.

Diagnostic
Se stabileşte pe baza următoarelor criterii15:
 prezenţa infecţiei
 hipotensiunea arterială
 reducerea fluxului sanguin periferic (tegumente umede şi reci, extremităţi palide,
cianotice)
 reducerea debutului urinar (oligurie/anurie)
 scăderea aportului de O2 cu dezvoltarea acidozei metabolice
Aprecierea stadiului evolutiv pentru şoc se poate face prin folosirea raportului
dintre frecvenţa pulsului şi valoarea tensiunii arteriale.
Astfel putem avea următoarele situaţii:15
 Normal: puls/tensiune arterială = 0,5
 Şoc iminent: indice = 1
 Şoc manifest: indice = 1,5
La fel de utile, mai ales pentru diagnosticul prezumtiv de şoc septic şi implicit în
instaurarea terapiei adecvate ar fi alterarea senzoriului, oliguria, creşterea necesarului de
lichide, intoleranţa la alimentaţie şi asocierea ileusului, dezvoltarea intoleranţei la
glucoză, trombocitopenie, granulocitoză sau granulocitopenie, scăderea pH-ului mucoasei
gastrice.

Conduita terapeutică în şocul septic

Scopurile principale urmărite ar fi, în primul rând, controlul vasodilataţiei şi
restabilirea unei perfuzii tisulare minimale iar apoi susţinerea funcţiei cardiace pentru a
furniza suficient O2 celulelor.
Resuscitarea volemică

80
 Un factor important care contribuie la perfuzia tisulară anormală este
hipovolemia. Posibile mecanisme pentru hipovolemie sunt redate în tabelul de mai jos.

Tabel 18. Mecanismele hipovolemiei

Staza (în urma vasodilataţiei periferice)

Creşterea permeabilităţii capilare
Creşterea perspiraţiei insensibile
Pierderi gastrointestinale (vomă, diaree)
Poliurie (în urma hiperglicemiei şi glicozuriei)

Combaterea hipovolemiei este primul pas al reanimării. Se face cu cristaloizi sau

coloizi. Alegerea este controversată deoarece soluţiile coloidale, spre deosebire de cele
cristaloide, ar reduce incidenţa edemelor pulmonar şi sistemic ce pot apărea în cursul
perfuziei.35

Tabel 19. Avantajele oferite de folosirea coloizilor

Capacitatea de a rămâne în vas mai mult timp

Obţinerea efectului cu volume reduse
Restabilirea mai rapidă a transporului de O2

Probabilitate mai mică de a dezvolta edem

Scopul utilizării fluidelor în şocul septic este restabilirea presiunii tisulare de

perfuzie şi normalizarea metabolismului oxidativ prin corecţia hipovolemiei, întoarcerii
venoase şi îmbunătăţirea resarcinii şi debitului cardiac.
Terapia cu fluide se iniţiază cu administrarea unui bolus ce testează
responsivitatea şocului faţă de fluide, evaluată prin alura ventriculară, diureză şi presiune
arterială.
Presiunea de umplere cardiacă ar trebui să ajungă la un nivel corespunzător unui
debit cardiac crescut aşa cum e la un pacient cu şoc septic. Acest nivel se situează între
12 şi 15 mmHg.35

Tratamentul disfuncţiei cardiace

81
 Administrarea doar a fluidelor echilibrează din punct de vedere hemodinamic
pacientul în şoc septic doar în proporţie de 30 -40%. 35 Restul necesită suportul funcţiei
cardiace. Prognosticul este mai bun în cazul administrării doar a fluidelor.
Efectele catecolaminelor asupra sistemului cardiovascular şi debitului sanguin
regional sunt determinate şi mediate de acţiunea asupra diverşilor receptori.

Tabel 20. Efectele principalilor agenţi adrenergici la nivelul receptorilor (dupǎ

Vincent35)

Agent* Beta-adrenergic Alfa-adrenergic Dopaminergic

Beta 1 Beta 2 1 2
Isoprotenerol +++ +++ 0 0 0
Dopexamină + +++ 0 ++ +
Dobutamină +++ + + 0 0
Dopamină ++ + ++ +++ ++
Epinefrină +++ +++ +++ 0 0
Norepinefrină +++ 0 +++ 0 0
Fenilefrină 0 0 +++ 0 0
*Agenţii sunt dispuşi în funcţie de acţiunea asupra tonicităţii vasului: de la cei care produc vasodilataţia până la cei care
fac vasoconstricţie.

Înainte de iniţierea tratamentului disfuncţiei cardiace induse de sepsis trebuie

cunoscute câteva principii:
 folosirea unor volume de fluide adecvate este esenţială înainte de folosirea
agenţilor vasoactivi
 utilizarea agenţilor inotrop(+) înaintea utilizării vasopresorilor (Dopamină,
Dobutamină)
 creşterea suportului din partea agenţilor vasopresori dacă presiunea arterială
medie rămâne scăzută în ciuda utilizării corecte a fluidelor şi inotropilor(+)
 adrenalina nu este de primă alegere în sepsis sever şi şoc septic.

Tabel 21. Agenţi adrenergici utilizaţi la nou-născuţi şi copii (dupǎ Davis9)

Agent Utilizare
Dopamină
-excelent ca primă linie de atac

82
 -doze*: 0-3 (efect dopaminergic)

3-10 (efect beta-adrenergic)

>10 (efect alfa

Adrenalină
-de ales la pacienţii neresponsivi la dopamină

-doze: 0.01 - 0,05 (efect beta-adrenergic)

>0,05 (efect alfa>beta)

Dobutamină
-excelent beta agonist

-produce tahicardie minimă

-doze: >10
Noradrenalină
-excelent alfa agonist

-activitate beta redusă

-doze: 0,05-1
*Doze calculate în g/kg/min.

Medicaţia adrenergică devine indispensabilă în condiţiile în care umplerea vaselor

nu ameliorează funcţia cardiovasculară, reglând activitatea receptorilor adrenergici
cardiaci şi periferici.11 Dacă presiunea arterială este satisfăcătoare se recomandă
Dobutamină (agent inotrop, în special  adrenergic) în doză obişnuită de 15mcg/kg/min.
Dobutamina creşte debitul cardiac şi transportul de O2. În caz de hipotensiune se
preferă Dopamina, cu acţiune mixtă , -adrenergică şi dopaminergică.11 Doza utilizată
este de 5-15 mcg/kg/min, iar efectele sunt inotrope (-adrenergice) şi vasopresoare (-
adrenergice).
Noradrenalina (agent  mai potent) e recomandată cînd hipotensiunea persistă. 11
Se asociază cu Dopamina şi se foloseşte o doză mică (1-3 mcg/kg) în scopul păstrării
unui debit renal adecvat ca urmare a efectului dopaminergic.
Un algoritm de utilizare a terapiei cu agenţi adrenergici este przentat în fig 10.

Fig 10. Algoritm de utilizarea agenţilor adrenergici (dupǎ Vincent35)

83
 Terapia etiologică
Va fi cât mai precoce instalată şi se va face asocierea a 2 antibiotice din care unul
va fi aminoglicozid. Se vor prescrie în doze relativ mari dar se va ţine seama şi de starea
funcţională a organelor implicate.
Coricosteroizi în şocul septic
Corticoterapia în doze farmacologice suprimă răspunsul inflamator dar sunt autori
care nu îi recomandă decât în caz de insuficienţă suprarenală acută asociată.
Administrarea unor doze mari de corticosteroizi (30mg de metilprednisolon per
Kg) nu a îmbunătăţit supravieţuirea la pacient cu sepsis şi chiar a dus la o serie de reacţii
adverse: infecţii secundare cu o frecvenţă crescută.
În ciuda efectelor negative ale dozelor crescute de corticosteoizi, un studiu din
2001 indică faptul că la pacienţii cu şoc persistent aflaţi sub ventilare mecanică prelungită
şi terapie cu fluide doze “fiziologice” de corticosteroizi pot fi benefice 3. S-a stabilit că la

84
aceşti pacienţi, în ciuda unor valori ridicate ale cortizolului circulant există o insuficienţă
relativă a corticosuprarenalei.32
Mecanismul propus pentru a explica efectul pozitiv al cotizolului exogen, în ciuda
nivelului ridicat al celui endogen este cel de desensibilizare a receptorilor adrenergici:
catecolamine cresc presiunea arterială prin acţiune mediată de receptorii adrenergici
vasculari iar corticoizii cresc expresia acestor receptori.
Pentru stabilirea acestei insuficienţe s-a folosit testul cu ACTH care testează
răspunsul suprarenalei.32 Totuşi nu este atât de util datorită nivelului deja ridicat al
cortizolului în plasma şi lipsei de răpuns la ACTH. Un nivel mai mic de 20g per
decilitru al concentraţiei de cortizol exprimă un răspuns inadecvat.32
Administrarea de hidrocotizon (50mg bolus iv 4/zi) şi fludrocortizon (50g/zi)
timp de 7 zile au arătat creşterea supravieţuirii la pacienţii cu şoc septic. 3 Terapia
combinată este utilă chiar şi la pacienţii cu nivel ridicat al cortizolului şi la care
stimularea cu ACTH nu a crescut cortizolul cu mai mult de 9 g/dl.3
În concluzie, nu trebuie utilizatedoze înalte de corticosteroizi, iar dozele joase
trebuie să-şi dovedească utilitatea şi în studii ulterioare.

Imunoterapia pentru prevenirea şi tratamentul şocului septic este în curs de

evaluare. Anticorpii monoclonali dirijaţi contra endotoxinei sunt protectori, ameliorând
semnificativ supravieţuirea în sepsis şi şocul septic, obţinându-se recuperări funcţionale
rapide ale organelor afectate (în stare de insuficienţă).

DISFUNCŢIA ORGANICĂ MULTIPLĂ

Disfuncţia organică multiplă (MODS) se poate defini ca o dezordine care

apare în urma unei afecţiuni acute, ameninţătoare de viaţă, având un potenţial reversibil al
diverselor tulburări homeostatice doar în urma intervenţiei terapeutice. MODS nu este un
proces static, ci unul dinamic, de o severitate variabilă. De aceea, termenul de disfuncţie
organică este mai potrivit decât cel de insuficienţă organică. În funcţie de momentul
apariţiei, există două tipuri de MODS (vezi fig 11)

85
 Fig 11. Cele două tipuri de MODS (dupǎ Piper şi Sibbald28)

Patogenie
În sepsisul sever şi şocul septic, sub acţiunea endotoxinei microbiene şi a
mediatorilor eliberaţi de aceasta, se produce distribuţia deficitară a fluxului sanguin
periferic şi reducerea aportului de O2 la ţesuturi. În paralel, mediatorii eliberaţi de
endotoxină produc tulburări metabolice care determină creşterea nevoii de O 2 a celulelor
dar şi a incapacităţii acestora de a utiliza O2 (extracţie tisulară scăzută).
Factorul unificator pentru dezvoltarea insuficienţelor de organ este alterarea
metabolismului celular. Sub acţiunea IL1 şi TNF se realizează o stare hipercatabolică,
reflectată în creşterea consumului de O2 concomitent cu incapacitatea celulelor de a
extrage cantităţi adecvate de O2 din circulaţie. Funcţia celulară de oxidare a substanţelor
energetice, este alterată, iar producţia inadecvată de energie produce suferinţa şi moartea
celulei.
Factorii care concură la instalarea MODS sunt acţiunea tisulară directă a
mediatorilor elibaraţi de endotoxină, perfuzia tisulară inadecvată prin maldistribuţie şi
incapacitatea ţesuturilor de a utiliza oxigenul.

Afectarea organică

86
 Multiple organe şi sisteme sunt afectate de MODS (vezi tabel 22). Mai frecvent
sunt întâlnite disfuncţia respiratorie, digestivă, renală şi hepatică.

Tabel 22. Organe şi sisteme afectate în cadrul MODS (dupǎ Geormǎneanu17)

Organe şi sisteme Suferinţa

Cord Insuficienţă cardiacă
Plămân ARDS (sindrom de detresă respiratorie acută)
Rinichi Necroză tubulară acută
Ficat Necroză centolobulară
Vezica biliară Colecistită alitiazică
Stomac Hemoragie digestivă superioară (ulceraţii de stress)
Intestin subţire Leziuni superficiale ale mucoasei
Colon Colită ischemică
Pancreas Pancreatită ischemincă
Sistemul imun Imunodepresie
Sistemul coagulării CID
SNC Alterarea senzoriului

Disfuncţia respiratorie constă într-un sindrom de detresă respiratorie (de tip

“adult”) care se poate manifesta după aproximativ 72 de ore de la debut şi se
caracterizează prin hipoxemie severă şi refractară, mecanică ventilatorie perturbată, edem
pulmonar şi hipertensiune pulmonară. Procesele infecţioase alterează contractilitatea
diafragmului şi contribue la hipoperfuzia muşchilor respiratori.
Disfuncţia miocardică se instalează coinsecutiv acţiunii unor factori multipli.
Aceştia sun tulburările metabolice ale şocului (diselectrolitemia, acidoza) efectul
inhibitor al factorului depresor miocardic, edemul miocardic difuz, disfuncţia receptorilor
adrenergici şi influxul scăzut de calciu. Hipertensiunea pulmonară poate contribui la
disfuncţia inimii drepte.

Tabel 23. Parametrii de definire a insuficienţelor organice (conform şcolii franceze

de medicină citat de Chiotan6)

Organ/sistem insuficient Semne clinice şi paraclinice

Cardiovascular 1. AV < 55 bătăi/min

2. TA< 80 mm Hg
3. Tahicardie sau fibrilaţie atrială

87
 4. pH arterial < 7.25 sau > 50 b/min
Respirator 1. Frecvenţă < 5 sau > 50 b/min
2. PaCO2 > 50 mm Hg
3. PaO2/FiO2 < 280
4. Dependenţă de respiraţie artificială
mai mult de 24h
Renal 1. Creatinină > 3,5 mg/dl
2. Uree > 120 mg/dl
3. Diureză < 480 ml/zi
Hematologic 1.Nr leucocite < 1000/mm3
2. Ht < 20%
3. Nr trombocite < 20000/mm3
Hepatic 1. IP < 15% cu factor V < 40%
2. Bilirubină totală > 6 mg/dl
SNC 1. Scor Glasgow < 6 în absenţa sedării
LEGENDĂ: AV=alurǎ ventricularǎ; TA=tensiune arterialǎ; PaCO2=presiune arterialǎ a CO2; PaO2=presiune
arterialǎ a O2; FiO2=fracţia insiratorie de O2; Ht=hematocrit; IP=indice de protrombinǎ

Disfuncţia digestivă. Ruperea barierei intestinale soldată cu trecerea germenilor şi

a toxinelor bacteriene în circulaţie (este menţinut astfel răspunsul inflamator).
Disfuncţia renală apare mai tardiv generată parţial de un şunt intrarenal. S-au
descris glomerulonefrite cu complexe imune circulante. Proteinuria tubulară este de
asemenea posibilă.
Disfuncţia hepatică manifestată iniţial prin hiperbilirubinemie (clinic este prezent
icterul) şi uşoară creştere a transaminazelor şi fosfatazelor alcaline serice. Există
colestază intrahepatică cu necroză hepatocelulară moderată sau minimă iniţială.
Insuficienţa hepatică ulterioară de tip metabolic antrenează creşterea aminoacizilor serici
şi diminuarea clearance-ului hepatic.
Insuficienţa viscerală multiplă (stadiul final evolutiv) apare aproximativ după 2-3
săptămâni de evoluţie17, având un prognostic diferit în funcţie de numărul
organelor/sistemelor afectate (vezi tabel 24). Aceasta reprezintă faza terminală a
procesului hipermetabolic care debutează în cursul etapelor iniţiale ale şocului. fiind
consecinţa leziunilor microvasculare induse de răspunsul inflamator local şi sistemic la
infecţie.

88
 Tabel 24. Prognosticul în MODS (funcţie de numărul organelor şi sistemelor afectate,
dupǎ Piper şi Sibbald28)

Nr organe şi Procentul de
sisteme afectate mortalitate (%)

0 3

1 30

2 50-60

3 72-100

4 85-100

5 sau >5 100

COMPLICAŢII IATROGENE

1. Infecţiile de cateter
Cateterele intravasculare sunt indispensabile în practica medicală a zilelor noastre,
în special în unităţile de terapie intensivă. Deşi ele permit accesul vascular necesar pentru
nutriţie, monitorizare şi tratament, uzul lor reprezintă un risc de complicaţii infecţioase,
locale sau sistemice. Majoritatea complicaţiilor infecţioase sunt datorate utilizării
cateterelor venoase centrale şi au o severitate mai mare comparativ cu cele determinate
de catetere periferice. În anumite situaţii, precum evaluarea hemodinamicii nou-
născutului sau obţinerea unor probe pentru analize de laborator, se impune cateterizarea
arterială, asociată, de asemenea, cu un risc crescut de contaminare şi de infecţie
ulterioară.
Spectrul etiologic care determină infecţiile de cateter se suprapune peste cel
întâlnit în sepsisul cu debut tardiv (vezi tabel 25)27.

89
 .
Tabel 25. Germeni implicaţi în infecţiile de cateter (dupǎ Nielsen27)

Agent etiologic Frecvenţǎ (%)

Stafilococi coagulazo- negativi 37

Stafilococ auriu 13

Enterococ 13

E.Coli 2

Pseudomonas 4

Klebsiella 3

Candida 8

Din punct de vedere patogenic, alături de factorii de virulenţă ai agentului

etiologic, există alţi factori mai speciali, cum ar fi, tipul materialului din care e constituit
cateterul. Astfel cele de Polivinil sau Polietilenă sunt mai vulnerabile decât cele din
Teflon sau Poliuretan 13
Locul unde e instalat cateterul (membru superior sau inferior,
vene centrale sau periferice) precum şi durata cateterizării sunt alţi factori implicaţi în
determinismul infecţiilor de cateter (vezi tabel 26).

Tabel 26. Incidenţa sepsisului cu debut tardiv la nou-născuţii cu greutate mică la

naştere în funcţie de durata cateterizării (dupǎ Nielsen27)

Durata cateterizǎrii (zile) Incidenţǎ (%)

0-7 5

8-14 15

15-21 41

>22 58

90
 Cateterul venos periferic (CVP)
Folosirea CVP la nou născuţi se poate complica, ca şi la adulţi, cu flebite şi
infecţii. Localizarea cateterului, infuzia de lipide emulsionate şi durata spitalizării şi a
cateterizării au crescut riscul pentru asemenea complicaţii.
Cateterul ombilical
Deşi bontul ombilical este contaminat masiv curând după naştere, cateterizarea
vaselor ombilicale este adesea utilizată la nou-nascut pentru accesul vascular. Factorii de
risc descrişi în funcţie de abordarea arterială sau venoasă ombilicală. La prematurii cu
greutate mică la naştere, care au primit mai mult de 10 zile tratament antibiotic, s-a
descris un risc crescut la cateterizarea arterei ombilicale. 13 Cei care au fost alimentaţi
parenteral au avut un risc crescut la cateterizarea venei ombilicale.
Tratamentul infecţiilor de cateter este în primul rând cel local şi constă în
înlăturarea cateterului contaminat şi tratamentul plăgii supurate. Rezultatele obţinute
utilizând tratamentul antibiotic sunt foarte discordante deoarece, de cele mai multe ori,
germenii cauzali sunt rezistenţi .Se vor utiliza, în mod obligatoriu, asociaţii de
antibiotice.
Regulile de profilaxie rămân de bază şi se pot rezuma în tabelul următor.15

Tabel 27.Profilaxia infecţiilor de cateter

- folosirea, de preferinţă, a venelor membrelor superioare

- utilizarea cateterizării doar la nevoie

- respectarea regulilor de asepsie pe toată durata cateterizării

- scurtarea la maximum a duratei de folosire a acestui procedeu

- întreruperea cateterizării la cea mai mică suspiciune de infecţie

2. Complicaţiile oxigenoterapiei
Atelectazia de rezoluţie
Atelectazia survine la administrarea îndelungată a unor concentraţii crescute de O 2
(80-100%). Poate să apară în arii pulmonare cu raport ventilaţie/perfuzie scăzut şi este

91
consecinţa înlocuirii azotului de către O2. Oxigenul, mai solubil în sânge comparativ cu
azotul, trece în circulaţie, determinând o reducere a volumului alveolar. Aceasta
favorizează colabarea alveolară.
Toxicitatea pulmonară a O2
Este dependentă de durata expunerii la concentraţii mari de O2 şi de valoarea
presiunii parţiale alveolare a acestuia. Toxicitatea este expresia apariţiei radicalilor liberi
ai oxigenului care îşi exercită efectul prin interacţiune cu ADN-ul celular, cu lipidele şi
proteinel membranare. Aceste efecte constau în creşterea permeabilităţii capilare,
distrucţii celulare şi proliferarea pneumocitelor de tip II.
Fibroza retrolenticulară
Apare la administrarea de O2 pur ceea ce poate induce proliferare vasculară
anarhică şi fibroză. Acestea pot favoriza dezlipirea de retină şi cecitatea definitivă.
Efectul Haldane
FiO2 înalt determină o creştere a presiunii alveolare a O2 ceea ce favorizează
difuziunea sa şi oxigenarea sângelui capilar alveolar. Oxihemoglobina, a cărei
concentraţie creşte în aceste condiţii, are o afinitate redusă pentru CO 2 comparativ cu
hemoglobina redusă. Astfel se explică apariţia în sângele capilar pulmonar a unui procent
crescut de CO2 cu o creştere consecutivă a PaCO2.

3. Complicatiile ventilatiei mecanice

Deşi nu reprezintă o forma curativă ci una suportivă de tratament, ventilaţia
mecanică rămâne o modalitate terapeutică esenţială în reuşita tratamentului în sepsis.
Totuşi, este un proces care nu respectă fiziologia aparatului respirator.
Folosirea unor niveluri presionale şi volume variabile, a unei rate ventilatorii şi a
unei concentraţii inspiratorii a oxigenului (FiO 2) diferite faţă de parametrii normali duce
uneori, la agravarea şi nu la îmbunătăţirea afecţiunii pulmonare. Aceste presiuni, fluxuri
şi volume anormale pot ele însele să induca afectare pulmonară.
Utilizarea unor volume curente prea mari favorizează creşterea volumului alveolar
la nivelul alveolelor încă indemne, ceea ce predispune la apariţia volotraumei. Regimul
ventilator cu volume şi presiuni mari în căile aeriene poate avea drept consecinţă rupturi

92
ale pereţilor căilor aeriene distale şi alveolelor, barotrauma, cât şi distrucţii ale
capilarelor adiacente favorizând edemul pulmonar.
Ventilaţia cu presiuni şi volume excesive poate afecta sinteza surfactantului şi
poate constitui un element chemotactic pozitiv şi activator al neutrofilelor şi al TNF α,
favorizând apariţia unei reacţii inflamatorii locale, cu mediere mixtă. Acest efect
secundar poartă denumirea de biotraumă.

93
B. CERCETARE PERSONALĂ

94
1. Material şi metode
a) Obiectivul lucrǎrii
Partea a doua a lucrǎrii reprezintǎ cercetarea personalǎ a absolventului şi
constǎ într-un studiu retrospectiv, descriptiv efectuat pe un lot de nou-nǎscuţi internaţi în
Institutul pentru Ocrotirea Mamei şi Copilului „Alfred Rusescu” (IOMC) din Bucureşti,
pe perioada 1 Ianuarie 1998 - 31 Decembrie 2002.
Scopul principal urmǎrit prin acest studiu este acela de stabili posibile
legǎturi între evoluţia Sepsisului neonatal şi diverse variabile (de exemplu antecedente,
aspecte clinice, tratament), considerate ca având implicaţii în evoluţie.

b) Populaţia studiată
Lotul studiat este format din nou-nǎscuţii (nǎscuţii vii cu vârsta cuprinsǎ în
intervalul 0-28 de zile) care au fost internaţi în IOMC Alfred Rusescu între 1 Ianuarie
1998 şi 31 Decembrie 2002. S-au ales foile de observaţie având diagnosticul de externare
Sepsis/Septicemie neonatal(ǎ) sau Şoc septic. Dintr-un total de 874 de internǎri de nou-
nǎscuţi s-au selectat 45 de pacienţi, din care 25 au fost diagnosticate cu Sepsis precoce,
(debut în primele 7 zile după naştere), iar 21 cu Sepsis tardiv (debut după vârsta de7
zile). Dacă se sumează numărul de cazuri de Sepsis precoce cu cele de Sepsis tardiv
apare o diferenţă de 1 caz explicată prin faptul că un pacient a fost internat de două ori: o
dată cu Sepsis precoce şi a doua oară cu Sepsis tardiv. Deci, au fost 45 de pacienţi cu 46
de internări. În cele ce urmează se vor face referiri la cele 46 de internări.
Cei 45 de pacienţi au provenit din 43 de sarcini, două dintre acestea fiind
sarcini gemelare.

c) Criteriile de includere
Criteriile de includere în studiu au fost:
 vârsta la internare cuprinsă între 0 şi 28 de zile;
 diagnosticul la externare de sepsis / septicemie neonata l(ă) sau şoc septic;

95
 Din totalul de 874 de internări de nou-născuţi, din perioada studiată, s-au
selectat 45 de cazuri cu 46 internări. Toate aceste cazuri au fost consecutive.

d) Variabilele utilizate
Pentru realizarea studiului s-au folosit următoarele variabile:
 Sex - masculin, feminin
 Stare la externare - vindecat, exitus, agravare - transfer
 Vindecat - da/nu
 Exitus - da/nu
 Agravare-transfer - da/nu
 Tip sepsis neonatal - precoce şi tardiv
 Sepsis precoce - da/nu (dacă debutul a fost în primele 7 zile de la naştere)
 Sepsis tardiv - da/nu (debut în intervalul 8 - 28 de zile post-partum)
 Vârstă la internare - număr zile
 Vârstă la internare < 1 zi - da/nu
 Durată a internării - număr zile
 Provenienţă - cazuri din Bucureşti sau din afara Bucureştiului
 Concordanţă a diagnosticelor (de trimitere cu dg. de internare) - da/nu
 Factori de risc (FR) - materni, fetali, materni şi fetali, absenţi, neprecizaţi
 FR. materni - da/nu (FR materni = MR de > 12h şi/sau infecţie la naştere)
 FR. fetali - da/nu (FR fetali = prematuritate, hipoxie la naştere)
 FR. materni şi fetali - da/nu (FR materni şi fetali = FR materni + FR fetali)
 Prematuritate - da/nu (prematur = nou-născutul cu vârstă gestaţională < 37
de săptămâni şi greutatea la naştere < 2500 g)
 Membrane amniotice rupte de > 12 ore - da/nu
 Hipoxie la naştere - da/nu
 Infecţie maternă la naştere - da/nu
 Infecţie maternă tratată - da /nu
 Scor APGAR la 5’ - cunoscut/necunoscut
 Urmărire a sarcinii - da/nu
 Nr. controale prenatale - nici unul, 1, 2, > 2

96
 Nr. controale < 2 - da/nu
 Rang al nou-născutului - necunoscut, 1, 2, 3
 Agent etiologic - determinat/nedeterminat
 Coci Gram (+) - da/nu
 Coci Gram(-) - da/nu
 Bacili Gram (-) - da/nu
 Culturi centrale recoltate - da/nu (culturi centrale = hemocultură,
urocultură, cultură LCR)
 Culturi centrale pozitive - da/nu
 Culturi periferice recoltate - da/nu (culturi periferice = coprocultura,
culturi din alte produse patologice)
 Culturi periferice pozitive - da/nu
 Hemoculturi recoltate - da/nu
 Hemoculturi pozitive - da/nu
 Uroculturi recoltate - da/nu
 Uroculturi pozitive - da/nu
 Culturi LCR recoltate - da/nu
 Culturi LCR pozitive - da/nu
 Coproculturi recoltate - da/nu
 Coproculturi pozitive - da/nu
 Alte culturi recoltate - da/nu (alte culturi = culturi din puroiul pustulelor, al
bontului ombilical, puroi articular, secreţii conjunctivale)
 Alte culturi pozitive - da/nu
 Markerii inflamaţiei recoltaţi - da/nu
 Markeri ai inflamaţiei pozitivi – da/nu (dacă viteza de sedimentatre a
hematiilor -VSH- şi/sau proteina C reactivă -PCR- sunt crescute
 VSH recoltat - da/nu
 VSH pozitiv - da/nu (pentru valori > 5 mm/1h)
 PCR recoltată - da/nu
 PCR pozitivă - da/nu (pentru valori > 1,5 mg/dl)
 Hemogramă recoltată - da/nu

97
 Leucocitoză - da/nu (pentru valori > 18000/mm3)
 Leucopenie - da/nu (leucocite < 14000/mm3 în sângele periferic)
 Neutrofilie, cu raport I/T > 0,2 – da/nu (neutrofilie = nr. de neutrofile >
11000/mm3 şi raportul dintre nr. leucocite imature/nr. total leucocite > 0,2)
 Neutropenie - da/nu (neutropenie = nr. de neutrofile < 5000/mm3)
 Anemie - da/nu (pentru valori ale hematiilor < 5 milioane/mm3, Hb < 13
mg/dl şi Ht < 45%)
 Trombocitopenie - da/nu (pentru valori < 100000/mm3
 Temperatură la internare - febră (pentru valori > 38ºC), subfebrilitate
(între 37 - 38ºC), temperatură normală (36 - 37ºC), hipotermie (valori <
36ºC)
 Hipotermie - da/nu
 Aspect clinic nespecific la debut - da/nu (aspect clinic nespecific = refuzul
alimentaţiei, agitaţie, meteorism abdominal, plâns cvasicontinuu)
 Aspect clinic nespecific în evoluţie - da/nu
 Tegumente şi mucoase la debut - da/nu (dacă pacientul a prezentat
tegumente palide, edeme, pustule, infecţia bontului ombilical, pliu cutanat
leneş)
 Tegumente şi mucoase în evoluţie - da/nu
 Afectare digestivă la debut - da/nu (scaune modificate, vărsături, icter,
hepatomegalie, splenomegalie)
 Afectare digestivă în evoluţie - da/nu
 Afectare respiratorie la debut - da/nu (tulburări de ritm respirator (apnee,
polipnee, bradipnee), geamăt expirator, cianoză, tuse, raluri
 Afectare respiratorie în evoluţie - da/nu
 Afectare neurologică la debut - da/nu (alterarea senzoriului (inclusiv
comă), hipotonie generalizată, hiporeflexie, bombarea fontanelei
anterioare, reacţie meningeală, tremurături)
 Afectare neurologică în evoluţie - da/nu

98
 Afectare cardiovasculară la debut - da/nu (tahicardie, bradicardie, puls
periferic slab sau absent, timp de recolorare capilară > 3 secunde,
extremităţi reci, hipotensiune, sufluri)
 Afectare cardiovasculară în evoluţie - da/nu
 Afectare reno-urinară la debut - da/nu (oligurie, anurie, poliurie,
hematurie macroscopică, urini tulburi)
 Afectare reno-urinară în evoluţie - da/nu
 Focar infecţios tegumentar - da/nu (dacă pacientul a avut: foliculită,
omfalită, artrită septică, conjunctivită)
 Focar respirator - da/nu (dacă pacientul a avut bronhopneumonie)
 Focar digestiv - da/nu (dacă pacientul a avut enterocolită)
 Focar SNC - da/nu (dacă pacientul a avut meningită)
 Focar renal - da/nu (dacă pacientul a avut ITU)
 Stadiu de sepsis - da/nu (vezi criteriile de diagnostic de la pag. 7-8)
 Sepsis sever - da/nu (idem)
 Şoc septic - da/nu (idem)
 MODS respirator - da/nu (vezi criteriile de la pag. 88)
 MODS cardiovascular - da/nu (idem)
 MODS neurologic - da/nu (idem)
 MODS renal - da/nu (idem)
 MODS hematologic - da/nu (idem)
 MODS hepatic - da/nu (idem)
 Şoc responsiv - da/nu (dacă şocul a răspuns la fluide şi/sau vasopresoare)
 Model evolutiv al stării generale – A, B, C, D, E (vezi pag. 124)
 Tratament antibiotic anterior - da/nu
 Cefalosporine - da/nu
 Aminoglicozide - da/nu
 Ampicilină - da/nu
 Oxacilină - da/nu
 Alte antibiotice - da/nu (alte antibiotice = Penincilină G, Vancomicină,
Colimicină, Ciprofloxacină, Metronidazol)

99
  Durată a tratamentului antibiotic - în zile
 Scheme de antibiotice utilizate - cu 1 antibiotic, cu 2 antibiotice, cu > 2
antibiotice
 Scheme strict empirice - da/nu
 Scheme empirice şi apoi modificate după antibiogramă - da/nu
 Asocierea cefalosporină + aminoglicozid - da/nu
 Asociere cefalosporină + Ampicilină - da/nu
 Asociere de 2 antibiotice - da/nu
 Cristaloizi - da/nu
 Coloizi - da/nu
 Ventilaţie mecanică - da/nu
 Tratament cu oxigen - da/nu
 Vasopresoare - da/nu
 Vitamina K - da/nu
 PPC - da/nu
 ME - da/nu
 ME + MT - da/nu
 ME + Vitamina K - da/nu
 Sânge integral - da/nu
 Reechilibrare electrolitică - da/nu (soluţii electrolitice = soluţii glucozate
de Na+, K+, Cl)
 Reechilibrare acidobazică - da/nu
 Steroizi - da/nu
 Gama-globuline - da/nu

e) Analiză statistică
Datele privind nou-nǎscuţii incluşi în studiu au fost preluate din foile de
observaţie din arhiva IOMC şi au fost prelucrate statistic folosind programul Microsoft
Excel 2000®. S-au efectuat următorele teste:

100
  frecvenţe pentru toate variabilele, cu excepţia următoarelor: vârstă la
internare, durată a internării, durată a tratamentului antibiotic
 Odds Ratio de deces (OR = măsoară forţa asociaţiei epidemiologice în
studiile retrospective; este echivalentul riscului relativ) pentru:
prematuritate, infecţie maternă la naştere, absenţa tratamentului
antibiotic anterior, controale prenatale < 2, hipoxia la naştere,
provenienţa din afara Bucureştiului, coci Gram (+), leucopenia, vârsta la
internare < 1 zi, hipotermia ca factori de risc de deces
 OR pentru o formă severă (sepsis sever, şoc septic): prematuritate, MR
de > 12h, hipoxie la naştere, infecţie maternă la naştere
 media şi deviaţia standard (SD) pentru: vârstă la internare şi durată a
tratamentului antibiotic
 mediana şi eroarea standard a medianei (SEM) pentru: durată a
internării

2. Rezultate
A. Caractere generale ale lotului studiat
1. Distribuţia cazurilor pe sexe
Din totalul pacienţilor, 28/45 (62%) au fost de sex masculin, iar 17/45 (38%) de
sex feminin (vezi fig. 1).

Fig. 1. Frecvenţa pe sexe în lotul studiat

101
 2. Distribuţia pe forme clinice
Din totalul de 46 de internări, cazurile de sepsis precoce (25/46 - 54%) au fost
mai numeroase decât cele de sepsis tardiv (21/46 - 46%) - vezi fig. 2.

Fig. 2. Incidenţa formelor de sepsis precoce şi tardiv

3. Distribuţia pe ani a cazurilor de sepsis

Repartiţia cazurilor pe fiecare an comparativ cu numărul total de internări şi
numărul de internări ale nou-născuţilor este redată în tabelul 1.

Tabel 1. Distribuţia pe ani a cazurilor de sepsis

Anul Internări cu Internări cu Internări nn. cu Total nn % nn. cu Total

sepsis sepsis sepsis (nr., % internaţi sepsis din internări
precoce tardiv (nr.) din total (nr.) total nn (nr.)
(nr.) internaţi) internaţi

1998 4 6 10 (0,18) 156 6,41 5404

1999 2 5 7 (0,11) 160 4,37 6040

2000 2 3 5 (0,07) 131 3,81 6972

2001 6 4 10 (0,16) 197 5,07 6186

2002 11 3 14 (0,18) 230 6,08 7547

Total 25 21 46 (0,14) 874 5,26 32149

102
 Pentru o imagine de ansamblu, în fig. 3 este prezentat comparativ numărul
internărilor cu sepsis şi cel al nou-născuţilor internaţi în fiecare an.

Fig. 3. Nr. internărilor cu sepsis raportat la nr. total al nou-născuţilor internaţi

4. Vârsta la internare
Media vârstei la internare a fost de 9,15 zile (SD 5,63), cu limite cuprinse
între 2 ore şi 21 de zile.

5. Distribuţia cazurilor în funcţie de provenienţa pacienţilor

Cele mai multe cazuri provin de la maternităţi sau spitale bucureştene (23/45,
51,1% din cazuri), în timp ce din afara Bucureştiului provin 22/45 (49,9%). (fig. 4).

Fig. 4. Distribuţia în funcţie de provenienţă a nou-născuţilor cu sepsis

103
 6. Concordanţa diagnosticelor
Diagnosticul de trimitere a fost de Sepsis neonatal la 20/46 (43,5 %) dintre
internări, restul de 26/46 (56,5%) internându-se cu alte diagnostice. În 2 (4,3%) dintre
cazuri s-a suspicionat diagnosticul de sepsis nosocomial. Alte diagnostice de trimitere
mai frecvente au fost Icterul neonatal (10/46 - 21,7%) şi Hemoragia intraventriculară
(5/46 - 10,9%).

7. Durata internării
Mediana duratei internării a fost de 10 zile (SEM 8,96) cu limite cuprinse
între 14 ore şi 37 de zile.

B. Antecedente. Factori de risc

Următorii factori de risc pentru sepsis neonatal au fost prezenţi în populaţia

studiată: factorii materni (membrane amniotice rupte şi infecţia la naştere) - 8/46 (24%),
factorii fetali (prematuritate şi suferinţa la naştere) - 11/46 (24%), materni şi fetali -
11/46 (24%). În 12/46 cazuri (26%), aceştia au fost absenţi, iar în 4/46 (9%) neprecizaţi
(vezi fig. 5).

Fig. 5. Factori de risc asociaţi sepsisului neonatal

104
 a) Antecedentele obstetricale

1. Rangul nou-năcuţilor
Cei mai mulţi nou-născuţi au fost de rangul 1 (29/45 – 64,4%), cei de rangul 2
şi 3 fiind cu mult mai puţini: 9/45 (20%), respectiv 3/45 (6,6%).

2. Urmărirea sarcinii
Dintre cele 43 de sarcini, 28/43 (65,1%) au fost urmărite prin controale
prenatale, în 11/43 (25,6%) nu a fost urmărită deloc, iar în 4/43 (9,3%) nu s-a putut
preciza nimic în legătură cu acest aspect. Numărul controalelor prenatale efectuate este
prezentat în tabelul 2.

Tabel 2. Controalele periodice efectuate

Controale efectuate (nr.) Sarcini (nr, %)

Nici unul 11 (25,6)

Unul 6 (13,9)

Două 6 (13,9)

Mai mult de două 16 (37,2)

Necunoscut 4 ( 9,3)

Total 43 (100)

În 16/43 (37,2%) dintre sarcini, evoluţia a fost una normală, iar în 12/43
(27,9%) evoluţia a fost una cu probleme. Pentru restul de 15/43 (34,9%) nu s-a putut
preciza evoluţia sarcinii. Dintre problemele care au intervenit în timpul sarcinii s-au
reamarcat:
 iminenţă de avort (2 cazuri)
 disgravidie de ultim trimestru (2 cazuri)
 viroze respiratorii (3 cazuri)
 infecţii de tract urinar (3 cazuri)

105
 Naşterea a fost deosebită în 10/43 (23,2%) dintre cazuri. Prin naştere
deosebită se înţelege:
 naştere provocată (în 3 cazuri)
 travaliu prelungit (3 cazuri)
 operaţie cezariană (4 cazuri)
În 29/43 (67,4%) dintre sarcini, naşterea a fost spontană, pe cale vaginală.

3. Membranele amniotice rupte de cel puţin 12 ore

Au fost constatate la 8/46 (17,3%) dintre pacienţi, în 31/46 (67,3%)
membranele amniotice s-au rupt de mai puţin de 12 ore, iar în 4/46 (8,7%) acest lucru nu
s-a putut preciza. Dintre cei 8 pacienţii cu membrane amniotice rupte (MR) > 12h, 6/8
(75%) au fost cu sepsis precoce. Dintre cei 25 cu sepsis precoce 6 (24%) au avut MR >
12h, faţă de 2/21 (9,5%) la cei cu sepsis tardiv.
Mebranele amniotice rupte s-au asociat cu alţi factori de risc în toate cele 8
cazuri după cum urmează:
 prematuritate (2 cazuri)
 hipoxie la naştere a nou-născutului (2 cazuri)
 infecţie maternă la naştere (1 caz)
 prematuritate + hipoxie la naştere a nou-născutului (1 caz)
 hipoxie la naştere a nou-născutului + infecţie maternă la naştere (2 cazuri)
 prematuritate + hipoxie la naştere a nou-născutului + infecţie maternă la
naştere (1 caz)

4. Infecţia maternă la naştere

A fost regăsită la 11/46 (23,9%) dintre pacienţi. Diagnosticul de
Corioamniotită s-a pus în 3/11 cazuri, în 2/11 cazuri a fost vorba despre Infecţia de tract
urinar, iar în 6/11 cazuri au fost diagnosticate alte infecţii. Din cele 11 cazuri de infecţie
diagnosticate la gravide în preajma naşterii, la doar 2 dintre ele s-a instituit tratamentul
antibiotic în maternitate, restul de 9 rămânând netratate. (vezi tabelul 3).

106
 Tabel 3. Infecţia maternă la naştere

Infecţie Amniotită Endometrită Infecţie de Sifilis TBC Febră de

tratată tract urinar pulmonară etiologie nepr.

Da 0 0 1 0 0 1

Nu 3 1 1 2 1 1

Total 3 1 2 2 1 2

5. Scorul APGAR la 5 minute

Scorul APGAR la 5 minute de la naştere are o valoare cunoscută pentru 25/45
(55,5%) dintre pacienţi şi este necunoscut pentru 20/45 (45,5%).

b) Antecedentele nou-născutului
1. Prematuritatea
Au fost 13/45 (28,8%) nou-născuţi prematur, 10/13 (77%) - gradul 1, iar 3/13
(23%) - gradul 2 (vezi fig. 6). Numărul cazurilor având prematuritatea ca unic factor de
risc a fost de (2/13 - 15,4%), în restul cazurilor 11/13 (84,6%), aceasta asociindu-se cu
alţi factori:
 membrane rupte (2 cazuri)
 hipoxie la naştere a nou-născutului (2 cazuri)
 infecţie maternă la naştere (3 cazuri)
 membrane rupte + hipoxie la naştere a nou-născutului (1 caz)
 hipoxie la naştere a nou-născutului + infecţie maternă la naştere (2 cazuri)
 membrane rupte + hipoxie la naştere a nou-născutului + infecţie maternă
la naştere (1 caz)

107
 Fig. 6. Proporţia prematurilor de grad 1 şi 2 din totalul nou-născuţilor cu
sepsis

2. Hipoxia la naştere
A fost prezentă la 16/45 (35,5%) dintre pacienţi, în 9/16 cazuri (56,2%) fiind
necesară resuscitarea cardiorespiratorie. Factorii de mai jos au predispus nou-născutul la
forme severe (sepsis sever/şoc septic) (vezi tabel 4).

Tabel 4. Riscul calculat pentru factorii de risc de a da forme severe

Factor discutat Odds ratio calculat

Prematuritatea 12

Hipoxie la naştere 4,3

MR > 12h 7

Infecţia maternă la naştere 2,6

C. Agentul etiologic
În majoritatea cazurilor, agentul etiologic a rămas neidentificat (33/46 de
cazuri, 71,7%), fiind identificat în numai 14/46 (30,4%) cazuri. Au fost 8/14 (17,4%)
cazuri culturi “centrale” (hemoculturi - H, uroculturi - U, culturi din lichidul cefalo-

108
rahidian - LCR) pozitive pentru cocii Gram pozitivi, 1/14 (2,1% din cazuri) pentru cocii
Gram negativi şi 5/14 (10,8%) pentru bacilii Gram negativi (vezi fig. 7).

Fig. 7. Etiologia sepsisului neonatal în lotul studiat

Agenţii etiologici identificaţi prin culturi “centrale” pozitive se regăsesc în

tabelul 5.

Tabel 5. Agenţii etiologici identificaţi

Agent etiologic CC pozitivă SP (nr) ST (nr) Total (nr)

Streptococ Pneumoniae H 1 0 1

Streptococ grup D H 1 0 1

Stafilococ auriu H 1 2 3

Stafilococ coagulazo (-) H 0 2 2

Stafilococ coagulazo (+) H 0 1 1

Neisseria meningitidis LCR 0 1 1

Klebsiella H 2 0 2

E. Coli H+U 1 1 2

Bacil Gram (-) nespecificat H 1 0 1

CC = cultură centrală, SP = sepsis precoce, ST = sepsis tardiv)

109
 Din totalul cazurilor, au fost 8/46 (17,3%) cu şoc septic. Dintre aceştia, 4/8
(50%) au supravieţuit, restul au decedat. Distribuţia cazurilor de şoc, în funcţie de
etiologie, este prezentată în tabelul 6.

Tabel 6. Etiologia şocului septic

Etiologie Nr. cazuri Şoc responsiv Şoc neresponsiv

Coci Gram pozitivi 4 1 3

Bacili Gram negativi 0 0 0

Necunoscută 4 3 1

Etiologia şocului a fost determinată în 4/8 (50%) din cazuri, în celelalte

rămânând nedeterminată (vezi fig. 8). Toate cele 4 cazuri de şoc cu etiologie determinată
au avut drept agent etiologic coci Gram (+) după cum urmează:
 Stafilococ auriu - 1 caz
 Stafilococ coagulazo (-) - 2 cazuri
 Stafilococ coagulazo (+) - 1 caz

Fig. 8. Etiologia şocului septic

110
 D. Aspecte clinice
1. Starea la internare
La 21/46 dintre cazuri (45,6%) au fost prezente la internare doar modificări
generale, nespecifice, iar în 17 cazuri (36,9%) s-au constatat manifestări specifice ale
aparatelor şi sistemelor. 8/46 pacienţi (17,3%) au avut atât manifestări nespecifice, cât şi
specifice (vezi tabel 7).

Tabel 7. Frecvenţa simptomelor şi semnelor clinice la internare

Semn/Simptom Cazuri (nr, % din total lot)

Cianoză 6 (13,1)

Icter 6 (13,1)

Tulburări de ritm respirator

- apnee 5 (10,8)

- alte 4 (8,6)

Vărsături 5 (10,8)

Hipotonie generalizată 4 (8,6)

Frecvenţa semnelor specifice de afectare organică este prezentată în tabelul

8). Pe primul loc, ca frecvenţă s-a situat simptomatologia respiratorie (12/46 - 26%), cel
mai rar întâlnită fiind cea din sfera reno-urinară (un singur caz din 46 - 2,1%).

Tabel 8. Frecvenţa afectării aparatelor si sistemelor la internare

Debut specific Nr. (% din total lot)

Respirator 12 (26,0)

Cardiovascular 7 (15,2)

Digestiv 7 (15,2)

Reno-urinar 2 (4,3)

SNC 1 (2,1)

111
 2. Anomaliile termice
Au fost prezente în proporţie destul de mare la internare (39/46 - 84,7 %) ; în
29/46 de cazuri (63%) a fost vorba de febră, iar hipotermia a fost constatată la 10/46
(21,7%) de pacienţi. Restul cazurilor au prezentat fie subfebrilitate (3/46 - 6,5 %), fie o
temperatură normală (4/46 - 8,6%). (vezi fig. 9).

Fig. 9. Temperatura la internare

3. Modificări clinice în evoluţie

Dacă la internare simptomatologia respiratorie deţinea supremaţia, în
evoluţie, dpdv al frecvenţei, cel mai afectat aparat a fost cel digestiv, 39/46 (84,7%), cel
mai puţin afectat fiind tot aparatul reno-urinar în 17/46 (36,9%) (vezi fig. 10).

Fig. 10. Distribuţia cazurilor în funcţie de ap./sistemele afectate pe durata

internării

Piele si mucoase 30
19
Loca lizare

Reno-urinar 17
3 34
SNC
5 Simptomatologie
39
Digestiv specifica
18
Respirator 34 Focar
18
0 10 20 30 40

Nr. cazuri

112
 Cele mai frecvente semne şi simptome din timpul internării sunt prezentate în
tabelul 9.

Tabel 9. Frecvenţa simptomelor şi semnelor clinice în evoluţie

Semn/simptom Nr (% din total lot)

Scaune diareice 15 (32,6)

Alterarea a senzoriului, din care 27 (58,6)

- comă 4 (8,6)

Hipotonie generalizată 13 (28,2)

Polipnee 15 (32,6)

Apnee 10 (21,7)

Tahicardie 17 (36,9)

4. Prezenţa focarelor infecţioase

Pe lângă semnele sistemice de infecţie, s-au evidenţiat şi semne locale la
36/46 (78,2%) de nou-născuţi (vezi tabel 10).

Tabel 10. Numărul focarelor infecţioase

Nr. focare Nr. cazuri (%)

Unul 15 (32,6)

Două 15 (32,6)

Trei 6 (13,1)

Neprecizat 10 (21,7)

Total 46 (100,0)

113
 Cele mai numeroase focare au fost localizate la nivelul pielii şi mucoaselor
(19 cazuri - 41,3%), la polul opus situându-se aparatul reno-urinar (3 cazuri - 6,5%).

5. Stadii evolutive ale sepsisului

39/46 (84,7%) dintre pacienţi au avut o evoluţie spre o formă severă (sepsis
sever la 31/46 - 67,3%, şoc septic în 8/46 - 17,4% din cazuri). 7/46 (15,3%) dintre
pacienţi au rămas la stadiul de sepsis (vezi fig. 11).

Fig. 11. Stadiile evolutive ale sepsisului

E. Investigaţii

Pentru confirmarea diagnosticului s-au luat în consideraţie următoarele

investigaţii: examen bacteriologic (culturile centrale efectuate), markeri ai inflamaţiei
şi hemogramă completă. Dacă hemograma a fost realizată în 100% din cazuri, nu
acelaşi lucru se poate spune despre celelalte două investigaţii, efectuate în 32/46 (69,5%)
pentru markerii inflamaţiei şi în 37/46 (80,4%) pentru culturile centrale. În majoritatea
cazurilor (26/46 - 56,5 %) au fost recoltate toate trei, la restul efectuându-se două (17/46
adică 36,9%) sau chiar numai una dintre ele (3/46 - 6,5%) (tabelul 11).

114
 Tabelul 11. Investigaţiile efectuate

Investigaţii Cazuri (nr şi %)

Hemograma (H) 3 (6,5)

Hemograma + markerii inflamaţiei (MI) 6 (13,1)

Hemograma + culturile centrale (CC) 11 (23,9)

H + MI + CC 26 (56,5)

Total 46 (100,0)

1. Examene bacteriologice (vezi fig. 11)

a) Culturi centrale
Au fost 37 de cazuri (80,4%) în care aceste culturi (hemoculturi; uroculturi;
culturi LCR) s-au recoltat, în 9 cazuri (19,5%) aceste culturi nefiind recoltate. Culturile
centrale au fost pozitive în 14/37 cazuri (37,8%) şi negative în 23/37 (62,2%). Cei mai
mulţi agenţi etiologici s-au identificat cu ajutorul hemoculturii 11/14 (78,5%), într-un caz
(7,1%), acesta (Neisseria meningitidis) a fost identificat prin cultura LCR, iar în 2 cazuri
agenţii etiologici (E. Coli) s-au evidenţiat prin hemocultură şi urocultură (vezi tabelul 5).
Aceste culturi au avut o sensibilitate diferită (vezi tabelul 12).

Tabel 12. Sensibilitatea culturilor centrale

Culturi centrale Culturi centrale Culturi centrale

recoltate (nr.) pozitive (nr; %)

Hemocultura 28 12 (42,8)

Urocultura 20 1 (5,0)

Cultura LCR 2 1 (50,0)

115
 La internare s-au efectuat: hemocultura (la 28/46, 60,8%), urocultura (20/46 -
43,4%) şi, mai puţin, cultura din LCR (doar în 2 situaţii, 4,3%) - vezi fig. 12.

Fig. 12. Culturile efectuate la internare

b) Culturi periferice
S-au efectuat: coprocultura la 22/46 (47,8%) dintre cazuri sau culturi
efectuate din produse patologice (puroi din pustule, bont ombilical, lichid articular,
secreţie conjunctivală) - în 11/46 (23,9%) dintre cazuri (vezi tabel 13).

Tabel 13. Sensibilitatea culturilor periferice

Culturi Recoltate (nr; % din Pozitive (nr; %)

total nn)

Coprocultura 22/46 (47,8) 1/22 (4,5)

Alte culturi 11/46 (23,9) 6/11 (54,5)

Astfel, s-au identificat următorii agenţi bacterieni:

 Stafilococ auriu (3 cazuri ) - 2 culturi din puroiul pustulelor; 1 cultură din
secreţia conjunctivală

116
  Stafilococ coagulazo negativ (1 caz) – cultură din colecţie articulară
 Stafilococ meticilino-rezistent (1 caz) – cultură din secreţie ombilicală
 E. Coli (2 cazuri) - 1 coprocultură; 1 cultură din pustule

2. Markerii inflamaţiei
Markerii inflamaţiei (viteza de sedimentare a hematiilor - VSH; proteina C
reactivă - PCR) au fost investigaţi în 32/46 de cazuri (69,4%), la restul nu au fost
efectuate determinările din diverse motive. Cel mai des s-a dozat nivelul seric al PCR
(17/32 cazuri, 53,7%), VSH (5/32 cazuri, 15,8%); în 10/32 cazuri (31,2%) s-au folosit
ambele metode. Rezultatele acestor investigaţii sunt prezentate în tabelul 14.

Tabel 14. Rezultatele obţinute în urma recoltării markerilor inflamaţiei

Investigaţii Nr (%)

PCR , VSH nedeterminat 10 (21,7)

VSH , PCR nedeterminat 2 (4,3)

PCR normal, VSH  3 (6,5)

PCR  VSH normal 3 (6,5)

PCR şi VSH  4 (8,7)

PCR şi VSH normale 10 (21,7)

Total 32 (69,4)

3. Hemograma
La toţi pacienţii, hemograma a fost modificată mai mult sau mai puţin
caracteristic. Au fost afectate toate cele 3 linii hematologice, dar cea mai afectată a fost
seria leucocitară (vezi tabel 15).

117
 Tabel 15. Modificările hematologice

Linie hematologică afectată Cazuri (nr. , %)

Afectare unei singure linii 26 (56,5)

Afectarea a două linii 16 (34,7)

Afectarea tuturor celor 3 linii 4 (8,8)

Total 46 (100,0)

În cazurile în care era afectată o singură linie, aceasta a fost cea leucocitară,
în cazurile cu modificări pe două linii, acestea au fost leucocitele şi eritrocitele (5/46 -
10,8%), respectiv leucocitele şi trombocitele (11/46 - 23,9%).
37/46 (80,4%) dintre pacienţi au avut hemograme sugestive pentru
diagnosticul de sepsis - leucocitoză cu neutrofilie şi raport leucocite imature/total
leucocite (raport I/T) > 0,2 sau leucopenie (vezi tabel 16).

Tabel 16. Modificări ale seriei leucocitare

Modificări ale seriei leucocitare Nr cazuri (%)

Leucocitoză cu neutrofilie şi raport I/T>0,2 19 (41,3)

Leucopenie 18 (39,1)

Total 37 (80,4)

F. Tratament
Tratamentul etiologic
a) Tratament antibiotic anterior internării

118
 Tratamentul antibiotic a fost administrat înaintea internării în 13/46 cazuri
(28,2%), pentru 4/46 (8,7%) nu au existat suficiente informaţii, iar majoritatea pacienţilor
(29/46 - 63,1%) nu au primit tratament antibiotic anterior internării (vezi tabelul 17).

Tabel 17. Corelaţia evoluţiei cu tratamentul antibiotic anterior

Evoluţia Trat. anterior (nr, %) Fără trat. anterior (nr, %)

Favorabilă 9 (69,2) 25 (86,2)

Nefavorabilă 4 (30,8) 4 (13,8)

Riscul de deces, în absenţa tratamentului antibiotic anterior, a fost egal cu 1,04

(nesemnificativ).

b) Tratamentul antibiotic în timpul internării

1. Antibiotice folosite
Cefalosporinele de generaţia a doua şi a treia au fost folosite într-un procent
foarte mare (44/46 - 95,6 % din cazuri), fie singure, fie în asociere cu alte antibiotice, de
cele mai multe ori utilizându-se aminoglicozidele (26/46 - 56,5%). S-au mai folosit:
Ampicilină în 16/46 (34,7%) dintre cazuri, Oxacilină în 14/46 (30,4%) dintre cazuri, iar
alte antibiotice (Penicilină G, Vancomicină, Colimicină, Metronidazol, Ciprofloxacină)
pentru 11/46 (23,9%) dintre pacienţi.
Tipul de antibiotice administrate şi procentul utilizării acestora pentru
cazurile de sepsis precoce sau tardiv, sunt prezentate în fig. 13.

Fig. 13. Frecvenţa şi tipul de antibiotice utilizat

119
 Administrarea pe criterii strict empirice (schemă ce nu a fost modificată pe
durata internării) a fost folosită în 18/46 - 59% din cazuri, în timp ce administrarea
empirică urmată de modificarea schemei conform rezultatelelor antibiogramei, în 28/46 -
41% (vezi fig. 14). Schemele strict empirice s-au folosit la 14/25 (56%) dintre pacienţii
cu sepsis precoce şi la 11/21 (52,3%) la cei cu sepsis tardiv, iar schemele modificate după
rezultatele antibiogramei în 11/25 (44%) dintre cazurile de sepsis precoce şi 10/21
(47,7%) din cei cu sepsis tardiv. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie statistică.

Fig. 14. Schemele antibiotice folosite

2. Combinaţii de antibiotice utilizate

Schema de 2 antibiotice a fost folosită cu preponderenţă, atât pentru sepsisul
precoce (21/25 - 84%), cât şi pentru cel tardiv (17/21 - 80,9%) - vezi fig. 15. Alte scheme
utilizate au fost de 1 sau mai mult de 2 antibiotice (Ab).

Fig. 15. Scheme de antibiotice folosite

120
 Cel mai des folosite au fost schemele cu 2 antibiotice (empirice sau
modificate conform antibiogramei). Astfel, schema de 2 antibiotice a fost preferată în
37/46 cazuri (80,4%), alte scheme (> 2 antibiotice în 6/46 - 13% sau numai 1 antibiotic în
3/46 - 6,6%) fiind folosite pentru restul pacienţilor. Concret, dintre cele 37 de cazuri cu
asocieri de 2 antibiotice, cefalosporină (CFSP) + aminoglicozid (AG) au fost utilizate în
16/37 - 43,3% din cazuri şi cefalosporină + Ampicilină (AMPI) în 14/37 - 37,8% din
cazuri (tabel 18). Asocierea AMPI + AG a fost folosită la 1/39 (2,5%) - caz cu sepsis
precoce, 6/37 (16,2%) cazuri primind alte asocieri de 2 antibiotice. În cele trei cazuri
tratate cu 1 antibiotic, acesta a fost CFSP, iar 2/6 cazuri tratate cu 3 antibiotice acestea au
fost CFSP + AG + Oxacilină.

Tabel 18. Schemele de 2 antibiotice folosite

Schemă Nr, (%)

CFSP şi AMPI 14 (37,8)

CFSP şi AG 16 (43,3)

Altele 7 (18,9)

Total 37 (100,0)

3. Durata tratamentului antibiotic

Tratamentul antibiotic a durat, în medie, 10,7 zile (SD 6 zile), având ca
perioadă maximă de tratament 28 de zile (este vorba de pacientul care a fost internat de 2
ori) şi o valoare minimă de 1 zi (datorită decesului în cazul respectiv).

Tratamentul patogenic

1. Resuscitarea volemică

121
 În situaţiile în care a fost folosită (7/46 - 15,2% din cazuri), coloizii au fost
preferaţi cristaloizilor: albumina 20% a fost utilizată în 6 cazuri (13% din totalul
cazurilor) faţă de numai unul singur în care s-a introdus serul fiziologic, reprezentând
2,1% din total.

2. Tratamentul cu substanţe vasopresoare şi inotropice

Alături de celelalte măsuri de combatere a şocului s-au administrat
Dopamina, în 1/46 - 2,1% din cazuri şi Adrenalina 2/46 - 4,3% din cazuri.

3. Tratamentul hipoxemiei
11 cazuri (23,9%) au prezentat hipoxemie (PaO2 < 60 mmHg), în 3 dintre ele
(6,5%) fiind necesară instituirea ventilaţiei mecanice. În celelate 8 cazuri (17,3%), O 2 s-a
administrat sub cort sau pe mască.

4. Tratamentul tulburărilor hematologice

În contextul sepsisului sever şi al şocului septic, au fost observate tulburări
hematologice precum: sindromul de coagulare intravasculară diseminată (CID) în 4/46
cazuri (8,6%) şi anemie intrainfecţioasă (9/46 - 19,5%). În 13/46 cazuri (28,2%) s-au
administrat (vezi tabel 19): sânge integral, derivate din acesta (plasmă proaspătă
congelată - PPC, masă eritrocitară - ME sau trombocitară - MT) şi vitamina K.

Tabel 19. Produse utilizate în tratamentul tulburărilor hematologice

Produs Cazuri (nr, %)

ME 4 (30,9)

ME + MT 1 (7,7)

ME + vitamina K 2 (15,3)

PPC 1 (7,7)

Sânge integral 2 (15,3)

Vitamina K 3 (23,1)

122
 5. Tratamentul tulburărilor electrolitice şi acido-bazice
Reechilibrarea electrolitică a fost necesară în 6/46 cazuri (13%), fiind
administrate soluţii glucozate, de NaCl şi KCl, în funcţie de glicemie şi ionogramă.
Reechilibrarea acidobazică a fost necesară în 5/46 cazuri (10,8%). Unul dintre
acestea (2,1%), datorită unei acidoze foarte severe, a primit NaHCO3.

6. Tratamentul cu steroizi şi γ-globuline

Terapia cu steroizi a fost utilizată în 7/46 cazuri (15,2%). S-au folosit
Hemisuccinatul de hidrocortizon (HHC) în 4 cazuri sau Dexametazonă în 3 cazuri.
Gama-globulinele au fost administrate în 11/46 cazuri (23,9%). 3 pacienţi
(6,5%) au primit corticoizi în asociere cu gama-globuline.

G. Evoluţie. Complicaţii

1. Evoluţia stării generale în timpul internării

Este prezentată în tabelul 20.

Tabel 20. Evoluţia stării generale

Stare la internare Cazuri (nr; %) Stare la externare Cazuri (nr; %)

Satisfacătoare 18 (39,5) Vindecare 16 (34,3)

Agravare-transfer 2 (4,3)

Gravă 28 (60,5) Vindecare 16 (34,3)

Agravare-transfer 4 (8,7)

Exitus 8 (17,4)

Evoluţia stării generale în cursul internării este prezentată în fig. 16.

123
 Fig. 16. Modele evolutive ale stării generale

În funcţie de modul cum a evoluat starea generală a fiecărui pacient, s-au

selectat 5 subgrupuri:
A. stare la internare satisfăcătoare, care s-a îmbunătăţit sub tratament -
16/46 (34,8%).
B. stare la internare gravă care s-a îmbunătăţit - 15/46 (32,6%).
Pacienţii din aceste 2 subgrupuri s-au externat vindecaţi.
C. stare la internare gravă, dar cu evoluţie spre deces sau
agravare/transfer - 10/46 (21,7%). Cei care au decedat au fost 8/46
(17,3%), iar cei transferaţi 2/46 (4,3%).
D. stare la internare satisfăcătoare, dar cu agravare în cursul internării în
2/46 (4,3%) din cazuri, aceşti pacienţi fiind transferaţi.
E. stare la internare gravă, care s-a agravat, dar pacienţii s-au externat
vindecaţi în 3/46 (6,5%).

3. Răspunsul la tratament

124
 34/46 (73,9%) dintre nou-născuţi au avut un răspuns favorabil la terapia
aplicată. Proporţia din totalul pacienţilor vindecaţi ce a primit doar antibiotic, fără alte
tratamente speciale, a fost de 26,5% (10/46), restul (36/46 - 73,5%) a primit şi alte
tratamente (patogenice).

a) Răspunsul la tratamentul antibiotic

Schemele de două antibiotice s-au asociat cu evoluţie favorabilă într-un
procent apropiat de eficienţa generală a tratamentului (70,2% faţă de 73,9%) (vezi tabelul
21).
Tabel 21. Eficienţa schemelor de antibiotice

Tipuri de scheme Vindecare Vindecare 2 Ab Vindecare 1 Ab Vindecare > 2 Ab

antibiotice (nr, %) (nr, %) (nr, %) (nr, %)

Total 34/46 (73,9) 26/37 (70,2) 3/3 (100) 5/6 (83,3)

În ceea ce priveşte eficienţa schemelor empirice faţă de cele modificate

conform antibiogramei, aşa cum era de aşteptat, aceasta a fost mai mare 18/28 (67,8%) în
cazul utilizării schemelor strict empirice faţă de 16/18 (88,9%) în cele modificate.
Eficienţa schemelor empirice de 2 antibiotice a fost de 12/19 (63,1%), iar a
celor modificate conform rezultatelor antibiogramei a fost de 14/18 (77,7%).
Asocierea CFSP + AMPI, utilizată în 14/46 (30,4%) din cazuri, a avut o
eficienţă mai mare la pacienţii cu sepsis precoce (7/8 - 87,5%), iar asocierea CFSP + AG
folosită la 16/46 (34,7%) din cazuri, a fost mai eficientă penru sepsisul tardiv (4/5 - 80%).
Eficienţa pe tipuri de sepsis este prezentată în tabelul 22.

Tabel nr. 22. Eficienţa unor scheme de 2 antibiotice în funcţie de tipul de sepsis

Asociere Sepsis precoce Sepsis tardiv Total (nr, %)

CFSP + AMPI 7/ 8 (87,5) 4/6 (66,6) 11/14 (78,5)

CFSP + AG 7/11 (63,6) 4/5 (80,0) 11/16 (68,7)

125
 5/6 pacienţi trataţi cu 3 antibiotice s-au vindecat (model evolutiv de tip B vezi
pag ?), cel de-al şaselea decedând. Cei 3 pacienţi trataţi doar cu un antibiotic, cu forme
uşoare de sepsis (model evolutiv tip A) s-au vindecat.

b) Răspunsul la tratamentul de resuscitare volemică

Tulburările de perfuzie, folosind coloizii au regresat în numai 3 din cele 6
cazuri (50%), iar în singurul caz în care s-a utilizat serul fiziologic evoluţia a fost
nefavorabilă, soldându-se cu deces.

c) Răspunsul la tratamentul cu vasopresoare şi inotropice

Dacă în situaţia folosirii Dopaminei şocul a răspuns favorabil, în cele 2/3
cazuri în care s-a adminstrat Adrenalină şocul a fost refractar şi evoluţia a fost spre
exitus. Dintre cele 8 cazuri care au evoluat către şoc septic au răspuns la terapia cu fluide
şi/sau suportul vasopresor şi inotropic doar 50%.

d) Răspunsul la tratamentul hipoxemiei

3/11 cazuri care au avut hipoxemie au necesitat ventilaţie mecanică. Aceasta
a fost încununată de succes doar într-un singur caz (33%). Din restul de 8 copii, 50% au
supravieţuit.. Tratamentul hipoxemiei a fost impus de valori < 300 ale scorului de
hipoxemie (= raportul între presiunea arterială a oxigenului PaO2 - cu valori normale de
aproximativ 60 de mm Hg - şi fracţia inspiratorie de oxigen, FiO2, - egală cu 0,21 pentru
aerul atmosferic) ceea ce reprezintă criteriu de leziune pulmonară acută, precum şi de
eşecul tratamentului convenţional cu O2 (pe mască, sub cort ). Principalii parametrii în
momentul iniţierii ventilaţiei mecanice sunt prezentaţi în tabelul 23. Datele din tabel au
fost obţinute prin gazometrie sanguină şi pulsoximetrie)

Doi dintre cei trei ventilaţi au avut iniţial o evoluţie încurajatoare sub
ventilaţia mecanică, SaO2 revenind la valori apropiate de normal în primele ore. Totuşi,
unul dintre ei a decedat după trei zile de suport al funcţiei respiratorii. Celălalt, a
prezentat, în cea de-a doua zi de ventilaţie mecanică, agravarea stării generale şi a fost
transferat la Spitalul „Grigore Alexandrescu”. Cel de-al treilea ventilat a stat conectat la
ventilator doar o singură zi, evoluţia lui fiind favorabilă, spre vindecare.

126
 Tabel 23. Momentul instituirii ventilaţiei mecanice

Parametru Caz 1 Caz 2 Caz 3

Examen clinic cianoză generalizată cianoză perioronazală; cianoză generalizată

apnee frecventă bradipnee ritm respirator neregulat;

FR (resp./minut) 55 52 49

PaO2 (mm Hg) 54,2 58,6 48,3

PaCO2 (mm Hg) 57,7 51,9 53

PaO2 / FiO2 258 279 230

pH 7,02 7,13 7,07

SaO2 (%) 65 80 40

e) Răspunsul la tratamentul tulburărilor hematologice

Utilizarea diverselor produse de sânge şi hemostatice (vezi tabelul 15) s-a
soldat cu o evoluţie bună în 9 din cele 13 cazuri (69,2%).

f) Răspunsul la echilibrarea acido-bazică (vezi tabelul 24)

În cazul reechilibrării acido-bazice, s-au vindecat 1/5 (20%) dintre pacienţii
ce au necesitat această măsură terapeutică. Valoarea pH-ului (între 6,93 şi 7,20) la
momentul iniţierii acestei terapii a fost una corespunzătoare unei acidoze severe.

Tabel 24. Valoarea pH-ului la debutul reechilibrării acido-bazice şi evoluţia

Cazurile ce au necesitat pH Evoluţie

reechilibrare acido-bazică

Caz 1 6,93 exitus

Caz 2 7,12 exitus

127
 Caz 3 7,20 vindecare

Caz 4 6,86 exitus

Caz 5 7,07 exitus

f) Răspunsul la tratamentul cu steroizi şi gama-globuline
5 dintre cei 7 pacienţi care au beneficiat de aceste opţiuni terapeutice (steroizi
sau gama-globuline sau ambele) s-au vindecat (71,4%). La 3 dintre cei 7 s-au utilizat
ambele, cu evoluţie bună în 2/3 (66%).

3. Complicaţii. Sepsisul neonatal a evoluat spre sepsis sever în 31 de

cazuri (67,3%) şi spre şoc septic în 8 cazuri (17,3%) (vezi tabel 25).

Tabel 25. Evoluţia sepsisului precoce şi tardiv în cursul internării

Tip sepsis Sepsis (nr.) Sepsis sever (nr.) Şoc septic (nr.)

Precoce 3 18 4

Tardiv 4 13 4

Total 7 31 8

36/46 (78,2%) au prezentat disfuncţie multiorganică (MODS), având afectate

două sau mai multe aparate sau sisteme (vezi tabelul 26). În 3 cazuri (6,5%) a fost afectat
un singur organ, iar restul nu au prezentat disfuncţie organică.
Dintre cele 4 cazuri de şoc care au avut ca etiologie cocii Gram (+), în 3/4
(75%) evoluţia a fost spre deces. Nu s-a înregistrat nici un caz de şoc având ca etiologie
bacili Gram negativi dar, deşi starea generală a fost cu mult mai gravă comparativ cu altă
etiologie, toţi pacienţii (5/5) având această etiologie, s-au vindecat.

Tabel 26. Disfuncţia multiorganică

Nr. ap./sisteme afectate Cazuri (nr, %)

Două 14 (38,8)

Trei 12 (33,4)

128
 Patru 8 (22,2)

Cinci 2 (5,8)

Total 36 (100,0)

4. Starea la externare (vezi fig. 17)

Majoritatea nou-născuţilor s-au externat vindecaţi (34/46 - 74%), în 8 cazuri,

evoluţia fiind spre exitus (letalitate 17%). 4 cazuri au evoluat către agravare (9%) şi au
fost transferaţi la Spitalul „Grigore Alexandrescu”. Nu am avut date despre evoluţia lor
ulterioară. Motivele transferului au fost:
 Abdomen acut chirurgical (sindrom ocluziv intestinal superior) - 1 caz;
 Bronhopneumonie ; Enterocolită acută - 1 caz
 Necroză maleolară - 1 caz
 Artrită septică - 1 caz

Fig. 17. Starea la externare

5. Riscul de deces pentru diverşi factori de risc (vezi tabel 27)

Printre multiplii factori care condiţionează sepsisul neonatal, cele mai mari
riscuri pentru deces au prezentat hipotermia (OR = 25,5), vârsta la internare mai mică de

129
24 de ore (OR = 12) şi leucopenia (OR = 5,41). La polul opus s-a situat prematuritatea, cu
un risc de 0,9 şi infecţia la naştere cu 1,03

Tabel 27. Riscul de deces prezentat de diverşi factori

Factor Odds ratio de

deces

Prematuritatea 0,90 NS

Infecţia maternă la naştere 1,03 NS

Absenţa trat. antibiotic anterior 1,04 NS

Controale prenatale < 2 1,84

Hipoxia la naştere 2,08

Provenienţa din afara Bucureştiului 3,93

Etiologia Gram (+) 3,96

Leucopenia 5,41

Vârsta la internare < 1 zi 12

Hipotermia 25,5
NS - nesemnificativ statistic

3. Discuţii

În acest studiu retrospectiv şi observaţional au fost incluşi 45 de nou-născuţi

cu sepsis neonatal. În cele ce urmează este prezentată interpretarea rezultatelor obţinute în
urma prelucrării datelor colectate din foile de observaţie.
S-au înregistrat trei cazuri cu vârste la internare de maxim 1 zi, care au avut o
evoluţie gravă, doi dintre ei decedând. Într-unul dintre cele trei cazuri, la care
simptomatologia a apărut la 2 ore de la naştere, diagnosticul de Sepsis neonatal s-a

130
stabilit după excluderea Bolii membranelor hialine, care, după cum se ştie, are debutul în
primele 6 ore de la naştere! De multe ori această diferenţiere este dificil de realizat în
primele ore de la internare, evoluţia clinică coroborată cu investigaţiile şi răspunsul
terapeutic permiţând în final precizarea diagnosticului.
Numărul mic al zilelor de internare, pentru unii dintre pacienţi, în cazul
acestei afecţiuni severe se explică prin faptul că pacienţii, fie au decedat, fie au fost
transferaţi la Spitalul de Urgenţă pentru Copii Grigore Alexandrescu.
O situaţie mai rar întâlnită a fost cea a unui nou-născut ce a necesitat 2
internări. Acesta a stat internat 31 de zile: 18 zile la prima internare şi 13 zile la cea de-a
doua internare, fiind pe locul doi ca număr de zile de internare şi, oarecum neaşteptat, de
fiecare dată s-a externat vindecat, în ciuda gravităţii stării generale la ambele internări.
Numărul cazurilor de sepsis neonatal nu reprezintă un procent important din
totalul internărilor; el a rămas aproape constant pe parcursul celor 5 ani urmăriţi. Ceea ce
este însă demn de reţinut nu este numărul de cazuri, ci faptul că aceşti pacienţi au evoluţie
severă (deseori către deces) şi necesită cheltuieli importante care grevează bugetul
spitalelor.
Proporţia mai mare a pacienţilor de sex masculin (aproximativ 2/3) confirmă
observaţia studiilor din literatura de specialitate, conform cǎrora sexul masculin ar fi mai
predispus pentru aceastǎ afecţiune.20
Pentru două cazuri provenite din afara Bucureştiului, naşterea a avut loc la
domiciliu, în condiţii improprii, ceea ce a condus, aşa cum era de aşteptat, la o evoluţie
nefastă în ambele cazuri în ciuda tratamentului instituit.
Procentul mare de nou-născuţi (aproximativ 50%) al căror scor APGAR a fost
necunoscut se datorează faptului că aceste informaţii au fost furnizate de către mamele
acestora şi nu au fost disponibile informaţii din documente medicale.
Pentru 4 pacienţi nu se poate preciza nimic în legătură cu antecedentele de
orice fel, inclusiv cele obstetricale, din lipsă de informaţii de la familie sau din
documente medicale.
Diagnosticele de trimitere au fost de sepsis în aproximativ jumătate din
cazuri. Se dovedeşte astfel că avem de-a face cu o afecţiune cu manifestări ce poate mima
cu uşurinţă alte afecţiuni. O altă explicaţie la fel de plauzibilă pentru un diagnostic de

131
trimitere diferit de cel de internare este sepsisul dobândit în spital (sepsis nozocomial)
suspectat pentru 2 cazuri.
Judecând după valoarea scorului APGAR la 5’, într-un sfert din situaţiile în
care acesta a fost cunoscut, ar fi fost necesară resuscitarea la naştere. Totuşi necesitatea
resuscitării în funcţie de valoarea scorului APGAR este relativă, deoarece există frecvent
situaţii în care, deşi scorul este “bun”, nou-născutul necesită resuscitare la scurtă vreme
de la naştere (de exemplu hipoxie la naştere).
Majoritatea infecţiilor materne cu manifestări în perioada sarcinii au rămas
netratate. Din foile de observaţie nu reieşea care ar fi fost motivele. Această constatare
este posibil să fi avut o contribuţie la evoluţia nefavorabilă a unor cazuri, 2 dintre pacienţi
decedând, iar în restul cazurilor (7) evoluţia fiind favorabilă.
Agentul etiologic a rămas neidentificat la aproximativ trei sferturi dintre
pacienţi, situaţie frecvent întâlnită în cazul sepsisului neonatal (doar 3-8% culturi
pozitive5). Motivele pentru care agentul etiologic a rămas nedeterminat au fost
tratamentul antibiotic anterior internării, (lucru demonstrat la aproape un sfert dintre
pacienţi fără o etiologie determinată) sau o altă etiologie care necesită medii de cultură şi
condiţii speciale pentru un rezultat pozitiv (germeni anaerobi, fungi).
Şocul septic a fost prezent la aproximativ 20% dintre pacienţi, procent mai
mic decât ceea ce se cunoaşte (30% în literatura de specialitate37). Toate cele 4 cazuri în
care etiologia şocului a fost determinată, au avut ca agent etiologic coci Gram(+). Astfel,
se reafirmă importanţa crescândă a acestei etiologii. Letalitatea prin şoc septic (50%) a
fost mai mare decât cea raportată (25-30%37).
În 9 cazuri nu s-au efectuat culturi centrale, iar ca posibile explicaţii ar fi un
tratament antibiotic anterior, lucru regăsit la o treime dintre aceste cazuri. În restul
cazurilor, leucograma şi markerii inflamaţiei au fost modificaţi de o asemenea manieră
încât, împreună cu contextul clinic revelator, au sugerat diagnosticul fără a fi nevoie de
confirmarea prin culturi a acestuia. Oricum, efectuarea culturilor centrale nu este absolut
obligatorie pentru diagnostic, acesta putând fi susţinut doar pe baza aspectului clinic,
hemogramei şi prin markerii inflamaţiei.

132
 Dacă hemocultura se realizează pentru a pune în evidenţă agentul etiologic în
torentul sanguin, pentru uroculturi şi culturi LCR efectuarea lor se bazează pe faptul că,
la vârsta de nou-născut, tractul urinar şi meningele sunt însămânţate pe cale hematogenă.
Culturile periferice (coproculturi şi culturi din produse patologice) au valoare
mai ales pentru un tratament local, dar şi o valoare orientativă pentru un posibil agent
etiologic plecând de la ipoteza că focarul infecţios respectiv (cutaneo-mucos sau tub
digestiv) ar fi originea diseminării sistemice a infecţiei. Acest lucru s-a regăsit la un
singur pacient, la care, atât hemocultura, cât şi cultura efectuată din pustule au evidenţiat
stafilococul auriu.
Proteina C reactivă a fost dozată mai frecvent decât VSH datorită unei
sensibilităţi (dovedite) mai mari în aprecierea diagnosticului de inflamaţie comparativ cu
o metodă mai puţin sensibilă şi cu mult mai multe rezultate eronate precum VSH. Pentru
a înlătura neajunsurile fiecărei metode, s-au recoltat ambele metode la o treime dintre
pacienţi.
Aparatul digestiv a cel mai afectat dintre toate aparatele şi sistemele. Acest
lucru exprimă, mai degrabă, reacţia nespecifică din partea nou-născutului faţă de
agresiunea reprezentată de infecţia sistemică (ştiut fiind faptul că aceasta este o
modalitate frecventă de răspuns), decât un eventual focar infecţios localizat la acest nivel.
Tratamentul antibiotic precoce, chiar dacă empiric, este de o deosebită
importanţă într-o afecţiune extrem de severă precum sepsisul neonatal. Şi totuşi,
simptomatologia înşelătoare, nespecifică, frecvent întâlnită la debut a făcut ca, înaintea
internării, majoritatea pacienţilor să nu fi primit antibiotice. Administrarea doar empirică,
dar judicioasă a antibioticelor, a fost impusă de necesitatea unui tratament agresiv şi
precoce. Dintre antibioticele folosite, cefalosporinele de generaţia a doua şi a treia au fost
folosite cvasiconstant, datorită acoperirii unui spectru larg, cu mai puţine reacţii adverse
şi cu un raport cost / beneficiu optim.
Schemele de elecţie (asocierea Ampicilină + aminoglicozid pentru sepsisul
precoce şi cefalosporină + Ampicilină pentru sepsisul tardiv) au fost utilizate mai puţin,
fiind preferată asocierea Cefalosporină + aminoglicozid, majoritară la pacienţii cu sepsis
precoce şi folosită la fel de frecvent ca schemă de elecţie pentru cel tardiv. Explicaţia
pentru acest lucru ar fi rezistenţa crescândă a germenilor la aceste scheme, dar şi

133
modificarea spectrului etiologic prin creşterea virulenţei altor germeni, altădată inofensivi
cum ar fi stafilococii coagulazo (-).
18/28 pacienţi cu stare gravă s-au vindecat, ceea ce demonstrează faptul că
sepsisul nu este imposibil de contracarat.
Cei trei pacienţi ventilaţi mecanic aveau insuficienţă respiratorie mixtă
(hipoxemică şi hipercapnică), la care ventilaţia cu balon şi mască a fost ineficientă motiv
pentru care s-a realizat intubaţie orotraheală şi ventilaţie mecanică.
Pentru vindecarea cu sechele (în special post-meningită) nu a fost înregistrat
nici un caz, datorită timpului destul de scurt în care pacienţii au fost observaţi.
Letalitatea observată în lotul studiat (17,4%) este comparabilă cu cea
raportată în literatura de specialitate (10-20%9). Dintre factorii de risc de deces cunoscuţi,
cei care se asociau cu cele mai mari valori de risc calculat s-au numărat: hipotermia,
vârsta la internare mai mică de 1 zi, leucopenia, prezenţa unui germene Gram + în culturi,
provenienţa din afara Bucureştiului (care presupunea o internare într-un spital de nivel
secundar înaintea transferului la IOMC) şi hipoxia la naştere. Oarecum surprinzătoare
este constatarea că, la pacienţii studiaţi de mine, prematuritatea şi infecţia maternă nu
contribuiau direct la deces, deşi prima predispunea la forme mai severe de sepsis
neonatal. Pentru a putea da o interpretare validă acestei observaţii ar fi fost necesar un
număr mai mare de cazuri şi efectuarea de prelucrări suplimentare.

4. Concluzii

Deşi concluziile la care s-a ajuns în urma Cercetării personale nu pot avea un
caracter de generalitate, datorită numărului redus de nou-născuţi ce alcătuiesc lotul
studiat, totuşi acestea confirmă majoritatea lucrurilor cunoscute despre această boală.
Principalele aspecte desprinse au fost următoarele:
 Prematuritatea a reprezentat un factor de risc nesemnificativ ca factor de risc
pentru deces, totuşi riscul pentru forme severe de sepsis a fost foarte mare.
 Cel mai mare risc pentru deces l-au prezentat hipotermia, vârsta la internare < 1
zi şi leucopenia.

134
 Toţi pacienţii având ca etiologie bacili Gram (-) au avut o evoluţie severă, deşi
nu a fost înregistrat nici un caz de şoc cu această etiologie.
 Hemograma completă reprezintă un instrument deosebit de valoros, atât în
diagnostic, cât şi în urmărirea evoluţiei sepsisului neonatal.
 Eficienţa tratamentului a fost mai mare dacă, pe lângă tratamentul antibiotic
(obligatoriu), s-au utilizat şi diverse tratamente patogenice.
 Resuscitarea volemică reprezintă o măsură terapeutică deosebit de utilă în cazul
în care există tulburări ale perfuziei periferice (şoc septic).
 Sepsisul neonatal rămâne o afecţiune gravă, cu o letalitate ridicată şi un procent
foarte mare al formelor severe.

135
 BIBLIOGRAFIE

1. ***AMERICAN COLLEGE of CHEST PHYSICIANS/SOCIETY of

CRITICAL CARE MEDICINE - Consensus conference-: Definitions for Sepsis
and Organ Failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis în
Crit. Care Med. 1992;20:864-874;
2. ANCA I. Anemiile în Compendiu de pediatrie sub redacţia Prof. Univ. Dr.
Adrian Georgescu; Editura ALL;2001:515-562;
3. ANNANE D; SEBILLE V; CHARPENTIER C. et al.: Effect of treatment
with low doses of Hydrocortisone and Fludrocortisone on mortality in patients
with Septic shock in JAMA;2002;228:862-871;
4. ASTIZ M; CASTRO V; RACKOW E. Fluids and resuscitation in Sepsis
în Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A; ABRAHAM E; BALK
R; Williams and Wilkins;1997:494-500;
5. BELLIG L; OHNING B: Neonatal sepsis în eMedicine Journal, Numărul
12, Decembrie;2002;
6. CHIOTAN M. Boli infecţioase; Editura Naţional;2002:471-492;
7. CIOFU E; CIOFU C. Esenţialul în pediatrie, Ediţia a doua; Editura
Amaltea, Bucureşti; 2002:133-142;
8. CRAIU, M. Septicemia şi şocul septic în Compendiu de pediatrie sub
redacţia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL;2001:817-830;
9. DAVIS J; NARULA P; ARONSON J; HIRSCH D: Severe sepsis in
infants and children în Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A;
ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:297-307;
10. DeBOISBLANC B; GUERY B; NELSON S Biological response modifiers in
Sepsis în Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A; ABRAHAM E;
BALK R; Williams and Wilkins;1997:503-512;

136
11. DHAINAULT J-F; CARIOU A; GEST V. Cardiac disfunction in Sepsis în
Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R.
Williams and Wilkins;1997:209-217;
12. ***FDA BRIEFING DOCUMENT: Anti-infective advisory committee
DROTRECOGIN ALFA® (activated); Recombinant human activated Protein C
–XIGRISTM -;2001;

13. FERRIERI P.: Neonatal susceptibility and immunity to major bacterial

pathogens în Rev Infect Dis 1990;12 Suppl. 4: 394-400;

14. FORFAR AND ARNEIL Textbook of Paediatrics; 4th Edition; Campbell

McIntosh;1992:302-312;
15. GAVRILĂ I; PĂSCARIU C Septicemiile,Editura Medicalǎ;Bucureşti;1976:62-
75;297-302;311-5;
16. GEORGESCU, A. Valori normale ale unor investigaţii de laborator în
Compendiu de pediatrie sub redacţia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura
ALL;2001:817-830;
17. GEORMĂNEANU M: Pediatrie, partea a doua; Editura Didacticǎ şi
Pedagogică, Bucureşti;1996:134-6;
18. GILBERT D; MOELLERING JR., R.; SANDE, M. The Sanford Guide to
Antimicrobial Therapy, 13th Edition; 2001:50-5;

19. HAYDEN WR Sepsis terminology in pediatrics în J Pediatr 1994;124:657-8;

20. ***Health Management in Normal Newborns, Infants and Children; Neonatal

sepsis în The Merck Manual of Diagnosis and Therapy; 17 th edition; New
York;1999;Section 19:2079-2081;2175-2187;
21. IORDĂCHESCU M. Coagularea intravascularǎ diseminatǎ în Compendiu de
pediatrie sub redacţia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL
2001:572-583;
22. LAZAR J: Evaluation of cardiovascular performance in Sepsis în Sepsis and
Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams
and Wilkins;1997:337-350;

137
23. MARSHAL J.C. Criteria for the description of organ dysfunction in Sepsis and
SIRS în Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A; ABRAHAM, E;
BALK R; Williams and Wilkins;1997:286-295;
24. McCONNELL M; PERKIN R. Shock States în Pediatric Critical Care; sub
redacţia Fuhrman B, Zimmerman J; Second Edition;1998:302-305;
25. McCRACKEN GH Jr, NELSON JD. Antimicrobial therapy for newborns;Grune
and Stratton, New York;1983;
26. NELSON et al.: Textbook of Paediatrics; 13th Edition; W. B. Saunders,
1983:217-220; 425-7;

27. NIELSEN K: Infections in the Neonatal Intensive Care Unit: State of the Art,
2000; în Advancing Children's Health 2000: Pediatric Academic Societies
(PAS) and the American Academy of Pediatrics (AAP) Year 2000 Joint
Meeting;

28. PIPER, R.D.; SIBBALD W: Multiple Organ Dysfunction Syndrome -The

relevance of persistent infection and inflamation- în Sepsis and Multiorgan
Failure; sub redacţia FEIN A; ABRAHAM, E; BALK R; Williams and Wilkins;
1997:189-201;
29. PREDESCU D. Abordarea urgenţelor pediatrice în Compendiu de pediatrie sub
redacţia Prof. Univ. Dr. Adrian Georgescu; Editura ALL;2001:776-778;
30. RODWELL RL, LESLIE AL, TUDEHOPE DI. Early diagnosis of neonatal
sepsis using a hematological scoring system; J Pediatr. 1988;112:761;
31. SANTOS, J; HILL H. Bacterial infections of the neonate în Infectins in
children, sub redacţia Wedgood R J., Davis S, Ray G, Kelley V; Harper and
Row Publishers, Philadelphia; 1982:179-189;
32. SHEUKERY S.: Adrenal insufficiency in criticaly ill patients în Am. J. Respir.
Critical Care Med.; 2001;163:1520-1523;
33. Van der POLL T; LEVI M; van der DEVENTER S. Coagulopathy:
Disseminated Intravascular Coagulation în Sepsis and Multiorgan Failure; sub
redacţia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins; 1997:255-
263;

138
34. VILLAR, J; SLUTSKY, A.: Ventilatory management of Sepsis associated
Respiratory Distress Syndrome în Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacţia
FEIN, ALAN; ABRAHAM, EDWARD; BALK, ROBERTA; Williams and
Wilkins;1997:453-461;
35. VINCENT J.L. Pharmacological management of shock. Support of the
cardiovascular system- în Sepsis and Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A;
ABRAHAM E; BALK R; Williams and Wilkins;1997:462-5;
36. ZIMMERMAN J; DELLINGER P: A care map for Severe sepsis în Sepsis and
Multiorgan Failure; sub redacţia FEIN A; ABRAHAM E; BALK R; Williams
and Wilkins;1997:468-473;
37. ZIMMERMAN J: Sepsis/Septic shock în Pediatric Critical Care; sub redacţia
Fuhrman B, Zimmerman, J; Second Edition;1998:1088-1097;
38. WOODRUM D, HODSON AW. Rule out guidelines for possible neonatal
sepsis;1997;

139