Rezumat Romana Teza Electronic Timofte AD

STRATIFICAREA SUBTIPURILOR HISTOLOGICE CLASICE
ALE CANCERULUI DE PROSTATĂ ÎN RAPORT DE

SPECIFICITATEA UNOR MARKERI MOLECULARI
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC
PROF. UNIV. DR. IRINA-DRAGA CĂRUNTU
DOCTORAND
ANDREI-DANIEL TIMOFTE
2021
STRATIFICAREA SUBTIPURILOR HISTOLOGICE CLASICE ALE CANCERULUI DE PROSTATĂ ÎN
RAPORT DE SPECIFICITATEA UNOR MARKERI MOLECULARI
CUPRINSUL
TEZEI DE DOCTORAT
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL 1.
1
EMBRIOLOGIA, ANATOMIA ȘI HISTOLOGIA PROSTATEI
1.1. REPERE EMBRIOLOGIGE 1
1.2. REPERE ANATOMICE 2
1.3. REPERE HISTOLOGIGE 3
CAPITOLUL 2.
8
REPERE EPIDEMIOLOGICE ȘI PATOGENICE ÎN CANCERUL DE PROSTATĂ
2.1. REPERE EPIDEMIOLOGIGE 8
2.2. FACTORII DE RISC 10
CAPITOLUL 3.
16
CARCINOGENEZA PROSTATICĂ
CAPITOLUL 4.
24
REPERE HISTOPATOLOGICE ÎN TUMORILE PROSTATICE
4.1. CLASIFICAREA TUMORILOR PROSTATICE – OMS 2016 24
4.2. HISTOPATOLOGIA ADENOCARCINOMULUI PROSTATIC 26
4.2.1. Aspecte histopatologice relevante pentru diagnostic 26
4.2.2. Variante histologice ale adenocarcinomului prostatic 28
4.3. EVOLUȚIA GRADING-ULUI ÎN ADENOCARCINOMUL PROSTATIC 32
CONTRIBUȚII PERSONALE
CAPITOLUL 5.
41
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL
CAPITOLUL 6.
CORELAȚII CLINICO-PATOLOGICE ÎN ADENOCARCINOMUL ACINAR PROSTATIC 43
6.1. INTRODUCERE 43
6.2. MATERIAL ȘI METODĂ 44
6.3. REZULTATE 47
6.3.1. Diagnostic histopatologic: evaluare și reevaluare în lotul diagnosticat cu ADK acinar prostatic
47
prin prostatectomie radicală cu intenție curativă
6.3.2. Caracterizarea clinico-patologică generală a lotului diagnosticat cu ADK acinar prostatic prin
55
prostatectomie radicală cu intenție curativă
6.3.3. Corelații între factorii clinico-patologici cu potențial prognostic 57
6.3.4. Evaluarea histopatologică comparativă a biopsiilor prostatice și a pieselor de prostatectomie
radicală corespondente 69
6.4. DISCUȚII 76
CAPITOLUL 7.
87
TIPURI MOLECULARE ÎN ADENOCARCINOMUL ACINAR PROSTATIC
7.1. INTRODUCERE 87
7.2. MATERIAL ȘI METODĂ 88
7.3. REZULTATE 91
7.3.1. Statusul HOXB13 91
7.3.2. Statusul TFF3 97
7.3.3. Statusul ERG 103
7.3.4. Statusul SPINK1 109
7.3.5. Profilul integrat HOXB13 – TFF3 – ERG – SPINK1 115
7.4. DISCUȚII 123
CAPITOLUL 8
135
CONCLUZII
CAPITOLUL 9
137
PERSPECTIVE
BIBLIOGRAFIE 138
Teza de doctorat este ilustrată prin 67 figuri și 70 tabele. Rezumatul include un număr limitat din
totalul acestora, menținând numerotarea din teză. Bibliografia selectivă prezentă în rezumat include
82 din totalul celor 450 referințe bibliografice ale tezei de doctorat.
CAPITOLUL 5
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL
La nivel global, ca incidență, cancerul de prostată este a doua cea mai comună neoplazie la
bărbați (Rawla, 2019). Date recente indică peste 1,3 milioane de pacienți diagnosticați, cu afectarea unui
bărbat din 7. Prin mortalitatea anuală de 360.000 de cazuri, este responsabil de aproximativ 4% din
decesele produse de cancer (Rawla, 2019). Din punct de vedere histopatologic, 95% din tumorile
prostatice sunt clasificate ca adenocarcinom (ADK) acinar convențional sau variante mai rare ale
acestuia, restul de 5% fiind reprezentate de carcinoame non-acinare (Humphrey, 2012).
Evoluția transformărilor în reperele histopatologice de diagnostic și încadrare a cancerului
prostatic reflectă în mod evident efortul anatomopatologilor de a construi un cadru cu reproductibilitate
crescută, aplicabil în clasificare și în corelație directă cu evaluarea prognostică. De la scorul Gleason
introdus în practica curentă de diagnostic în 1966, la variantele sale ulterioare și la trasarea grupelor de
gradare prognostică ISUP, în 2016, drumul urmat de comunitatea anatomopatologilor a vizat permanent
raportarea la comportamentul tumoral tradus în elemente clinice de agresivitate. Astfel, instrumentele
existente la momentul de față pentru diagnosticul patologiei tumorale prostatice sunt net superioare celor
propuse în urmă cu peste 6 decenii, fără a fi însă perfecte.
Pasul următor vizează coroborarea profilului microscopic cu substratul molecular și genic,
urmând tendința actuală de introducere a clasificărilor moleculare, cu definirea de clase și subclase în
corespondență cu trăsăturile morfologice convenționale, clasice. Stratificarea moleculară a subtipurilor
de cancer prostatic reprezintă un domeniu de cercetare care deschide noi perspective, atât în înțelegerea
procesului de oncogeneză, cât și în dezvoltarea unor criterii prognostice bazate pe profilul molecular,
care pot facilita implementarea unei terapii personalizate. Consecutiv, atenția specialiștilor în domeniu
este axată asupra identificării și validării unor molecule cu valoare prognostică, a unor biomarkeri
specifici care să conducă la definirea unei clasificări moleculare, precum și asupra dezvoltării de agenți
terapeutici anti-tumorali care pot acționa în funcție de profilul molecular ce dictează agresivitatea,
recurența și răspunsul la terapie.
În acest context actual al cunoașterii și al direcțiilor critice în patologia tumorală prostatică,
studiului doctoral a urmărit, ca obiective principale:
1. analiza profilului caracteristic ADK prostatic, prin raportare la aspectele de morfologie
microscopică definitorii și la parametrii clinico-patologici clasici care conduc la evaluarea
evoluției și prognosticului;
2. analiza heterogenității unui set de markeri imunohistochimici, prin raportare la existența
unor clase și subclase moleculare cu aplicabilitate în stratificare, prin asocierea cu
comportamente biologice diferite.
Cercetarea doctorală a rezultat prin valorificarea experienței solide în patologia prostatică
dezvoltată în cadrul Serviciului de Anatomie Patologică şi Prosectură – Spitalul Clinic „Dr. C. I. Parhon”
Iaşi, prin colaborarea cu Clinica de Urologie. De asemenea, studiul realizat concentrează expertiza de
cercetare acumulată în cadrul direcției de curs Histologie – Departamentul de Științe Morfo-funcționale
I, U.M.F. “Grigore T. Popa”, inclusiv prin implicarea personală în coordonarea unor teme de licență cu
tematică în patologia tumorală prostatică, cu finalizare în anul 2021.
În balanța dintre rezultatele preconizate și cele obținute, putem considera că studiul doctoral
aduce contribuții originale în evaluarea heterogenității moleculare a variantelor histologice de ADK
prostatic, cu repercutare directă în înțelegerea carcinogenezei prostatice care fundamentează diversitatea
fenotipurilor tumorale.
CAPITOLUL 6
CORELAȚII CLINICO-PATOLOGICE ÎN ADENOCARCINOMUL ACINAR PROSTATIC
6.1. INTRODUCERE
ADK prostatic este cea mai frecventă neoplazie prostatică, reprezentând peste un sfert din
ansamblul patologiei tumorale prostatice. Dintre variantele histologice ale ADK prostatic, tipul acinar
convențional constituie peste 90% din totalul cazurilor; multifocalitatea este o caracteristică definitorie
pentru această neoplazie (60-90%) (Ro et al., 2013). Diagnosticul histopatologic de ADK acinar
1
prostatic se formulează în baza unui cumul de caracteristici microscopice bine definite: arhitecturale,
citologice și imunohistochimice. Deși aparent identificarea microscopică a acestei neoplazii pare destul
de simplă, în practica medicală curentă anatomopatologii se confruntă cu dificultăți în recunoașterea și
încadrarea subtipurilor histologice, în concordanță cu criteriile care stau la baza clasificărilor și
stadializărilor aplicabile pentru această patologie, care au suportat actualizări importante în ultimul
deceniu (Moch et al., 2016, Epstein et al., 2016).
Pornind de la aceste premise, studiului doctoral realizat a vizat, într-o primă etapă, să evalueze
acuratețea protocolului aplicat în diagnosticul histopatologic al ADK prostatic, în conformitate cu
reperele de încadrare a variantelor histologice adoptate de OMS în 2016, și a grupelor de gradare
prognostică ISUP.
Obiectivele principale ale cercetării doctorale au fost:
1. stabilirea profilului clinico-patologic al ADK acinar prostatic diagnosticat prin
prostatectomie radicală;
2. analiza corelațiilor clinico-patologice în ADK acinar prostatic diagnosticat prin
prostatectomie radicală;
3. analiza gradului de acuratețe a diagnosticului histopatologic de ADK acinar prostatic
corespondent puncției biopsie prostatică;
4. analiza valorii predictive a diagnosticului histopatologic de ADK acinar prostatic
corespondent puncției biopsie prostatică;
6.2. MATERIAL ȘI METODĂ
 Pacienți
Lotul de studiu a inclus 105 cazuri de ADK acinar prostatic, diagnosticate în perioada ianuarie
2010 – decembrie 2018 în cadrul Serviciului de Anatomie Patologică și Prosectură a Spitalului Clinic
“Dr. C. I. Parhon” Iași. În cercetarea de tip studiu retrospectiv, informațiile medicale ale pacienților au
fost extrase din foile de observație, iar materialul de studiu a fost reprezentat de blocuri la parafină
conținând țesut prostatic rezultat din prostatectomie radicală și din biopsii anterioare corespondente,
practicate în cadrul Clinicii de Urologie a Spitalului Clinic “Dr. C. I. Parhon” Iași. Studiul a fost aprobat
de Comisia de Etică a Cercetării a Universității de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa”, Iași.
 Evaluarea histopatologică a pieselor de prostatectomie radicală
Din blocurile de parafină selectate au fost realizate lame cu țesut prostatic, colorate standard cu
hematoxilină – eozină în vederea examinării microscopice. Din totalul celor 105 cazuri de ADK acinar
prostatic care au format lotul de studiu, 72 de cazuri, diagnosticate în intervalul 2010-2016, au fost
reevaluate conform criteriilor clasificării OMS 2016 (Moch et al., 2016), cu reanalizarea pattern-urile
histologice și translarea scorurilor Gleason stabilite în grupele de gradare prognostică.
 Evaluarea histopatologică comparativă a biopsiilor prostatice și a pieselor de
prostatectomie radicală corespondente
Din lotul general de studiu au fost selectate 79 de cazuri diagnosticate inițial prin puncție biopsie
prostatică și pentru care, ulterior, a fost practicată prostatectomia radicală. Biopsiile prostatice
ecoghidate au constat în prelevarea a 6, 12 sau 24 de fragmente tisulare din ambii lobi prostatici. Dintre
cele 79 cazuri, 63 de cazuri au fost diagnosticate și evaluate histopatologic în intervalul 2010-2016,
înainte de adoptarea sistemului de gradare și scorificare Gleason modificat 2016, iar 16 cazuri după
actualizarea sistemului de scorificare. Consecutiv, cazurile au fost încadrate în 2 subloturi:
- sublotul I – format din 63 de cazuri cu biopsie prostatică și prostatectomie radicală subsecventă
evaluate conform sistemului de scorificare utilizat înainte de actualizarea din 2016;
- sublotul II – constituit din 79 cazuri: 63 de cazuri din sublotul I, reevaluate conform sistemului de
gradare și scorificare Gleason modificat 2016 și celelalte 16 cazuri diagnosticate ab initio conform
sistemului de gradare și scorificare Gleason modificat 2016.
Pentru sublotul I, am analizat comparativ scorul Gleason atribuit biopsiilor prostatice cu scorul
Gleason final ale prostatectomiilor subsecvente. Cazurile diagnosticate cu scor Gleason 2-6 au fost
considerate ca având grad scăzut, pentru cazurile cu scor Gleason 7 am atribuit un grad moderat, iar
cazurile cu scor Gleason 8- 10 au fost considerate ca având grad înalt.
Pentru sublotul II am realizat aceeași analiză comparativă între scorul Gleason atribuit biopsiilor
prostatice și prostatectomiilor subsecvente, utilizând sistemul de gradare Gleason adoptat de OMS în
2
2016, completat prin grupele de gradare ISUP. Cazurile din grupele de gradare ISUP 1-2 au fost
considerate cu grad scăzut, cele din grupa de gradare ISUP 3 – cu grad moderat, iar cele din grupele de
gradare ISUP 4-5 – cu grad înalt.
Pentru ambele subloturi, subevaluarea a fost definită ca atribuirea unui scor Gleason mai mic pe
biopsia prostatică comparativ cu cel stabilit pe piesa de prostatectomie radicală subsecventă, în timp ce
supraevaluarea a presupus un scor Gleason inițial mai mare pe puncția biopsie prostatică.
 Parametrii clinico-patologici
Parametrii clinico-patologici înregistrați și analizați au fost: vârsta, valoarea serică a PSA pre și
postoperator, diagnosticul histopatologic incluzând varianta histologică, scorul Gleason, grupa de
gradare, invazia intracapsulară, extracapsulară, perineurală și limfovasculară, stadializarea pTNM.
 Analiza statistică
Analiza statistică a fost realizată utilizând programele SPSS versiunea 26 (IBM, Armonk, NY,
SUA) și Excel 2016 versiunea 16.0 (Microsoft, Redmond, WA, SUA).
Corelații clinico-patologice în ADK acinar prostatic diagnosticat prin prostatectomie radicală
cu intenție curativă
Analiza statistică realizată a vizat stabilirea de corelații între parametrii clinico-patologici care
au definit profilul biologic tumoral: particularitățile histologice și grupele de gradare prognostică ISUP,
invazia intracapsulară, invazia extracapsulară, invazia perineurală și invazia limfovasculară ca elemente
de agresivitate, stadializarea pTNM, nivelul PSA.
Analiza comparativă a diagnosticului histopatologic formulat pentru puncții biopsii
prostatice și prostatectomiile corespunzătoare
Am analizat gradul de acuratețe a sistemului de gradare tumorală atribuit pe puncția biopsie
prostatică, în raport cu prostatectomia radicală, înainte și după actualizarea reperelor de gradare conform
clasificării OMS 2016 și a grupelor de gradare prognostică ISUP, prin două metode statistice: (i) calculul
coeficientului de concordanță kappa Cohen, cu următoarele interpretări: valori ≤ 0,2 – concordanță
slabă; valori între 0,21-0,40 – concordanță satisfăcătoare; valori între 0,41-0,60 – concordanță moderată;
valori între 0,61-0,80 – concordanță bună; valori peste 0,8 – concordanță foarte bună; (ii) calculul
sensibilității, specificității, a valorii prognostice pozitive și a valorii prognostice negative.
6.3. REZULTATE
6.3.1. Diagnostic histopatologic: evaluare și reevaluare în lotul diagnosticat cu ADK acinar

prostatic prin prostatectomie radicală cu intenție curativă
Din totalul de 105 cazuri analizate, 72 au fost reevaluate conform criteriilor OMS 2016. Procesul
de reevaluare a condus la modificări de încadrare în raport de scorul Gleason și la stabilirea, pentru
aceste cazuri, a grupelor de gradare prognostică ISUP, tabelul 6.1. sintetizând: (i) atribuirea unei grupe
de gradare în raport de scorul Gleason calculat conform reperelor diagnostice aplicabile înainte de anul
2016; (ii) reîncadrarea scorului Gleason în raport de reperele Clasificării OMS 2016; (iii) atribuirea unei
grupe de gradare în raport de reîncadrarea scorului Gleason. Toate aceste modificări au fost luate în
considerare în configurația generală a lotului analizat.
Tabelul 6.1. Încadrarea în grupe de gradare prognostică, conform scorului Gleason atribuit înainte și după actualizare 2016
GGP
GGP atribuită
Încadrare Încadrare atribuită
scorului
Scor inițială Reîncadrare 2016 finală scorului
Gleason
Gleason cazuri # (%) cazuri Gleason
revizuit
# (%) # (%) inițial
# (%)
# (%)
3 cazuri reîncadrate ca 6 (3+3)
5 = 3+2 10 (13,88%) 2 cazuri reîncadrate ca 7 (3+4) 6 (8,33%)
GGP1 – 37 GGP1 – 28
5 cazuri cu scor Gleason nemodificat
(51,38%) (38,88%)
8 cazuri reîncadrate ca 7 (3+4)
6 = 3+3 27 (37,50%) 22 (30,55%)
1 caz reîncadrat ca 6 (3+3)
GGP2 – 27 GGP2 – 36
7 = 3+4 27 (37,50%) 2 cazuri reîncadrate ca 7 (4+3) 36 (50%)
(37,50%) (50%)
3
GGP
GGP atribuită
Încadrare Încadrare atribuită
scorului
Scor inițială Reîncadrare 2016 finală scorului
Gleason
Gleason cazuri # (%) cazuri Gleason
revizuit
# (%) # (%) inițial
# (%)
# (%)
2 cazuri reîncadrate ca 7 (3+4) GGP3 – 5 GGP3 – 5
7 = 4+3 5 (6,94%) 5 (6,94%)
3 cazuri cu scor Gleason nemodificat (6,94%) (6,94%)
8 = 4+4 2 (2,77%) 2 cazuri cu scor Gleason nemodificat 2 (2,77%)
GGP4 – 2 GGP4 – 2
8 = 3+5 0 0
(2,77%) (2,77%)
8 = 5+3 0 0
GGP5 -1 GGP5 – 1
9 = 4+5 1 (1,38%) 1 caz cu scor Gleason nemodificat 1 (1,38%)
(1,38%) (1,38%)
9 = 5+4 0 0
10 =5+5 0 0
Total 72 (100%) 72 (100%) 72 (100%) 72 (100%)
*GGP – grupă de gradare prognostică; # - număr cazuri; % - procent cazuri
6.3.2. Caracterizarea clinico-patologică generală a lotului diagnosticat cu ADK acinar prostatic

prin prostatectomie radicală cu intenție curativă
Principalele caracteristici clinico-patologice ale lotului de studiu sunt sumarizate în Tabelul 6.3.
Tabelul 6.3. Caracteristici clinico-patologice

PACIENȚI
CARACTERISTICI CLINICO-PATOLOGICE
# %
Vârsta
<65 ani 45 42,85%
≥65 ani 60 57,14%
Scor Gleason
scor Gleason 5 6 5,71%
scor Gleason 10 0 0%
Pattern dominant
pattern Gleason 3 81 77,14%
Variantă histopatologică asociată
cribriform 51 48,57%
alte variante
(glomeruloid, cu celulă spumoasă, atrofic, 31 29,52%
microchistic, mucosecretant, comedonecroză)
Grupa de gradare prognostică
grupă de gradare 1 31 29,52%
Stadiu pTNM
pT2 74 70,48%
pT3 31 29,52%
Invazie intracapsulară
prezentă 63 60%
absentă 42 40%
Invazie extracapsulară
prezentă 31 29,52%
absentă 74 70,47%
4
PACIENȚI
CARACTERISTICI CLINICO-PATOLOGICE
# %
Invazie perineurală
prezentă 79 75,23%
absentă 26 24,76%
Invazie limfovasculară
prezentă 18 17,14%
absentă 87 82,85%
Puncție biopsie prostatică
prezentă 79 75,23%
absentă 26 24,76%
Corespondență scor Gleason între biopsia prostatică și prostatectomia
radicală (analizată pentru 79 cazuri)
prezentă 37 46,83%
absentă 42 53,16%
puncție biopsie prostatică
26 24,76%
anterior prostatectomiei radicale absentă
PSA preoperator (ng/ml)
<10.0 ng/ml 44 41,90%
10.1 - 20.0 ng/ml 30 28,57%
>20 ng/ml 20 19,04%
date absente 11 10,47%
PSA postoperator (ng/ml)
< 2 ng/ml 37 35,23%
≥ 2 ng/ml 35 33,33%
date absente 33 31,42%
6.3.3. Corelații între factorii clinico-patologici cu potențial prognostic

 Invazia intracapsulară, invazia extracapsulară, invazia perineurală și invazia
limfovasculară
 Invazia intracapsulară
Infiltrarea capsulei prostatice, fără a o depăși, a fost identificată în 60% din totalul celor 105
ADK acinare prostatice din lotul de studiu, analiza statistică evidențiind asocieri semnificative statistic
cu patternul dominant ≤G3 (p=0,036), varianta de ADK acinar convențional (p=0,045), profilul
histologic fără aspecte cribriforme (p=0,0001), grupele de gradare prognostică 1-2 (p=0,019) și absența
invaziei limfovasculare (p=0,003). Rezultatele noastre au relevat absența de corelații semnificative cu
vârsta, scorul Gleason, nivelul PSA preoperator, recurența biochimică, invazia perineurală.
 Invazia extracapsulară
Analiza statistică a relevat diferențe semnificative statistic pentru asocierea invaziei
extracapsulare (prezentă versus absentă) și următorii parametri morfologici: scorul Gleason ≥7
(p=0,0005), patternul dominant >G3 (p=0,046), profilul histologic cu variante asociate formei acinare
convenționale (p=0,00001), pattern-ului cribriform (p=0,00001), invazia extracapsulară (p=0,004) și
grupele de gradare prognostică 3-4 (p=0,02). Rezultatele noastre au relevat absența oricărei corelații
semnificative statistic între invazia extracapsulară, vârstă, nivelul PSA preoperator și postoperator.
 Invazia perineurală
Analiza statistică a relevat corelații semnificative statistic între invazia perineurală (ca
parametru de agresivitate) și următorii parametri clinico-patologici: scorul Gleason ≥7 (p=0,00007);
profilul histologic caracterizat prin variante asociate formei acinare convenționale (p=0,001), respectiv
cu varianta histologică cribriformă (p=0,00009); stadiul tumoral pT3 (p=0,015); extensia extracapsulară
(p=0,004) și recurența biochimică (p=0,004). Rezultatele noastre au relevat absența oricărei corelații
semnificative statistic între invazia perineurală, vârstă, pattern histologic dominant, grupa de gradare
prognostică, invazia intracapsulară și nivelul seric al PSA-ului preoperator.
 Invazia limfovasculară
Am notat asocierea semnificativ statistică între invazia limfovasculară și următorii parametrii
morfo-patologici: scorul Gleason ≥7 (p=0,049), profilul histologic caracterizat prin variante
histopatologice asociate ADK acinar convențional (p=0,003) și respectiv pattern-ul cribriform asociat
(p=0,001), stadiul tumoral pT3 (p=0,00001). Invazia limfovasculară a constituit un parametru
morfologic de agresivitate identificabil în cazurile cu aspecte de invazie extracapsulară confirmată
5
microscopic, dar și în cazurile fără invazie intracapsulară, analiza statistică evidențiind diferențe
semnificative statistic (p=0,00001 și respectiv p=0,0003).
Rezultatele noastre au relevat absența oricărei corelații semnificative statistic între invazia
limfovasculară, vârstă, pattern histologic dominant, grupa de gradare prognostică, nivelul seric
preoperator al PSA și recurența biochimică.
 Stadiul pTMN
În analiza corelațiilor clinico-patologice, am urmărit relația dintre caracteristicile clinico-
patologice ale lotului de studiu și stadializarea pTMN, ca indicator elocvent asupra progresiei bolii.
Rezultatele obținute au indicat faptul că tumorile încadrate pT3 au prezentat frecvent scor
Gleason ≥7 (p=0,0005), pattern dominant G4 și G5 (p=0,046), subtipuri histologice diferite asociate
ADK acinar convențional (p=0,0001), inclusiv varianta cribriformă (p=0,0001), aspecte de invazie
perineurală (p=0,004) și limfovasculară (p=0,00001), PSA preoperator >20 ng/ml (p=0,0005), precum
și grupe de gradare prognostică 3-4 (p=0,02). Rezultatele noastre au relevat absența oricărei corelații
semnificative statistic între stadializarea pTNM, vârstă și recurența biochimică.
 Grupele de gradare prognostică
Cazurile cu ADK acinar prostatic cu variantă cribriformă prezentă au fost încadrate frecvent în
grupele de gradare prognostică 3-4, comparativ cu cele în care pattern-ul cribriform a fost absent, analiza
statistică indicând o corelație semnificativă statistic între ADK acinar prostatic cu varianta cribriformă
prezentă și grupele de gradare (p=0,007). În paralel, nu au fost înregistrate diferențe semnificative
statistic între ADK acinar prostatic convențional versus ADK acinar prostatic în care sunt prezente
diferite variante histologice, și grupele de gradare prognostică.
 Nivelul PSA post-operator – recurența biochimică
Consecutiv, analiza statistică a indicat prezența unei asocieri semnificative statistic între nivelul
PSA post-operativ și invazia perineurală, recurența biochimică fiind mai frecventă la pacienții cu aspecte
de invazie perineurală pe piesa de prostatectomie radicală (p=0,004).
6.3.4. Evaluarea histopatologică comparativă a biopsiilor prostatice și a pieselor de prostatectomie

radicală corespondente
Sublotul I
Analiza statistică de estimare a gradului de acuratețe a scorificării Gleason acordate pe
fragmentele de biopsie prostatică și scorul Gleason acordat pe piesa de prostatectomiei a indicat un
coeficient kappa de 0,121, corespunzător unei concordanțe reduse, însă nesemnificativă statistic
(p=0,10). Calculul coeficientului kappa a fost fundamentat pe indicatorii de coincidență preconizată, cu
valoare de 22,015 și coincidență observată, cu valoare de 27 (27 cazuri cu același scor Gleason în
fragmentele de biopsie prostatică și piesele de prostatectomie radicală) (Tabel 6.12).
Tabelul 6.12. Concordanțe și diferențe între scorul Gleason în puncția biopsie prostatică și
scorul Gleason în piesa de prostatectomie radicală
SCOR GLEASON
SCOR GLEASON - BIOPSIE PROSTATICĂ (#)
- PROSTATECTOMIE RADICALĂ
5 6 7 (3+4) 7 (4+3) ≥8
5 1 7 2 0 0
6 3 19 3 0 0
7 (3+4) 1 14 6 1 0
7 (4+3) 1 3 0 1 1
≥8 0 0 0 0 0
# - număr cazuri
Totodată, analiza gradului de acuratețe al scorificării biopsiei prostatice în prezicerea scorului

Gleason final pe piesa de prostatectomie radicală, evaluat prin analiza sensibilității, specificității,
valorilor predictive pozitivă și negativă, a prezentat următoarele caracteristici (Tabel 6.13):
- cea mai mică sensibilitate a fost raportată pentru biopsiile prostatice cu scor Gleason 5;
- cea mai mare sensibilitate a fost raportată în biopsiile prostatice cu scor Gleason 6;
- biopsiile prostatice cu scor Gleason 5 au avut cea mai mică valoare predictivă pozitivă, în timp ce
biopsiile prostatice cu scor Gleason 7 (3+4) au avut cea mai mare valoare predictivă pozitivă;
6
- specificitatea cea mai mare a fost identificată pentru biopsiile prostatice cu scor Gleason 7(4+3) și
≥8, iar cea mai mică specificitate a fost calculată pentru biopsiile prostatice cu scor Gleason 6;
- tumorile cu scor Gleason ≥8 pe biopsia prostatică au prezentat cea mai mare valoare predictivă
negativă, iar cele cu scor Gleason 7(3+4) au prezentat cea mai mică valoare predictivă negativă.
Tabelul 6.13. Acuratețea scorului Gleason în puncția biopsie prostatică versus prostatectomie radicală
VALOARE VALOARE
SCOR GLEASON - SENSIBILITATE PREDICTIVĂ SPECIFICITATE PREDICTIVĂ
BIOPSIE POZITIVĂ NEGATIVĂ
PROSTATICĂ
% (# din fracția formulei de calcul)
5 10% (1/10) 16,7% (1/6) 90,5 (48/53) 84,2% (48/57)
6 76% (19/25) 44,2% (19/43) 36% (14/38) 70% (14/20)
7 (3+4) 27,3% (6/22) 54,5% (6/11) 87% (36/41) 69,2% (36/52)
7 (4+3) 16,7% (1/6) 50% (1/2) 98% (56/57) 91,8% (56/61)
≥8 - - 98% (62/63) 100% (62/62)
# - număr cazuri, % - procent
Acordul asupra încadrării diagnostice în grupe cu grad tumoral scăzut, moderat și înalt,
conform diagnosticului inițial bazat pe aspectele identificate în biopsiile prostatice și respectiv
diagnosticului final formulat pe baza aspectelor prezente în piesele de prostatectomie radicală, a indicat
o creștere ușoară a coeficientului kappa – 0,167 comparativ cu coeficientul kappa obținut pentru
comparația scorurilor Gleason, cu menținerea unei concordanțe reduse, fără semnificație statistică
(p=0,10). Calculul coeficientului kappa a fost fundamentat pe indicatorii de coincidență preconizată, cu
valoare de 33 și coincidență observată, cu valoare de 38 (38 de cazuri cu același încadrare în categoriile
de grad tumoral în fragmentele de biopsie prostatică și piesele de prostatectomie radicală, conform
scorului Gleason) (Tabel 6.14).
Tabelul 6.14. Concordanțe și diferențe între gradul tumoral stabilit pentru puncția biopsie prostatică
și gradul tumoral stabilit pentru piesa de prostatectomie radicală
GRAD TUMORAL GRAD TUMORAL - BIOPSIE PROSTATICĂ (#)

- PROSTATECTOMIE (#) scăzut (scor Gleason 5-6) moderat (scor Gleason =7) înalt (scor Gleason ≥8) Total
scăzut (scor Gleason 5-6) 30 5 0 35
moderat (scor Gleason =7) 19 8 1 28
înalt (scor Gleason ≥8) 0 0 0 0
Total 49 13 1 63
Analiza comparativă a concordanței de încadrare în categoria de grad tumoral a indicat

următoarea tendință de reîncadrare: pentru cazurile cu grad scăzut, reîncadrare în grad moderat; pentru
cazurile cu grad moderat, reîncadrare în grad scăzut (Tabel 6.15).
Tabelul 6.15. Tendința de reîncadrare a gradelor tumorale
GRAD TUMORAL ATRIBUIT BIOPSIEI
SIMILITUDINI ȘI DIFERENȚE ÎN RAPORT
PROSTATICE (#, %)
CU GRADUL TUMORAL ATRIBUIT
PROSTATECTOMIEI Scăzut moderat înalt
Concordanță 61,22% (30/49) 61,53% (8/13) 0
Încadrare în grad superior 38,77% (19/49) 0 0
Încadrare în grad inferior 0 38,46% (5/13) 100%
Sublotul 2
Analiza statistică de estimare a gradului de acuratețe al scorul Gleason acordat pe fragmentele
de biopsie prostatică în prezicerea scorului Gleason acordat pe piesa de prostatectomie a indicat un
coeficient kappa de 0,23 corespunzător unei concordanțe satisfăcătoare, semnificativă din punct de
vedere statistic (p=0,01). Calculul coeficientului kappa a fost fundamentat pe indicatorii de coincidență
preconizată, cu valoare de 24,46 și coincidență observată, cu valoare de 37 (37 cazuri cu același scor
Gleason în fragmentele de biopsie prostatică și piesele de prostatectomie radicală) (Tabel 6.17).
7
Prin analiza sensibilității, specificității, valorilor predictive pozitivă și negativă în aprecierea

gradul de acuratețe al scorificării biopsiei prostatice în prezicerea scorului Gleason final pe piesa de
prostatectomie radicală, am observat următoarele (Tabel 6.18):
- cea mai mică sensibilitate a fost observată în biopsiile prostatice cu scor Gleason 5;
- cea mai mare sensibilitate a fost raportată în grupul biopsiilor prostatice cu scor Gleason 6;
- biopsiile prostatice cu scor Gleason 5 au avut valoare predictivă pozitivă nulă, în timp ce biopsiile
prostatice cu scor Gleason 7 (4+3) au avut cea mai mare valoare predictivă pozitivă;
- specificitatea cea mai mare a fost identificată pentru biopsiile prostatice cu scor Gleason 9, iar cea
mai mică specificitate a fost calculată pentru biopsiile prostatice cu scor Gleason 6;
- tumorile cu scor Gleason 8 pe biopsia prostatică au prezentat cea mai mare valoare predictivă
negative, în vreme ce biopsiile prostatice cu scor Gleason 7 (3+4) au prezentat cea mai mică valoare
predictivă negativă.
Tabelul 6.17. Concordanțe și diferențe între scorul Gleason în puncția biopsie prostatică și
scorul Gleason în piesa de prostatectomie radicală
SCOR GLEASON
SCOR GLEASON Total
- BIOPSIE PROSTATICĂ (#)
- PROSTATECTOMIE RADICALĂ
5 6 7(3+4) 7(4+3) 8 9
5 0 5 1 0 0 0 6
6 3 17 2 0 0 0 22
7 (3+4) 3 16 17 1 0 0 37
7 (4+3) 0 1 3 2 1 0 7
≥8 0 2 0 0 1 0 3
9 0 0 3 0 1 0 4
# - număr cazuri
Tabelul 6.18. Acuratețea scorului Gleason în puncția biopsie prostatică versus prostatectomie radicală
VALOARE VALOARE
SCOR GLEASON - SENSIBILITATE PREDICTIVĂ SPECIFICITATE PREDICTIVĂ
BIOPSIE POZITIVĂ NEGATIVĂ
PROSTATICĂ
% (# din fracția formulei de calcul)
5 0%(0/6) 0% (0/6) 91,7 (67/73) 91,7% (67/73)
6 77,2% (17/22) 41,4% (17/41) 57,8% (33/57) 86,8% (33/38)
7 (3+4) 45,9% (17/37) 65,3% (17/26) 78,5% (33/42) 62,2% (33/53)
7 (4+3) 28,5% (2/7) 66,6% (2/3) 98,6% (71/72) 93,4% (71/76)
≥8 33,3% (1/3) 33,3% (1/3) 100% (62/63) 97,3% (74/76)
9 0% (0/4) - 100% (75/75) 94,9% (75/79)
Acordul asupra încadrării diagnostice în grupele de gradare prognostică ISUP, conform

diagnosticului inițial bazat pe aspectele identificate în biopsiile prostatice și în piesele de prostatectomie
radicală a indicat o creștere ușoară a coficientului kappa – 0,402, cu menținerea unei concordanțe
moderate semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0001). Calculul coeficientului kappa a fost
fundamentat pe indicatorii de coincidență preconizată, cu valoare de 60,59, și coincidență observată, cu
valoare de 68 (68 de cazuri cu același încadrare în grupele de gradare prognostică ISUP în fragmentele
de biopsie prostatică și piesele de prostatectomie radicală, conform scorului Gleason) (Tabel 6.19).
Tabel 6.19. Concordanțe și diferențe între grupa de gradare stabilită pentru puncția biopsie prostatică și
grupa de gradare stabilită pentru piesa de prostatectomie radicală
GRUPA DE GRADARE ISUP - GRUPA DE GRADARE ISUP - BIOPSIE PROSTATICĂ (#)

PROSTATECTOMIE (#) 1-2 (grad scăzut) 3 (grad moderat) 4-5 (grad înalt) Total
1-2 (grad scăzut) 64 1 0 65
3 (grad moderat) 4 2 1 7
4-5 (grad înalt) 5 0 2 7
Total 73 3 3 79
8
Analiza concordanței de încadrare în grupele de gradare prognostică a indicat următoarea tendință

de reîncadrare: pentru cazurile din grupele de gradare prognostică 1-2, reîncadrare în grupa de gradare 3;
pentru cazurile din grupele de gradare 3 și 4-5, reîncadrare în grupele de gradare inferioare (Tabel 6.20).
Tabelul 6.20. Tendința de reîncadrare a grupelor de gradare
GRUPA DE GRADARE ISUP ATRIBUITĂ BIOPSIEI
SIMILITUDINI ȘI DIFERENȚE ÎN RAPORT CU
PROSTATICE (#, %)
GRUPA DE GRADARE ISUP ATRIBUITĂ
1-2 3 4-5
PROSTATECTOMIEI
(grad scăzut) (grad moderat) (grad înalt)
Concordanță 87,67% (64/73) 66,6% (2/3) 66,6% (2/3)
Încadrare în grad superior 12,32% (9/73) 0 0
Încadrare în grad inferior 0 33,3% (1/3) 33,3% (1/3)
6.4. DISCUȚII
Cercetarea doctorală a vizat analiza caracteristicilor morfologice ale ADK acinar prostatic, a
relațiilor și asocierilor diverșilor parametri clinici, paraclinici și histopatologici, a potențialului
prognostic al acestora, cu scopul de a contribui la demersul științific concentrat asupra stabilirii de
repere de orientare clare în diagnosticul și managementul ADK prostatic. Caracterizarea clinico-
patologică generală a lotului de studiu se suprapune în linii mari peste datele din literatura de specialitate,
existând însă și neconcordanțe care vor fi discutate în paragrafele următoare.
 Vârsta
Datele obținute în studiul doctoral au indicat absența oricărei corelații între vârsta la momentul
diagnosticării și ceilalți parametri clinico-patologici ai pacientului: scorul Gleason, pattern-ul
histopatologic dominant, grupa de gradare prognostică, stadializarea pTNM, nivelul PSA preoperator
și recurență biochimică. Altfel spus, pacienții diagnosticați cu ADK acinar prostatic, înainte sau după
vârsta de 65 de ani, prezintă caracteristici patologice și evolutive relativ similare, indiferent de vârsta la
momentul diagnosticării. Rezultatele noastre sunt susținute de raportări similare din literatura de
specialitate (da Cruz et al., 2017, Ozden et al., 2017). Există însă și raportări diferite conform cărora
ADK prostatice diagnosticate la vârste peste 70 ani sunt caracterizate printr-un grad de agresivitate mai
mare și o recurență biochimică timpurie a bolii (Kim et al., 2012, Mandel et al., 2016, Bernard et al.,
2020). Aceste discrepanțe pot fi datorate modului diferit de stratificare a grupelor de vârstă, neexistând
un consens asupra criteriilor de definire a grupelor de vârstă în patologia neoplazică prostatică.
 PSA preoperator
În literatura de specialitate există date conflictuale cu privire la ipoteza conform căreia valorile
crescute ale nivelului seric al PSA preoperator sunt asociate cu neoplazii prostatice în stadii avansate.
Un studiu relativ recent (Izumi et al., 2014) susține limitări ale capacității predictive ale PSA seric
preoperator peste valori de 100 ng/ml, explicabile prin heterogenicitatea celulară a neoplaziei prostatice;
un procent redus de pacienți cu valori reduse ale PSA (≤ 10 ng/ml) și scor Gleason ≤ 6 prezintă boală
neoplazică avansată (metastaze osoase) (Sanjaya et al., 2013).
În studiul doctoral, un procent de 57,81% din cazurile cu scor Gleason ≥ 7 (37/64) a fost corelat
cu nivele ale PSA >10 ng/ml. Majoritatea ADK prostatic cu scor Gleason ≥ 8 (11/13 cazuri – 84,61%),
precum și cea mai mare pondere a tumorilor avansate, stadializate pT3 (19/32 cazuri – 59,27%) au
prezentat valori ale PSA preoperator >10 ng/ml. Aceste rezultatele accentuează necesitatea aprofundării
relației dintre sinteza de PSA și semnalizarea androgen-dependentă, pentru a putea depăși limitările
actuale ale semnificației prognostice a acestui parametru clinic.
În ceea ce privește asocierea nivelelor de PSA preoperator cu variantele histopatologice,
studiul nostru se aliniază cu un studiu recent (Hollemans et al., 2019) care relevă că neoplaziile
prostatice cu pattern cribriform prezent înregistrează niveluri mai mari ale PSA preoperator
comparativ cu cele fără pattern cribriform asociat. Datele noastre susțin această ipoteză, prin faptul că
64,44% dintre cazurile cu ADK acinar prostatic cu pattern cribriform asociat au prezentat niveluri PSA
mai mari de 10 ng/ml, comparativ cu 48,96% dintre cazurile fără pattern cribriform asociat.
Pornind de la ipoteza analizată experimental, pe linii celulare tumorale, conform căreia nivelul
de PSA, în funcție de forma sintetizată (subclone de pro-PSA și PSA), poate influența caracteristicile de
9
invazie ale celulelor tumorale (Cumming et al., 2011), am analizat relația dintre nivelul PSA
preoperator și factorii morfologici de agresivitate. Analiza statistică nu a evidențiat corelații
semnificative între nivelul PSA preoperator și invazia perineurală, rezultat controversat în literatură
(Niroomand et al., 2016, Jeon et a.l, 2009). Pe de altă parte, am obținut o asociere semnificativă statistic
între nivelurile crescute ale PSA preoperator și invazia limfovasculară, cea mai mare pondere a
cazurilor cu embolii limfovasculare (7 din 16 cazuri – 43,75%) prezentând niveluri ale PSA preoperator
mai mari de 20 ng/ml – date concordante cu alte rezultate publicate (Jeong et al., 2012) .
În studiul nostru, nivelele PSA preoperatorii peste 10 ng/ml s-au dovedit a fi asociate statistic
cu un grad crescut de recurență biochimică. Raportări similare (Gonzalez et al., 2004, Pierorazio et al.,
2009, Venclovas et al., 2019) întăresc poziția PSA preoperator ca marker cu potențial prognostic în ceea
ce privește evoluția clinică după prostatectomia cu intenție curativă.
 Variantele histologice
În literatura de specialitate, patternul cribriform a fost corelat cu prognostic rezervat, reflectat
printr-o asociere cu factorii histopatologici de agresivitate, recurența biochimică, metastazarea loco-
regionale și la distanță (Kryvenko et al., 2016, Hollemans et al., 2019, Greenland et al., 2020).
Datele noastre indică o asociere semnificativ statistică a pattern-ului cribriform cu grupele de
gradare prognostică 3-4 (p=0,007). Asocierea pattern-ul cribrifom este un criteriu de excludere pentru
monitorizarea activă la pacienții aparținând grupei de gradare prognostică 2 – scor Gleason 7 = 3+4
(Dong et al., 2013, da Paz et al., 2021). Studiul nostru relaționează semnificativ statistic varianta
cribriformă a ADK prostatic cu invazia extracapsulară, perineurală și limfovasculară, și stadiile pTNM
avansate . În baza tuturor acestor corelații, pattern-ul cribriform este un instrument valoros în predicția
timpurie a evoluției neoplaziei și în selecția tratamentului optim.
Celelalte variante histo-patologice asociate pattern-ului acinar convențial dominant, respectiv
varianta cu celulă spumoasă, mucosecretantă, glomeruloidă, atrofică, microchistică, au prezentat
cumulativ o asociere statistic semnificativă cu parametrii de agresivitate tumorală (invazia
extracapsulară, perineurală și limfovasculară), precum și cu stadiile avansate pTNM.
 Invazia perineurală
Invazia perineurală reprezintă unul dintre cei mai studiați și controversați factori cu potențial
prognostic pentru evoluția neoplaziei prostatice, motivul pentru care raportarea acestui parametru în
buletinul anatomopatologic rămâne la stadiul de recomandare, cel puțin în țările Uniunii Europene (Mottet
et al., 2017). Unii autori consideră capacitatea de a invada și a se extinde de-a lungul traiectelor nervoase
ca una dintre cele mai importante căi de progresie a ADK prostatic, fiind relaționată cu fenomene de
angiogeneză tumorală (Zareba et al., 2017). Pe de altă parte, încă nu se poate afirma că invazia perineurală
este un factor prognostic relaționat cu o rată ridicată a recurenței biochimice (Zhang et al., 2018).
În acest context al controverselor, studiul nostru susține, prin rezultate semnificative statistic,
asocierea aspectelor de invazie perineurală cu scorul Gleason ≥7, cu pattern-ului cribriform și a variantele
histopatologice asociate, cu stadiile ≥pT3, cu prezența invaziei extracapsulare și cu recurența biochimică.
 Invazia limfovasculară
În lotul analizat, frecvența emboliilor limfovasculare a fost de 17,14% – procent apropiat unui
alt studiu din literatură, care raportează o frecvență de 20% (Luo et al., 2012). Urmând tendința de
analiză a statusul de factor prognostic independent al recurenței și în alte patologii tumorale, unii
specialiști în domeniul patologiei tumorale prostatice au raportat asocieri statistic semnificative ale
invaziei limfovasculare cu un prognostic rezervat, reflectat printr-o o rată crescută a recurenței
biochimice a bolii (Luo et al., 2012, Fajkovic et al., 2016, Park et al., 2016).
În cercetarea noastră, datele raportate prezintă similitudini parțiale cu cele prezentate mai sus,
embolia limfovasculară fiind statistic corelată cu nivelul seric al PSA preoperator (p=0,03), cu scorul
Gleason (p=0,049), cu patternul cribriform (p=0,001) și cu prezența variantelor histopatologice
asociate pattern-ului acinar convențional (p=0,03). Deși am înregistrat asocieri semnificative statistic
între invazia limfovasculară și ceilalți factori cu potențial agresiv: invazia intracapsulară (p=0,0003)
și extracapsulară (p=0,00001), stadiul pTNM (p=0,00001), nu am obținut corelații semnificative cu
recurența biochimică (p=0,68), grupele de gradare prognostică (p=0,09), pattern-ul histologic
dominant (p=0,07) și vârstă (p=0,369). Lipsa pragului statistic semnificativ în cazul asocierii dintre
embolia limfovasculară și recurența biochimică a fost raportată și de alți autori (Jung et al., 2011, Yee
et al., 2011, Ng et al., 2012). Rezultatele unei meta-analize recente (Jiang et al., 2018) susțin însă că
invazia limfovasculară are o valoare predictivă independentă pentru recurența biochimică.
10
 Stadiul pTMN. Invazia intracapsulară versus invazia extracapsulară

Scorul Gleason și stadiul pTNM sunt considerați parametri esențiali, indispensabili în
cuantificarea prognosticului, integrați în majoritatea nomogramelor cu rol important în stratificarea
riscului și în stabilirea terapiei optime (Herranz-Amo et al. 2016, Caulfield et al., 2018).
În studiul nostru, stadiul tumoral a fost asociat semnificativ statistic cu scorul Gleason, pattern-
ul dominant, varianta histologică cribriformă, și markerii de agresivitate (invazie perineurală și
limfovasculară). Referitor la recurența biochimică, nu am putut demonstra o corelație cu stadiul
tumoral, deși cea mai mare pondere (62,5%) a cazurilor stadializate T3-T4 a prezentat recurență
biochimică. Un posibil motiv poate fi constituit de structura anatomică particulară a capsulei prostatice
localizate apical și anterior, care face dificilă distincția dintre stadiile pT2 și pT3a (Bryant et al., 2015).
Variabilitatea interobservator poate reprezenta un argument pertinent pentru procentul relativ ridicat de
cazuri (41,66%) încadrate în categoria pT2, care au prezentat recurență biochimică, și pentru care intră
în discuție potențiala încadrare în stadiul pT3. Pentru a elimina problemele de stadializare datorate
variabilității interobservator în raportarea invaziei intracapsulare și extracapsulare, evaluarea cazurilor
echivoce trebuie realizată de către cel puțin doi patologi (Bryant et al., 2015).
În lotul de studiu, invazia intracapsulară fără penetrarea acesteia a fost prezentă predominant
în ADK acinar convențional (p=0,04), cu pattern dominant G3 (p=0,03), fără pattern cribriform asociat
(p=0,0001), fără embolii limfovasculare (p=0,0003). Penetrarea capsulară a caracterizat cazurile care
au asociat variante histologice (p=0,0001). Rezultatele noastre sunt concordante cu datele din
literatură (Tanaka et al., 2003, Sakai et al., 2004) și susțin faptul că invazia intracapsulară se corelează
cu mai puțini parametri clinico-morfologici agresivi comparativ cu statusul de penetrare capsulară.
 Diagnosticul histopatologic în fragmentele de puncție biopsie prostatică și în piesa de
prostatectomie radicală
În vederea optimizări utilității diagnostice și predictive a biopsiei prostatice, evaluarea
similitudinilor și diferențelor dintre scorul Gleason și gradul tumoral stabilite pe țesutul biopsiat și,
respectiv, pe piesa chirurgicală constituie cheia pentru identificarea factorilor responsabili de aceste
diferențe și pentru o mai bună înțelegere a dinamicii acestora, cu scopul de a-i reduce sau chiar elimina.
Pe lângă lipsa standardizării modului de raportare a biopsiilor prostatice, trei factori majori pot
fi responsabili de discrepanțe între scorul Gleason stabilit pe biopsiile prostatice și scorul Gleason final
atribuit prostatectomiei radicale: proporția de țesut tumoral existent pe fragmentele tisulare biopsiate,
interpretarea histopatologică variabilă și defectele de eșationare (King, 2000). Pentru a elimina aceste
surse de eroare, sistemul de scorificare Gleason a suportat, în timp, o serie de modificări și adaptări care
au avut efect direct asupra încadrării pacienților în categoriile adecvate de prognostic și tratament. În
scopul evaluării corespondenței scorului Gleason acordat pentru biopsia prostatică și respectiv
prostatectomia radicală, în cercetarea doctorală am realizat compararea nivelului de concordanță al
acestor două scoruri, înainte și după modificările implementate prin clasificarea OMS 2016.
În mod concret, sublotul I de studiu, în care am menținut sistemul de scorificare utilizat anterior
clasificării OMS 2016, a prezentat un nivel de concordanță al scorului Gleason în biopsia prostatică și
piesa de prostatectomie radicală de 42,85%, 34,92% din cazuri fiind subevaluate și 22,22% din cazuri –
supraevaluate. Datele noastre sunt apropriate studii publicate în literatura de specialitate, care raportează
procente de concordanță de 41% (Humphrey, 2003) și 43% (King, 2000). Pe de altă parte, rezultatele
unei meta-analize ample (analizând peste 14000 de cazuri) realizată în 2008 – deci anterior de
actualizarea clasificării OMS – indică un procent mult mai mare pentru concordanță și supraevaluare –
63%, respectiv 30%, și un procent mai mic pentru subevaluare – 7% (Cohen et al. 2008).
Calculul coeficientului kappa obținut în raport de încadrarea în grade tumorale a indicat o
creștere minimă – de la valoarea 0,167 obținută prin compararea scorurilor Gleason, la valoarea de
0,121 – nivelul de concordanță menținându-se însă redus. Rezultatele noastre se apropie de valorile
raportate în literatură (King, 2000), care susțin o mai bună capacitate de predicție a gradului tumoral
atribuit pe fragmentele de biopsie prostatică pentru gradul tumoral final, atribuit pe piesa de
prostatectomie, comparativ cu scorul Gleason.
În sublotul II de studiu, analizat prin raportare la sistemul Gleason actualizat în 2016, nivelul de
concordanță al scorului Gleason în biopsia prostatică și piesa de prostatectomie radicală a fost cu
aproape 4% mai mare față de cel obținut pentru sublotul I. Analiza coeficientului kappa pentru stabilirea
gradului de acuratețe a biopsiei prostatice comparativ cu piesa de prostatectomie radicală, în raport
de scorului Gleason modificat atribuit, a relevat o valoare de 0,23 corespunzătoare unei concordanțe
11
satisfăcătoare, semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,01). Aceste rezultate reflectă principala
modificare a scorificării introduse în clasificarea OMS 2016, și anume încadrarea tuturor aspectelor
cribriforme și glomeruloide ca pattern G4. Această modificare a determinat creșterea numărul de
cazuri diagnosticate cu scor 7 (3+4 și 4+3). Având în vedere faptul că aceste aspecte se identifică relativ
ușor la examenul microscopic, un studiu recent indică o sensibilitate 56,5% și o specificitate de 87,29%
pentru recunoașterea pattern-ului cribriform pe biopsia prostatică (Ericson et al., 2020).
Mai mult decât atât, aplicarea grupelor de gradare prognostică ISUP corespondente scorurilor
Gleason, în sublotul II, a condus la o creștere a coeficientului kappa calculat până la pragul de 0,402
– cu o translare a gradului de acuratețe în clasa de concordanță moderată.
Un studiu recent (Offermann et al., 2017) a concluzionat că aplicarea grupelor de gradare
prognostică ISUP și pe biopsiile prostatice, nu doar pe piesele de prostatectomie radicală, conduce la o
scădere a incidenței supraevaluării cazurilor și, implicit, aduce un beneficiu major pacientului, prin
îmbunătățirea acurateței predictive a biopsiei prostatice în raport cu scorul Gleason.
Consecutiv, datele obținute în studiul nostru demonstrează, prin cuantificarea coeficientului de
concordanță kappa, creșterea acurateții predictive a biopsiei prostatice, ca urmare a aplicării grupelor
de prognostic adoptate de OMS, prin scăderea tendinței la supraevaluare a vechii scorificări,
conducând în final la o precaracterizare mai precisă a potențialelor leziuni în piesele de prostatectomie.
CAPITOLUL 7
TIPURI MOLECULARE ÎN ADENOCARCINOMUL ACINAR PROSTATIC
7.1. INTRODUCERE
Identificarea profilului molecular asociat ADK prostatic constituie o direcție de cercetare prioritară
în sfera patologiei genito-urinare masculine. Pornind de la aceste premise, studiului doctoral realizat a
vizat, în a doua etapă, investigarea unor markeri moleculari implicați în oncogeneza şi modelul biologic al
ADK prostatic. Markerii selectați pentru caracterizarea unor subseturi moleculare, suprapuse peste
variante histopatologice, au fost: HOXB13, TFF3, ERG, SPINK1. Această selecție a fost motivată de faptul
că literatura de specialitate nu oferă o imagine integrată a relației colaborative existente între aceste 4
molecule în definirea biologiei tumorale prostatice, inclusiv prin raportare la valoarea lor prognostică.
Astfel, în contextul actual al rezultatelor științifice raportate în literatura de specialitate,
obiectivele principale ale cercetării doctorale au fost:
1. analiza pattern-ului de expresie a HOXB13, TFF3, ERG, SPINK1 în ADK acinar prostatic, cu
accent asupra similitudinilor și diferențelor între variantele histologice;
2. identificarea corelațiilor dintre profilul HOXB13, TFF3, ERG, SPINK1 și reperele majore de
diagnosticul histopatologic în ADK acinar prostatic: scorul Gleason și grupa de gradare
prognostică;
3. identificarea corelațiilor dintre profilul HOXB13, TFF3, ERG, SPINK1 și parametrii clinico-
patologici clasici operaționali în ADK acinar prostatic;
4. analiza relaţiei existente între HOXB13, TFF3, ERG, SPINK1 în evoluția ADK acinar prostatic,
urmărind posibilitatea de a trasa subtipuri moleculare individualizate.
7.2. MATERIAL ȘI METODĂ
 Pacienți
Prezenta secțiune a studiului doctoral a fost realizată utilizând același lot de studiu prezentat în
Capitolul 6, secțiunea 6.2. Material și metodă.
 Examenul imunohistochimic
Pentru analiza imunohistochimică au fost alese eșantioane tisulare (incluse la parafină)
reprezentative pentru fiecare caz în parte din care s-au realizat secțiuni seriate cu o grosime de 4-5 μm
ce au fost plasate pe lame adezive încărcate pozitiv. Tehnica imunohistochimică a fost realizată manual
și a constat într-o succesiune de etape: deparafinare, rehidratare, demascarea situsului antigenic,
incubarea cu anticorpul primar corespunzător (anti-HOXB13, anti-TFF3, anti-ERG, anti-SPINK1),
incubarea cu anticorpul secundar, developarea reacției și conntracolorarea cu hematoxilină Mayer.
12
 Evaluarea semi-cantitativă a expresiei HOXB13, TFF3, ERG, SPINK1. Sistemul de

scorificare
Expresia tisulară a HOXB13 a fost evaluată ca intensitate (I) a marcajului nuclear și proporție (P)
de celule tumorale pozitive. Un scor imunohistochimic final, calculat ca I + P, cu valori variind de la 0
la 6, a fost ulterior folosit pentru a defini două subgrupuri: subgrupul cu expresie HOXB13 scăzută (scor
cu valori între 1 și 4) și subgrupul cu expresie HOXB13 ridicată (scor cu valori între 5 și 6).
Sistemul de scorificarea a marcajului imunohistochimic TFF3 s-a bazat pe nivelul de intensitate
citoplasmatică, combinat cu proporția de celule tumorale marcate. Scorul final, calculat ca I x P, a variat
de la 0 la 9, fiind utilizat pentru a separa cazurile în două subgrupuri: subgrupul cu expresie TFF3 scăzută
(scor cu valori între 1 și 5) și subgrupul cu expresie TFF3 ridicată (scor cu valori între 6 și 9).
Expresia imunohistochimică pentru ERG a fost evaluată ca prezentă sau absentă.
Sistemul de scorificare a marcajului imunohistochimic SPINK1 a luat în considerare proporția
celulelor tumorale pozitive, indiferent de intensitatea marcajului. Cazurile au fost dihotomizate în ADK
prostatice cu status SPINK1 pozitiv și status SPINK1 negativ, în raport de valoarea prag de 10% stabilită.
 Analiza statistică
Pentru analiza statistică a datelor, au fost utilizate software-ul Statistica versiunea 7 (Tibco, Palo
Alto, CA, USA), SPSS versiunea 26 (IBM, Armonk, NY, SUA) și Excel 2016 versiunea 16.0
(Microsoft, Redmond, WA, USA). Curbele Kaplan Meier au fost generate pentru evaluarea ratei de
supraviețuire fără recurența biochimică a bolii în cazul diferitelor subseturi de pacienți.
7.3. REZULTATE
7.3.1. Statusul HOXB13
 Evaluarea expresiei HOXB13 în ADK acinar prostatic
Pentru expresia HOXB13 în glandele tumorale, evaluată comparativ cu intensitatea marcajului
epiteliului glandelor benigne adiacente și în raport de procentul de celule tumorale pozitive, au fost
atribuite următoarele valori de scor: scor 1-2 în 18 cazuri (17,14%), scor 3-4 în 56 cazuri (53,33%) și
scor 5 în 30 cazuri (28,57%); un singur caz a fost negativ. Conform algoritmului de evaluare semi-
cantitativă propus, subgrupul cu expresie HOXB13 scăzută a inclus 75 cazuri (71,42%), iar subgrupul
cu expresie HOXB12 ridicată (supraexpresie) a fost format din 30 cazuri (28,57%).
 Corelații clinico-patologice
Analiza statistică a evidențiat o asociere semnificativă între supraexpresia tisulară a HOXB13 și
următorii parametri: scorul Gleason ≥7 (p=0,0018), patternul Gleason dominant 4 (p <0,00001), grupele
de gradare prognostică ISUP 3-4-5 (p<0,00001), stadiul tumoral pT3-4 (p=0,049), prezența invaziei
perineurale (p=0,049) și a invaziei limfovasculare (p=0,005), precum și a valorilor ridicate (peste 20
ng/ml) ale PSA preoperator (p=0,008). Parametrii pentru care nu s-a atins pragul de semnificație
statistică în raport de asocierea cu expresia HOXB13 au fost vârsta și invazia intra și extracapsulară.
Analiza curbei Kaplan Meier, construită pentru evaluarea relației cu recurența biochimică (definită
ca prima înregistrare a nivelului seric al PSA ≥ 0,20 ng/ml, după prostatectomia radicală), a indicat că
supraexpresia tisulară HOXB13 a fost însoțită de o reducere a intervalului de timp liber de recurență
biochimică, însă fără semnificație statistică evidentă (log rank Mantel-Cox, p=0,768) (Fig. 7.8).
7.3.2. Statusul TFF3

 Evaluarea expresiei TFF3 în ADK acinar prostatic
În țesutul prostatic tumoral, TFF3 a prezentat expresie citoplasmatică granulară („dot-like”) cu
intensitate predominat moderată sau crescută (81 cazuri – 77,14%), expresia scăzută fiind înregistrată
doar în 24 cazuri (22,85%). Cazurile au prezentat heterogenitate de expresie intratumorală, iar prin
aplicarea valorii prag de 5 pentru scorul utilizat, 61 cazuri (58,08%) au fost încadrate în subgrupul cu
expresie TFF3 scăzută și 44 cazuri (41,9%) în subgrupul cu expresie TFF3 ridicată.
Analiza statistică a evidențiat asocierea semnificativă între supraexpresia tisulară a TFF3 și
următorii parametri: scorul Gleason ≥7 (p=0,0015), patternul Gleason dominant >3 și statusul TFF3 (p
< 0,0002), grupele de gradare prognostică ISUP 3-4-5 (p<0,0005), nivelurile serice ale PSA preoperator
peste 20 ng/ml (p=0,04). Nu au fost înregistrate diferențe semnificative statistic între expresia tisulară a
TFF3 și vârstă, stadiu pTNM, invazie intra și extracapsulară, perineurală și limfovasculară. Analiza
13
curbei Kaplan Meier, construită pentru evaluarea relației cu recurența biochimică (definită ca prima
înregistrare a nivelului seric al PSA ≥ 0,20 ng/ml, după prostatectomia radicală), a indicat că supraexpresia
tisulară TFF3 a fost asociată cu o rată ușor crescută a recurenței PSA, fără confirmarea unei semnificații
statistice (log rank Mantel-Cox, p=0,909) (Fig. 7.18).
Fig.7.8. Curba Kaplan Meier a intervalului liber de recurență Fig. 7.18. Curba Kaplan Meier a intervalului liber de recurență
biochimică în relație cu expresia tisulară a HOXB13 biochimică în relație cu expresia tisulară a TFF3
Fig. 7.27. Curba Kaplan Meier a intervalului liber de recurență Fig. 7.36. Curba Kaplan Meier a intervalului liber de recurență
biochimică în relație cu expresia tisulară a ERG biochimică în relație cu expresia tisulară a SPINK1
7.3.3. Statusul ERG

 Evaluarea expresiei ERG în ADK acinar prostatic
Evaluarea imunoexpresiei ERG a relevat 63 cazuri (60%) cu status ERG pozitiv și 42 cazuri
(40%) cu status ERG negativ. Cazurile cu status ERG pozitiv au prezentat pozitivitate nucleară în peste
90% din celulele tumorale. În țesutul prostatic benign expresia ERG a fost complet absentă.
Analiza statistică a evidențiat asocierea semnificativă între statusul ERG pozitiv și următorii
parametri: scor Gleason <7 (p=0,003), pattern Gleason dominant ≤G3 (p < 0,02), grupele de gradare
prognostică ISUP 1-2 (p<0,0002), valori PSA preoperator ≤10 ng/ml (p=0,027). În analiza de corelație
dintre expresia ERG și vârstă, stadiul pTNM, invazie intra și extracapsulară, perineurală și
limfovasculară nu am înregistrat diferențe semnificative statistic. Analiza curbei Kaplan Meier,
construită pentru evaluarea relației cu recurența biochimică (definită ca prima înregistrare a nivelului seric
al PSA ≥ 0,20 ng/ml, după prostatectomia radicală), a indicat că statusul ERG pozitiv a fost asociat cu o
rată ușor crescută a recurenței PSA, fără confirmarea unei semnificații statistice (log rank Mantel-Cox,
p=0,353) (Fig. 7.27).
7.3.4. Statusul SPINK1

 Evaluarea expresiei SPINK1 în ADK acinar prostatic
Din totalul celor 105 cazuri de ADK prostatic analizate, 92 cazuri (87,62%) au fost încadrate ca
având status SPINK1 negativ și 13 cazuri (12,38%) au avut status SPINK1 pozitiv.
Analiza statistică a evidențiat asocierea semnificativă între statusul SPINK1 pozitiv și următorii
parametri: vârsta ≤ 65 (p=0,049), scorul Gleason ≥7 (p=0,026), patternul Gleason dominant G4-G5
14
(p<0,00001), grupele de gradare prognostică ISUP 3-4-5 (p < 0,00001), stadiul tumoral pT3 (p<0,04),
prezența invaziei limfovasculare (p<0,0002), valorile PSA preoperator >20 ng/ml (p=0,007). Analiza
statistică de corelație în funcție de expresia SPINK1 nu a relevat diferențe semnificative pentru invazia
intra și extracapsulară și perineurală. Analiza curbei Kaplan Meier, construită pentru evaluarea relației cu
recurența biochimică (definită ca prima înregistrare a nivelului seric al PSA ≥ 0,20 ng/ml, după
prostatectomia radicală), a indicat asocierea statusului SPINK1 pozitiv cu o rată crescută a recurenței
PSA, fără confirmarea unei semnificații statistice (log rank Mantel-Cox, p=0,273) (Fig. 7.36).
7.3.4. Profilul integrat HOXB13 – TFF3 – ERG – SPINK1
Variabilitatea markerilor moleculari și potențialul de stratificare

Prin asocierea profilului imunohistochimic al markerilor HOXB13 și TFF3 au rezultat 4 grupe
de încadrare a ADK acinar prostatic, prezentate în Tabelul 7.40, analiza statistică de corelație evidențiind
diferențe semnificative statistic între expresia HOXB13 și expresia TFF3 (p < 0,0001).
Tabelul 7.40. Corelații între statusul imunohistochimic HOXB13 și TFF3
Supraexpresie Expresie redusă
STATUS
HOXB13 HOXB13 TOTAL χ2 P
IMUNOHISTOCHIMIC
# (%) # (%)
Expresie redusă TFF3 3 (2,85%) 58 (55,23%) 61 (58,09%)
Supraexpresie TFF3 27 (25,71%) 17 (16,19%) 44 (41,90%) 39,9 0,00001
TOTAL 30 (28,57%) 75 (71,42%) 105 (100%)
Prin asocierea profilului imunohistochimic al markerilor ERG și SPINK1 au rezultat 4 grupe de
încadrare a ADK acinar prostatic, iar analiza statistică de corelație a evidențiat diferențe semnificative
statistic între expresia celor 2 markeri (p=0,00003) (Tabel 7.41).
Tabelul 7.41. Corelații între statusul imunohistochimic ERG și SPINK1
Expresie pozitivă Expresie negativă
STATUS
ERG ERG TOTAL χ2 P
IMUNOHISTOCHIMIC
# (%) # (%)
Expresie negativă SPINK1 62 (59,04%) 30 (28,57%) 93 (88,57%)
Expresie pozitivă SPINK1 1 (0,95%) 12 (11,42%) 13 (12,38%) 16,91 0,00003
TOTAL 63 (60%) 42 (40%) 105 (100%)
Asocierea profilului molecular cu variantele histologice clasice

Datele obținute au indicat asocierea pattern-ului cribriform cu un profil molecular caracterizat
prin supraexpresie HOXB13 (p=0,018) și expresie negativă SPINK1 (p=0,028), fără diferențe
semnificative de frecvență a cazurilor cu pattern cribriform asociat.
Analiza statistică a indicat absența diferențelor semnificative pentru varianta histologică cu
celulă spumoasă asociată, mucosecretantă în funcție de expresia markerilor imunohistochimici tisulari.
Rezultatele obținute în evaluarea corelațiilor dintre cei 4 markeri și comedonecroză au relevat
o asociere semnificativă statistic doar în cazul supraexpresiei HOXB13 (p=0,036);
Asocierea profilului molecular cu valorile serice ale PSA preoperator
Evaluarea relației dintre profilul imunohistochimic și valoarea medie a PSA preoperator a
condus la identificarea următoarelor aspecte:
- valoarea medie a PSA preoperator a fost semnificativ mai mare la pacienții cu supraexpresie
HOXB13 versus expresie HOXB13 scăzută (p=0,0001), la pacienții cu supraexpresie a markerului
TFF3 versus expresie TFF3 scăzută (p=0,03) și la pacienții cu status pozitiv SPINK1 versus status
negativ (p=0,000001);
- valoarea medie a PSA preoperator a fost semnificativ mai mică la pacienții cu status pozitiv ERG
versus status negativ ERG (p=0,004).
Rezultatele obținute în evaluarea relației dintre profilul imunohistochimic și valori PSA
distribuite în intervale sunt prezentate în Fig. 7.38 și au relevat următoarele aspecte:
- frecvența cazurilor cu valori PSA preoperator mai mici sau egale cu 10 ng/ml a fost semnificativ
mai mare la pacienții cu expresie redusă HOXB13, pacienții cu status pozitiv ERG și pacienții cu
status negativ SPINK1;
15
- frecvența cazurilor cu valori PSA preoperator de peste 20 ng/mg a fost semnificativ mai mare la
pacienții cu supraexpresie HOXB13 și TFF3, pacienții cu status negativ ERG și pacienții cu status
pozitiv SPINK1.
60 58,7
55,56 56,92
54,55
50
43,33 44,44
40
35 35 35,71
32,14
30
26,67
20
11,11 11,36 12,31

10 8,69
0
0
HOXB13 ≤ 10 HOXB13 > 20 TFF3 ≤ 10 TFF3 > 20 ERG ≤ 10 ERG > 20 SPINK1 ≤ 10 SPINK1 > 20
Supraexpresie/status pozitiv Expresie redusă/status negativ
Fig. 7.38. Diferențe semnificative de frecvență a categoriilor extreme de valori PSA

în funcție de expresia markerilor
Rezultate obținute prin analiza comparativă a relației dintre profilul markerilor moleculari
investigați și valorile PSA preoperatorii au indicat un comportament biologic relaționat cu subtipurile
definite prin posibilitățile de asocierea dintre supraexpresia și expresia scăzută HOXB13 și TFF3,
precum și prin expresia pozitivă și negativă ERG și SPINK1.
Rezultatele obținute pentru clasa definită prin profilul HOXB13 – TFF3 au indicat faptul că
subclasa cu supraexpresie HOXB13 și expresie TFF3 scăzută a fost asociată cu cea mai crescută rată a
recurenței biochimice, iar subclasa cu expresie HOXB13 scăzută și expresie TFF3 scăzută a fost asociată
cu cea mai scăzută rată a recurenței biochimice. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative statistic
între subclasele acestui profil (log rank Mantel-Cox, p=0,759) (Fig. 7.39).
Rezultatele obținute pentru clasa definită prin profilul ERG – SPINK1 au indicat faptul că
subclasa cu status ERG negativ și status SPINK1 pozitiv a fost asociată cu cea mai crescută rată a
recurenței biochimice, iar subclasa cu status ERG negativ și status SPINK1 negativ a fost asociată cu
cea mai scăzută rată a recurenței biochimice. Nu au fost înregistrate diferențe semnificative statistic între
subclasele acestui profil (log rank Mantel-Cox, p=0,318) (Fig. 7.40).
Fig. 7.39. Curbele Kaplan Meier ale intervalului liber de Fig. 7.40. Curbele Kaplan Meier ale intervalului liber de recurență
recurență biochimică în subseturi diferite al expresiei tisulare a biochimică în subseturi diferite al expresiei tisulare a ERG și
HOXB13 și TFF3 SPINK1
16
Rezultatele analizei comparative bazată pe combinarea expresiei celor 4 markeri moleculari, cu

definirea subsecventă a 10 clase distincte, nu au relevat diferențe semnificative statistic la niciuna dintre
combinațiile expresiei markerilor (Tabelul 7.48), însă au indicat:
- o frecvență de aproape două ori mai mare a cazurilor cu recurență la combinația: supraexpresie
HOXB13 și TFF3 asociate cu status negativ ERG și status pozitiv SPINK1 (14,29% față de
8,11% cazuri fără recurență);
- o frecvență de peste trei ori mai mare a cazurilor cu recurență la combinația: expresie redusă
HOXB13, supraexpresie TFF3, status pozitiv ERG și status negativ SPINK1 (8,57% față de
- o frecvență de peste două ori mai mare a cazurilor cu recurență la combinația: supraexpresie
HOXB13, expresie redusă TFF3, status pozitiv ERG și status negativ SPINK1 (5,71% față de
- o frecvență de peste două ori mai mare a cazurilor fără recurență la combinația: supraexpresie
HOXB13 și TFF3, status negativ ERG și SPINK1 (18,92% față de 8,57% cazuri cu recurență);
- o frecvență mai mare a cazurilor fără recurență la combinația: expresie redusă HOXB13 și TFF3
și status negativ ERG și SPINK1 (16,22% față de 11,43% cu recurență);
- o frecvență de aproape două ori mai mare a cazurilor fără recurență la combinația: expresie
redusă HOXB13, supraexpresie TFF3, status negativ ERG și SPINK1 (5,41% față de 2,86%
cazuri cu recurență).
Tabelul 7.48. Frecvența cazurilor cu valori PSA postoperatorii ≥ 0,20 ng/ml vs < 0,20 ng/ml,
în funcție de combinații ale expresiei markerilor moleculari
IMUNOEXPRESIE PSA≥ 0,20 PSA < 0,20 Z P
HOXB13 TFF3 ERG SPINK1 N % N %
+ + + - 2 5,71 2 5,41 0,06 0,48
+ + - - 3 8,57 7 18,92 1,27 0,10
+ + - + 5 14,29 3 8,11 0,83 0,20
+ - + - 2 5,71 1 2,70 0,64 0,26
- - - - 4 11,43 6 16,22 0,59 0,28
- + + + 1 2,86 0 0 1,04 0,15
- + + - 3 8,57 1 2,70 1,09 0,14
- + - + 0 0 1 2,70 0,98 0,16
- + - - 1 2,86 2 5,41 0,54 0,29
- - + - 14 40 14 37,84 0,19 0,42
Total 35 100 37 100
Aceste rezultate susțin o diferențiere de subtipuri moleculare cu comportament biologic, definite

prin posibilitățile de asocierea dintre supraexpresia și expresia scăzută pentru HOXB13 și TFF3, precum
și prin expresia pozitivă și negativă pentru ERG și SPINK1.
7.4. DISCUȚII
În prezent, domeniul patologiei și oncologiei prostatice se află într-un nou moment critic, care
face trecerea de la era dominată de utilizarea PSA-ului și a diagnosticului histopatologic clasic la cea a
biomarkerilor moleculari, care promit o nouă abordare diagnostică și terapeutică.
Din multitudinea de noi biomakeri aflați în prezent în studiu, cercetarea de față vizează
expresiile tisulare ale HOXB13, TFF3, ERG și SPINK1, selecția lor bazându-se pe numărul limitat de
informații existente în prezent în literatura de specialitate cu privire la aplicabilitatea lor în sfera
patologiei neoplazice prostatice, la raportul lor cu diverși parametri clinico-patologici și la studiul
potențialei valori prognostice, individuale și în asociere.
 HOXB13
Cuantificarea supraexpresiei HOXB13 prin metode imunohistochimice și raportarea sa la
fenotipul tumoral, recurenţa biochimică, receptivitatea androgenică, nivelul PSA, precum și integrarea
cu expresiile tisulare ale altor markeri de interes (de exemplu PTEN, ERG) se află abia la început,
caracteristicele histomorfologice şi moleculare a neoplasmelor prostatice cu supraexpresie HOXB13 în
populaţia generală nefiind complet clarificate (Zabalza et al., 2015).
17
În studiul nostru, expresia tisulară imunohistochimică a HOXB13 a fost considerată slabă (scor
1-2) în 17,14% din cazuri, moderată (scor 3-4) în 53,33%, puternică (scor 5-6) în 28,57% cazuri, și un
singur caz a fost negativ. Rezultatele cercetării noastre se aliniază parțial cu unele dintre datele limitate
raportate în literatura de specialitate. Într-un studiu bazat pe un lot de aproximativ 12500 de probe
tisulare prelucrate în microblocuri de țesut prin tehnica TMA, expresia tisulară HOXB13 a fost
considerată negativă în 48,3% din cazuri, slabă în 22,3% din cazuri, moderată în 19,7% și doar 9,6%
din cazuri au fost interpretate ca fiind cu marcaj imunohistochimic puternic (Zabalza et al., 2015). Un
studiu recent (Cheng et. al, 2021) a vizat, pe lângă marcajul imunofluorescent al HOXB13, și expresia
imunohistochimică într-un lot redus de țesuturi prostatice umane cu hiperplazie benignă prostatică (28
cazuri), cu adenocarcinoame prostatice (44 cazuri) și tumori neuroendocrine prostatice (9 cazuri).
Similar rezultatelor noastre, specimenele non-tumorale au prezentat aproape în întregime marcaj
imunohistochimic pentru HOXB13 (26/28 cazuri), iar intensitatea marcajului a fost mai puternică în
cazul ADK prostatic cu scor Gleason ≥7 (mai evident în cazul celor cu scor Gleason 9 și 10, p<0,05),
un aspect important remarcat fiind pierderea expresiei HOXB13 în cazul tumorilor neuroendocrine.
Analiza imunohistochimică oferită de studiul nostru, integrată alături de cea deja existentă, nu
face decât să întărească ideea că expresia HOXB13 nu este una omogenă și statică, ci mai degrabă
heterogenă și chiar în plină dinamică pe parcursul evolutiv al bolii neoplazice. Consecutiv, HOXB13
poate fi suprimat în tumorile care își pierd pe parcurs identitatea prostatică, sau chiar supraexprimat prin
acțiunea unor mecanisme moleculare intrinseci (de exemplu alterarea căii de semnalizare E2F mediate
prin inhibarea p21) care fac posibilă transformarea și creșterea tumorală uneori chiar și în absența
stimulării androgenice. Totodată, variabilitatea crescută în raportarea ratei de pozitivitate
imunohistochimică a HOXB13 din țesuturile neoplazice prostatice poate fi pusă pe seama diferențelor
generate de utilizarea diferitelor tehnici de prelucrare tisulară și a diverselor protocoale
imunohistochimice, precum și aplicarea unor variații ale sistemului de scorificare imunohistochimică.
Studiul nostru a demonstrat că nu există o asociere statistic semnificativă a expresiei tisulare
HOXB13 cu vârsta la momentul diagnosticului, rezultate similare fiind prezente în literatură (Jeong et
al., 2012), sugerând faptul că, în cazurile sporadice de cancer prostatic, gena HOXB13 este mai probabil
să fie amplificată decât să sufere mutații, și astfel inițierea și dezvoltarea procesului tumoral ar putea fi
prelungite, mai degrabă decât accelerate așa cum se observă la purtătorii mutației germinale HOXB13
(Brechka et al., 2017).
În studiul de față, expresia imunohistochimică HOXB13 a fost corelată statistic cu nivelurile
serice preoperatorii ale PSA, rezultat compatibil cu cercetări publicate recent (Park et al., 2019),
susținând teoria conform căreia supraexpresia HOXB13, chiar și în absența stimulării androgenice,
continuă să promoveze, prin intermediul căilor de semnalizare alternative, un ritm de creștere pozitiv al
celulelor tumorale, reflectat clinic în nivelurile serice ale PSA (Kim et al., 2010a, Kim et al., 2020b).
De asemenea, rezultatele cercetării noastre au relevat o asociere puternică între supraexpresia
imunohistochimică HOXB13 și scorul Gleason (p=0,001), stadiul tumoral (p=0,00001) și grupele de
gradare prognostică ISUP (p=0,00001), date ce se coroborează cu cele existente în literatură (Zabalza
et al., 2015, Cheng et al., 2021), reflectând astfel rolul HOXB13 în carcinogeneza prostatică și
implicarea sa în dezvoltarea unui fenotip tumoral agresiv.
Rezultalele studiului nostru cu privire la relația directă dintre supraexpresia tisulară HOXB13
și grupele de gradare prognostică ISUP superioare (3 și 4) sunt susținute de o cercetare de ultimă oră
din domeniul geneticii (Weiner et al., 2020). Folosind studii de asociere la scală genomică, autorii relevă
o creștere a expresiei mARN HOXB13 în raport cu grupele de gradare prognostică ISUP superioare,
aceeași supraexpresie fiind observată și în tumorile cu evoluție clinică spre metastazare, sugerând un
potențial rol prognostic al HOXB13 (Zabalza et al., 2015). În concordanță cu această afirmație, datele
noastre au arătat o asociere puternică, deși nu semnificativă statistic (p=0,07, test Wilcoxon p=0,170),
între supraexpresia tisulară HOXB13 și scăderea intervalelor libere de recurență biochimică.
Implicarea HOXB13 în dezvoltarea unui fenotip agresiv al cancerului de prostată poate fi pusă
pe seama interacțiunii funcționale a HOXB13 cu amplificatori transcripționali, în condițiile existenței
unor posibile mutații punctiforme precum alela rs339331, conducând la o supraexpresie a RFX6 (genă
asociată alelei rs339331) care promovează proliferarea, migrarea şi invazia celulelor tumorale prostatice
(Huang et al., 2014). Fără a putea proba mecanismul funcțional subjacent, rezultatele cercetării
doctorale indică o proporție semnificativ mai mare a aspectelor invazive perineurale (p=0,049) și
limfovasculare (p=0,005) în cazul ADK prostatice cu supraexpresie HOXB13.
18
 TFF3
Date recente încearcă să identifice contribuția TFF3 în marea cascadă a procesului tumoral,
sugerând ca posibil mecanism de promovare a progresiei tumorale interferența TFF3 cu semnalizarea
antiapoptotică, cu calea apoptozei mediate mitocondrial și cu rezistența la anoikis (Liu et al., 2018).
Pornind de la aceste rezultate experimentale, care încă nu explică complet substratul biologic
funcțional al TFF3, studiul doctoral a vizat caracterizarea imunohistochimică a expresiei TFF3 în cadrul
ADK prostatic și raportul său cu fenotipul tumoral.
În acest sens, supraexpresia TFF3 identificată în tumorile prostatice analizate (41,9% din
cazuri cu intensitate ridicată a marcajului citoplasmatic) a fost în concordanță cu datele furnizate de
alte două studii: 47% (Faith et al., 2004 ) și 42% (Garraway et al., 2004). Aceste rezultate coroborate
identifică așadar un subgrup de ADK prostatic cu supraexpresie a TFF3, dar variabilitatea proporțiilor
raportate impune investigații suplimentare pentru a putea corela profilul imunohistochimic al TFF3 cu
un rol potențial în promovarea tumorigenezei prostatice sau a progresiei bolii neoplazice.
În studiul nostru, analiza statistică a indicat o asociere semnificativă între imunoexpresia
tisulară TFF3 și o serie de parametri clinico-morfologici, printre care se numără: pattern-ul dominant
(supraexpresia caracterizând mai frecvent pattern-urile dominante ≥4, p=0,0002), scorul Gleason
(scorurile Gleason ≥7 se caracterizează printr-o expresie imunohistochimică ridicată a TFF3,
p=0,0015), grupele de gradare prognostică (75% dintre ADK prostatice cu grupe de gradare
prognostică 4 și 5 fiind caracterizate prin expresie tisulară crescută a TFF3, p=0,0005). Spre deosebire
de constatările noastre, un studiu recent raportează o incidență mai redusă a supraexpresiei TFF3 în
rândul neoplaziilor prostatice încadrate în grupe de gradare prognostică mai mari (doar 9,1% dintre ADK
prostatice aparținând grupelor de gradare prognostică 4 și 5 exprimând TFF3 pe piesele de
prostatectomie radicală) (Abou-Ouf et al., 2019).
Aceste neconcordanțe sugerează conturarea unui profil imunohistochimic TTF3 în ADK
prostatice cu caracter neomogen, chiar în discordanță cu profilul molecular intracelular al ARNm TFF3
– nivele reduse ale ARNm TFF3 fiind observate mai frecvent în celule tumorale provenind de la ADK
cu scor Gleason ridicat, cu stadiu tumoral avansat și cu recurență biochimică (Nørgaard et al., 2017).
Cercetarea de față nu a confirmat asocieri semnificative statistic ale expresiei tisulare TFF3 cu
următorii parametrii clinic-patologici: vârsta în momentul diagnosticării, nivelurile serice
preoperatorii ale PSA și stadiul pTMN – rezultate similare cu cele ale unor studii anterior publicate în
literatura de specialitate (Faith et al., 2004, Garraway et al., 2004, Abou-Ouf et al., 2019). În plus,
cercetarea noastră nu a evidențiat asocieri semnificative între factorii de risc ce conferă caracterul
infiltrativ tumoral (invazia intracapsulară, perineurală și limfovasculară) și expresia tisulară TFF3, cu
toate că studii experimentale (Liu et al,. 2018) au indicat o reducere semnificativă a ritmului creștere și
migrare celulară în condițiile inhibării expresiei genice TFF3.
Rezultatele cercetării noastre, alături de datele discrepante din literatura de specialitate, întăresc
necesitatea de investigare a mecanismelor biologice subiacente, și susțin premisa că markerul TFF3, deși
exprimat într-un subset de ADK prostatice, ar trebui să fie cuplat cu expresia altor markeri moleculari
(ERG, SPINK1, PTEN, citokeratine cu greutate moleculară mare) pentru a îmbunătăți subtiparea
moleculară, estimarea prognostică și deciziile terapeutice (Park et al., 2013, Terry et al., 2015).
 ERG
De la descoperirea, în 2005, a rolului de proto-oncogenă a ERG, și în același an a fuziunii genice
TMPRSS2:ERG ca principală mutație responsabilă de supraexpresia ERG în neoplazia prostatică,
eforturile comunității științifice au fost orientate spre elucidarea mecanismelor relaționate cu ERG prin
care este declanșat procesul de tumorigeneză și este promovată invazia și agresivitatea tumorală, precum
și spre stabilirea valorii prognostice a expresiei ERG în neoplazia prostatică (Rubin et al., 2012).
De-a lungul timpului însă, deși din punct de vedere genetic rearanjările genei ERG conturează
un subtip molecular tumoral distinct, studiile asupra expresiei proteice ERG și a potențialului său
prognostic au furnizat date discondante. În acest sens, cercetarea de față dorește să completeze
informațiile existente, prin analiza cu privire la profilul expresiei imunohistochimice ERG și a raportul
acestuia cu parametrii clinico-patologici, în vederea cuantificării valorii prognostice a acestui marker.
Conform literaturii de specialitate, procentul tumorilor prostatice cu status imunohistochimic
ERG pozitiv prezintă o mare variabilitate dictată de factori etnici și de rasă. Astfel, un review recent
raportează rate ale statusului imnohistochimic ERG pozitiv variind între 16 % și 30% în populația
asiatică, în timp ce populația europeană înregistrează o rată cuprinsă între 43% și 65% (Sedarsky et al.,
19
2018), plajă în care se încadrează și rezultatele noastre (pozitivare 60% din totalul cazurilor analizate).
În literatura de specialitate, statusul ERG pozitiv este relaționat cu vârste tinere (Weischenfeldt
et al., 2013). Spre deosebire de aceste date, în lotul nostru de studiu majoritatea cazurilor cu expresie
pozitivă ERG (57,14%) a fost observată la pacienții cu vârsta ≤ 65 ani, fără însă ca o asociere statistică
semnificativ pentru acest prag de vârstă să fie confirmată (p=0,23). Acest rezultat neconcordant poate
fi explicat prin media de vârstă ridicată a pacienților care au format lotul de studiu, respectiv 65,85 ani,
cu o medie de vârstă a pacienților cu status imunohistochimic ERG pozitiv de 66,19 ani.
În ceea ce privește nivelul seric preoperator al PSA, rezultatele noastre se aliniază celor din
literatură, nivelele serice reduse ale PSA preoperator fiind semnificativ mai frecvente la pacienții cu
expresie ERG pozitivă (p=0,027), și susțin rezultatele unui studiu care, utilizând același prag al PSA
preoperator de 10 ng/ml, a demonstrat un risc relativ de a exprima status ERG pozitiv de 4,3 ori mai
mare pentru pacienții cu PSA mai mic de 10 ng/ml, comparativ cu pacienții cu nivele PSA preoperatorii
ridicate (Kim et al., 2015).
Rezultatele analizei corelației dintre expresia imunohistochimică ERG și scorul Gleason sunt în
concordanță cu cele raportate în fluxul principal de publicații. Astfel, statusul ERG pozitiv a fost mai
frecvent decât statusul ERG negativ în cazurile cu scor Gleason ≤7. Prin reîncadrarea cazurilor noastre
în raport de acest prag al scorului Gleason - ≤7, majoritatea ADK prostatice cu status ERG pozitiv au
avut scor Gleason ≤7 (58 cazuri din 88 – 65,90%), cu diferențe semnificative statistic (p=0,004)
comparativ cu ADK prostatice cu scor Gleason >7 (5 cazuri din 17 – 29,41%). Date similare au fost
obținute pe un lot de studiu format din 245 de pacienți, frecvența statusului ERG pozitiv în cazurile cu
scor Gleason 5-7 fiind semnificativ mai mare (p=0,004) decât în cazurile cu scor Gleason 8-10 (Kron
et al., 2012). În același timp, în studiul nostru, prin pragul ≥7 stabilit pentru scorul Gleason, am obținut
diferențe semnificative statistic mai puternice (p=0,003) între statusul ERG pozitiv și cazurile încadrate
cu scor Gleason moderat și înalt.
Datele noastre confirmă asocierea statusului ERG pozitiv cu pattern-ul Gleason 3 (p=0,02),
rezultate similare fiind obținute pe loturi de studiu mai largi, formate din 300 pacienți (Suh et al. 2012)
și 450 pacienți (Xu et al., 2014).
Trecerea în revistă a literaturii de specialitate relevă faptul că un singur studiu foarte recent
analizează relația dintre statusul ERG și grupele de gradare prognostică ISUP (Lu et al., 2020). Datele
noastre sunt similare, statusul ERG pozitiv fiind asociat mai frecvent cu ADK încadrate în grupele de
gradare prognostică 1-2 (88,89%) decât cu cele încadrate în grupele de gradare prognostică 3-4
(11,11%) (p=0,0002).
Referitor la relația dintre statusul imunohistochimic ERG și stadiul pTNM, în literatura de
specialitate există date discrepante. Unele studii indică o asociere a imunopozitivității ERG cu stadii
tumorale ridicate pT3 (Teng et al., 2013). Alte studii, realizate pe populatii europene (Hoogland et al.,
2012) și respectiv asiatice, cu o rată mai mică de imunopozitivitate, nu confirmă asocierea cu stadiul
tumoral. În concordanță cu acestea din urmă, studiul nostru a relevat o rată mai mare a frecvenței
statusului ERG pozitiv în stadiile tumorale pT2 (74,6% - 47/63 cazuri), însă fără a putea atinge pragul
statistic semnificativ. În ceea ce privește corelația dintre factorii de agresivitate (extensia extracapsulară,
perineurală și limfovasculară) și statusul ERG pozitiv, rezultatele noastre nu au evidențiat diferențe
semnificative statistic. Aceste rezultate sunt diferite de studiile care au validat asocierea dintre statusul
ERG pozitiv și stadiul tumoral avansat (reflectat prin stadializare pT3 sau pT4, extensie extracapsulară)
(Teng et al., 2013, Udager et al., 2016).
Coroborând rezultate obținute cu cele din literatură, putem contura profilul cazurilor cu status
ERG pozitiv ca fiind asociate cu nivele preoperatorii PSA reduse (≤10 ng/ml), cu pattern Gleason redus
(≤3), cu scor Gleason ≤7 și fenotip agresiv (stadiu pT, invazie extracapsulară, perineurală și
limfovasculară). Variabilitatea raportată în literatură este dictată, cel mai probabil, de diferențe etnice,
de rasă și socio-economice.
 SPINK1
În clasa moleculară ETS negative este validată existența unei subclase caracterizată prin
expresia aberantă a SPINK1 (Tomlins et al., 2008).
În studiul doctoral, am urmărit să evaluăm profilul imunohistochimic al SPINK1 în ADK
prostatic, să corelăm expresia SPINK1 cu fenotipul tumoral în vederea stabilirii unei potențiale valori
prognostice, și să integrăm statusul SPINK1 cu statusul altor markeri, în vederea definirii unor subtipuri
tumorale moleculare.
20
În lotul analizat, imunoexpresia SPINK1 a fost observată în 12,38% cazuri, procent care se
aliniază datelor din literatura de specialitate, care semnalează două rate de pozitivare imunohistochimică
a SPINK1, diferite în funcție de lotul analizat: 6,5% în lotul cu cancere prostatice incidentale și 12,2%
în rândul cancerelor prostatice metastazate (Koide et al., 2019). O meta-analiză confirmă un procent de
10%, cu suprapunere în proporție covârșitoare (98,02%) peste statusul ERG negativ (ETS negativ) al
tumorilor analizate în studiile integrate în evaluare (Tomlins et al., 2008).
Conform datelor noastre, statusul imunohistochimic SPINK1 pozitiv caracterizează mai
frecvent pacienții mai tineri, cu vârsta egală sau mai mică de 65 ani (10 cazuri din totalul de 13 –
76,69%), relația cu vârsta atingând pragul de semnificație statistică.
Pacienții cu nivele serice preoperatorii PSA mai mici sau egale cu 10 ng/ml nu au prezentat
expresie imunohistochimică SPINK1, în timp ce, la polul opus, pacienții cu PSA preoperator ridicat
(mai mare sau egal cu 20 ng/ml) au prezentat în procent de 55,55% reacție imunohistochimică SPINK1
pozitivă, analiza statistică indicând diferențe semnificative (p=0,007). Subliniem faptul că, în
conformitate cu documentarea realizată pentru studiul doctoral, literatura de specialitate nu confirmă
corelații semnificative statistic între expresia SPINK1 și valorile PSA, pre și/sau postoperatorii.
În ceea ce privește relația cu parametrii histo-morfologici, marcajul imunohistochimic pozitiv
pentru SPINK1 a fost observat în exclusivitate la tumorile cu scor Gleason ≥7 (p=0,026), cu frecvență
semnificativ mai mare la tumorile cu pattern Gleason > 3 (p=0,00001), stadiu pT3 (p=0,04), și grupe de
gradare prognostică 4-5 (p=0,00001). Rezultatele noastre sunt în concordanță cu datele obținute prin
analiză univariabilă și multivariabilă, aplicate pe un lot de 270 cazuri, care a stabilit corelații statistice
între expresia imunohistochimică SPINK1, scorul Gleason ≥8, și stadiul pT≥3 (Terry et al., 2015).
Un studiu relativ recent bazat pe tehnici de analiză a transcriptomului (Johnson et al., 2016)
aduce argumente pertinente (de substrat molecular), corelând semnificativ statusul SPINK1 pozitiv
(cuantificat prin nivele ridicate de ARNm) cu un prognostic nefavorabil (probabilitate ridicată de
recurență biochimică și metastazare).
Cercetarea de față reprezintă singura validare a rezultatelor similare raportate de Lu et al.
(2020) cu referire la distribuția grupelor de gradare ISUP în raport cu expresia imunohistochimică a
markerului SPINK1. Am stabilit o corelație semnificativă statistic între prezența statusului SPINK1 și
grupele de gradare prognostică ridicate, 10 cazuri din totalul de 13 (76,92%) încadrate ca grupă de
gradare prognostică 3-4 fiind caracterizate printr-un status SPINK1 pozitiv (p=0,00001).
În studiul de față, relația dintre statusul imunohistochimic SPINK1 și factorii prognostici de
agresivitate a fost confirmată statistic doar pentru invazia limfovasculară (p=0,0002). Prin
concordanța rezultatelor noastre cu cele care validează invazia limfovasculară drept factor de
prognostic independent pentru recurența biochimică la pacienții prostatectomizați (Fajkovic et al.,
2016), cercetarea doctorală susține indirect potențialul prognostic al markerului SPINK1 în ceea ce
privește recurența biochimică.
Coroborând datele obținute și comparându-le cu fluxul principal de publicații, putem afirma că
statusul SPINK1 pozitiv conturează un profil agresiv de ADK prostatic atunci când este dublat de valori
corespunzătoare ale parametrilor clinico-patologici. Astfel, sunt justificate eforturile cercetătorilor în
domeniu de a dezvolta teste non-invazive de identificare a statusului SPINK1 utilizând lichide biologice,
teste mai ușor de aplicat și monitorizat (Tomlins et al., 2008).
 Profilul integrat HOXB13-TFF3-ERG-SPINK1
În fața unei neoplazii complexe, determinată de mecanisme moleculare tumorigene încă
neînțelese, care determină un grad înalt de multifocalitate și heterogenitate, studiul individual al
imunoexpresiei fiecărui marker nu este suficient, deoarece oferă o imagine limitată, statică a unui tablou
tumoral în plină dinamică. Se impune așadar integrarea și relaționarea acestor profiluri imunohistochimice
individuale, în scopul creării unei perspective de ansamblu a procesului molecular intrinsec tumoral
prostatic care să se suprapună peste tabloul histopatologic utilizat în practica diagnostică curentă.
În cercetarea de față, pentru a contura cât mai precis posibil subseturile tumorale distincte și de
interes în raport de cei 4 markeri studiați (HOXB13, TFF3, ERG și SPINK1), am utilizat compararea
relațiilor acestora cu anumiți parametri clinico-patologici – în mod concret cu pattern-urile
histoarhitecturale și nivelurile serice preoperatorii și postoperatorii PSA, a căror dinamică reflectă de
fapt mecanismele moleculare implicate în progresia neoplaziei prostatice.
Astfel, pornind de la comparația expresiilor imunohistochimice ale markerilor studiați, am
remarcat următoarele tipare:
21
- markerul ERG este singurul dintre markerii analizați care este predominant supraexprimat
imunohistochimic în tumorile prostatice analizate (60% din cazuri);
- markerul SPINK1 este markerul cu frecvența cea mai redusă a supraexpresiei imunohistochimice
tisulare (12,38% din cazuri);
- markerii HOXB13 ș TFF3 prezintă nivele de supraexpresie și subexpresie tisulară relativ apropiate
(supraexpresie HOXB13 în 28.57% din cazuri versus supraexpresie TFF3 în 41,9% din cazuri;
expresie redusă HOXB13 în 72.43% din cazuri versus expresie redusă TFF3 în 58% din cazuri).
Luând în calcul aceste tendințe, și integrându-le în contextul raportărilor existente în literatura
de specialitate cu privire la posibilele interrelații între unii dintre acești markeri, au rezultat:
- 4 grupe de încadrare a ADK prostatice analizate în raport de asocierea markerilor HOXB13 și TFF3,
care au dovedit un grad de asociere/corelație statistic semnificativă (p=0,00001;
- 4 grupe de încadrare a ADK prostatice analizate în raport de asocierea markerilor ERG și SPINK1,
care au dovedit un grad de asociere/corelație statistic semnificativă (p=0,00003).
În condițiile actualizării variantelor histologice ale ADK acinar prostatic (OMS 2016), se
impune, mai mult ca oricând, o stratificare a acestora conform substratului molecular, în vederea
facilitării diagnosticului histopatologic și a încadrării pacienților în grupe de risc mai precise pentru a
beneficia de terapii ținte.
În acest sens, cercetarea de față, în urma identificării variantelor histopatologice asociate ADK
clasic din lotul de studiu, a urmărit evaluarea profilului imunohistochimic al acestora în raport de
markerii studiați. Este, după cunoștințele noastre, singurul studiu existent, la momentul redactării
acestei teze, care urmărește caracterizarea variantelor acinare ale ADK prostatic utilizând expresia
imunohistochimică combinată a HOXB13, TFF3, SPINK1 și ERG. Am identificat o asociere
semnificativ statistică a pattern-ului cribriform cu supraexpresia tisulară a HOXB13 (p=0,018) și cu
statusul SPINK1 pozitiv (p=0,028) comparativ cu variantele non-cribriforme de ADK.
Rezultatele studiului nostru conturează un posibil profil imunohistochimic al componentei
arhitecturale cribriforme cu supraexpresia HOXB13 și status SPINK1 pozitiv care, prin relaționarea sa
cu factorii clinico-patologici, ar putea augmenta/potența valoarea prognostică în cazul ADK prostatice
cu scor Gleason ≥7. O posibilă explicație a acestei asocieri între acești doi markeri și un pattern arhitectural
cu un prognostic evolutiv mai grav poate fi construită analizând fluxul de informații din literatura de
specialitate. Astfel, statusul SPINK1 pozitiv a fost remarcat într-un procent de 9% la pacienții purtători ai
mutației HOXB13 G84E, față de 6% la nepurtători, sugerând o posibilă influență a activității genice a
HOXB13 asupra expresiei SPINK1. Mai mult, gena HOXB13 prin funcția sa de coactivator / corepresor
al genelor androgen-responsive (Jung et al., 2004, Norris et al., 2009) ar putea fi relaționată cu expresia
SPINK1, având în vedere că un studiu recent a demonstrat o relație directă între deprivarea androgenică și
supraexpresia SPINK1, cu efecte evidente asupra creșterii plasticității celulelor tumorale prostatice,
tradusă prin creșterea rezistenței la castrare și a ratei de recurență biochimică (Tiwari et al., 2020).
În studiul de față nu am remarcat asocieri semnificative statistic între variantele arhitecturale
cu celulă spumoasă și mucosecretantă și expresia imunohistochimică a markerilor analizați, o posibilă
explicație fiind dimensiunile reduse ale lotului de studiu, cu foarte puține cazuri încadrate în aceste
variante. Pe de altă parte, datele noastre au relevat faptul că ADK cu aspecte microscopice de
comedonecroză prezintă o rată semnificativ mai mare a supraexpresiei HOXB13, comparativ cu cele
fără comedonecroză (p=0,036).
Cercetarea de față a relevat faptul că pacienții cu ADK caracterizate printr-o supraexpresie
tisulară a HOXB13, TFF3 și cu status SPINK1 pozitiv au prezentat preoperator valori medii ale PSA
semnificativ mai mari, în vreme ce, în cazul tumorilor cu status ERG pozitiv, pacienții au prezentat un
nivel mediu al PSA-ului seric preoperator semnificativ mai redus. Mai mult, valorile PSA preoperator
>20 ng/ml au fost semnificativ mai frecvente în cazul ADK cu același profil imunohistochimic
menționat anterior, respectiv supraexpresie HOXB13 și TFF3 și status SPINK1 pozitiv. Având în vedere
că în practica medicală de rutină valorile preoperatorii ale PSA-ului seric fac parte din diverse modele
de nomograme cu rol de a evalua riscul de progresie și rata de supraviețuire specifică neoplaziei (Kattan
et al., 2008, Berglun et al., 2009), integrarea acestor markeri tisulari, care ar putea fi analizați
preoperator, pe piesa de biopsie prostatică, sau postoperator, pe piesa chirurgicală, ar putea aduce plus-
valoare nivelului de predicție al acestor instrumente clinice.
Cercetarea de față a schițat tendințe diferite de progresie neoplazică prin recurență biochimică
ale unor subclase de ADK definite prin combinarea expresiei celor 4 markeri tisulari studiați.
22
Astfel, în subclasa de ADK prostatice definite concomitent prin status SPINK1 negativ,
supraexpresie TFF3 și expresie redusă HOXB13 s-a observat o tendință diferită la recurență biochimică
dictată de statusului celui de-al patrulea marker studiat, ERG. Cazurile cu pozitivitate a reacției
imunohistochimice ERG au prezentat o rată a recurenței mai mare (8,57%), comparativ cu cele la care
s-a remarcat absența imunoreactivității ERG (2,86%).
Acestă tendință poate fi parțial explicată prin influența activității genice ERG asupra expresiei
TFF3. Acestă interacțiune a fost studiată de Richman et al., 2010, care au concluzionat că activitatea
genei TFF3 este reglată diferențiat în funcție de statusului rearanjărilor ERG, în special în cazul
neoplaziilor prostatice rezistente la terapia androgenică. Studiul nostru nu a vizat corelații cu terapia
hormonală a cazurilor analizate, astfel încât nu putem furniza dovezi care să ateste influența statusului
ERG asupra expresiei TFF3.
De asemenea, în subclasa de ADK prostatice definite concomitent prin status ERG negativ,
supraexpresie TFF3 și HOXB13 s-a observat o tendință diferită la recurență biochimică dictată de
statusului celui de-al patrulea marker studiat, SPINK1. Cazurile cu pozitivitate a reacției
imunohistochimice SPINK1 au prezentat o rată a recurenței mai mare (14,29%) comparativ cu cele la
care s-a remarcat absența imunoreactivității SPINK1 (8,57%). Statusul pozitiv SPINK1 pare să se
asocieze în această subclasă cu progresia neoplaziei, în vreme ce statusul SPINK1 negativ conferă un
prognostic mai bun. În literatura de specialitate, un studiu efectuat pe 854 de pacienți sugerează că
SPINK1 este exprimat exclusiv în cancerele prostatice TMPRSS2:ERG negative (Tomlins et al., 2008).
Datele referitoare la asocierea supraexpresiei SPINK1 cu un prognostic sever al tumorilor prostatice
sunt contradictorii (Tomlins et al., 2008, Leinonen et al., 2013). În condițiile în care statusul pozitiv
SPINK1 este asociat cu statusul negativ ERG, cu supraexpresia concomitentă a TFF3, pacienții au o
evoluție nefavorabilă, cu progresia bolii spre metastazare – fapt explicabil prin potențarea activității
TFF3 prin SPINK1 (Terry et al., 2015), cu rezultat în creșterea plasticității celulelor tumorale și
amplificarea potențialului migrator sau invaziv al acestora (Wang et al., 2014)
Imunoexpresia celor 4 markeri analizați, coroborată cu parametrii clinico-patologici care
reflectă evoluția bolii, denotă existența unor acțiuni reciproce de stimulare și inhibare care se pot asocia
determinând fenotipuri variabile, deschizând astfel perspective largi pentru cadrul de stratificare
moleculară a subtipurilor histologice clasice de ADK prostatic, cu repercutare în corespondența
prognostică și abordarea terapeutică.
CAPITOLUL 8
CONCLUZII
1. Aplicarea criteriilor de evaluare conform clasificării OMS 2016 în diagnosticul ADK

prostatic pentru cazurile diagnosticate anterior a vizat în principal scorul Gleason 6, care a fost translat
în scor Gleason 7, cu repercutare în creșterea numărului de cazuri corespondente grupei de gradare
prognostică 2.
2. Corelațiile clinico-patologice stabilite au confirmat potențialul de influențare a
comportamentului biologic tumoral exercitat de elementele definitorii pentru diagnosticul
histopatologic: pattern-ul arhitectonic cribriform, scorul Gleason, variantele histologice, grupele de
gradare prognostică ISUP.
3. Definirea fenotipului agresiv a rezultat prin asocierea dintre patternul-ul arhitectonic
cribriform, invazia capsulară, invazia limfovasculară și invazia perineurală.
4. Gradul de acuratețe a diagnosticului histopatologic de ADK acinar prostatic corespondent
puncției biopsie prostatică, comparativ cu diagnosticul piesei de prostatectomie radicală, a fost optimizat
prin aplicarea grupelor de gradare prognostică ISUP.
5. Implementarea grupelor de gradare prognostică ISUP a determinat creșterea valorii predictive
pozitive a biopsiei prostatice, prin reducerea tendinței de supraevaluare, permițând o precaracterizare
mai corectă a potențialelor leziuni prezente în piesele de prostatectomie.
6. ERG a fost predominant supraexprimat imunohistochimic, SPINK1 a prezentat predominat status
negativ, HOXB13 și TFF3 au prezentat nivele de supraexpresie și subexpresie tisulară relativ apropiate.
7. Supraexpresia imunohistochimică HOXB13 a fost corelată cu scorul Gleason peste 7, pattern-
ul dominant G4 și G5, grupele de gradare prognostică ISUP 3-4, stadiile pT3-pT4, invazia perineurală
și limfovasculară prezentă, nivelul PSA preoperator mai mare de 20 ng/ml.
23
8. Supraexpresia imunohistochimică TFF3 a fost corelată cu scorul Gleason peste 7, pattern-ul

dominant G4 și G5, grupele de gradare prognostică ISUP 3-4, nivelul PSA preoperator mai mare de 20 ng/ml.
9. Statusul pozitiv ERG a fost corelat cu scorul Gleason mai mic de 7, pattern-ul dominant G3,
grupele de gradare prognostică ISUP 1-2, nivelul PSA preoperator mai mic de 10 ng/ml.
10. Statusul pozitiv SPINK1 a fost corelat cu vârsta mai mică sau egală cu 65 ani, scorul Gleason
peste 7, pattern-ul dominant G4 și G5, grupele de gradare prognostică ISUP 3-4, stadiul tumoral pT3,
invazia limfovasculară prezentă, nivelul PSA preoperator mai mare de 20 ng/ml.
11. Supraexpresia tisulară HOXB13 și statusul SPINK1 pozitiv au fost correlate semnificativ
statistic cu pattern-ului arhitectonic cribriform.
12. Analiza statistică de corelație între expresia imunohistochimică HOXB13 și TFF3 a relevat
o asociere statistic semnificativă, cu definirea a 4 clase caracterizate prin variațiile de supraexpresie și
expresie redusă.
13. Analiza statistică de corelație între expresia imunohistochimică ERG și SPINK1 a relevat o
asociere statistic semnificativă, cu definirea a 4 clase caracterizate prin variațiile de expresie pozitivă și
expresie negativă.
14. Asocierile dintre cei 4 markeri tisulari și valorile postoperatorii ale PSA au schițat tendințe
diferite de progresie neoplazică prin recurență biochimică ale unor subclase de ADK, definite prin
combinarea expresiei celor 4 markeri tisulari studiați. Subclasa definită concomitent prin status SPINK1
negativ, supraexpresie TFF3 și expresie redusă HOXB13 a prezentat o tendință diferită la recurență
biochimică dictată de statusului celui de-al patrulea marker studiat, ERG. Cazurile cu pozitivitate a
reacției imunohistochimice ERG au prezentat o rată a recurenței mai mare comparativ cu cele la care s-
a remarcat absența imunoreactivității ERG. Subclasa definită concomitent prin status ERG negativ,
supraexpresie TFF3 și HOXB13 a prezentat o tendință diferită la recurență biochimică dictată de
statusului celui de-al patrulea marker studiat, SPINK1. Cazurile cu pozitivitate a reacției
imunohistochimice SPINK1 au prezentat o rată a recurenței mai mare comparativ cu cele la care s-a
remarcat absența imunoreactivității SPINK1.
15. Caracterizarea celor 4 profiluri imunohistochimice individuale permite crearea unui
“instantaneu” pentru o secvență a procesului molecular tumoral prostatic care se suprapune peste tabloul
histopatologic utilizat în practica diagnostică curentă. Consecutiv, pot fi definite subseturi tumorale
distincte care facilitează stratificarea cazurilor în raport de comportamentul biologic.
CAPITOLUL 9
PERSPECTIVE
În medicina secolului XXI, abordarea pacientului a înregistrat o schimbare majoră de

paradigmă, prin translarea fondului de cunoștințe teoretice și practice generale care definesc o boală spre
identificarea caracteristicilor individuale ale unei persoane, sau a unui grup limitat de persoane cu
trăsături comune. Consecutiv, medicina de precizie constituie un concept introdus recent, conform
căruia asistența medicală este adaptată individual pentru diagnosticul, tratamentul dar și prevenția
bolilor. Pornind de la aceste premise, studiul doctoral a vizat individualizarea pacientului cu neoplazie
prostatică, prin caracterizarea unor subtipuri tumorale axate pe mecanisme moleculare proprii adaptate
în raport de substratul genetic.
Consecutiv, rezultatele noastre constituie contribuții originale care se însumează la efortul
colectiv de concepere și validare a claselor moleculare ale cancerului prostatic, cu consecințe în: (i)
identificarea unor noi markeri cu potențial diagnostic și prognostic; (ii) implementarea unor metode de
diagnostic non-invaziv care să faciliteze depistarea și monitorizarea pacienților cu risc; (iii) dezvoltarea
unor tratamente specifice, adaptate la profilul fiecărui individ.
Pornind de la reperele actuale existente, studiul nostru deschide perspective pentru:
- caracterizarea complexă a profilului molecular prezent în variantele histologice ale ADK prostatic,
prin raportare la un set mai larg de markeri tisulari;
- decodificarea interacțiunilor moleculare care declanșează carcinogeneza prostatică și care determină
progresia tumorală, rezistența la terapie, recurența locală și la distanță, prin studii funcționale care
să confirme observațiile morfologice;
- rafinarea diferențierii dintre neoplaziile prostatice cu caracter evolutiv agresiv și cele cu fenotip indolent.
24
BIBLIOGRAFIE
Abou-Ouf H, Ghosh S, Box A et al. Combined loss of TFF3 and PTEN is associated with lethal outcome and overall survival
in men with prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2019; 145(7): 1751-1759.
Bernard B, Burnett C, Sweeney CJ et al. Impact of age at diagnosis of de novo metastatic prostate cancer on survival. Cancer
2020; 126(5): 986-993.
Brechka H, Bhanvadia RR, VanOpstall C Vander Griend DJ. HOXB13 mutations and binding partners in prostate
development and cancer: Function, clinical significance, and future directions. Genes Dis 2017; 4(2): 75-87.
Bryant RJ, Schmitt AJ, Roberts IS et al. Variation between specialist uropatholgists in reporting extraprostatic extension after
radical prostatectomy. J Clin Pathol 2015; 68(6): 465-472.
Caulfield S, Menezes G, Marignol L, Poole C. Nomograms are key decision-making tools in prostate cancer radiation
therapy. Urol Oncol 2018; 36(6): 283-292.
Cheng S, Yang S, Shi Y et al. Neuroendocrine prostate cancer has distinctive, non-prostatic HOX code that is represented by
the loss of HOXB13 expression. Sci Rep 2021; 11(1): 2778.
Chung JH, Dewal N, Sokol E et al. Prospective comprehensive genomic profiling of primary and metastatic prostate
tumors. JCO Precis Oncol 2019; 3: PO.18.00283.
Cohen MS, Hanley RS, Kurteva T et al. Comparing the Gleason prostate biopsy and Gleason prostatectomy grading system:
the Lahey Clinic Medical Center experience and an international meta-analysis. Eur Urol 2008; 54(2): 371-381.
Compérat E, Wasinger G, Oszwald A et al. The Genetic complexity of prostate cancer. Genes (Basel) 2020; 11(12): 1396.
Cumming A, Hopmans S, Vukmirović-Popović S et al. PSA affects prostate cancer cell invasion in vitro and induces an
osteoblastic phenotype in bone in vivo. Prostate Cancer Prostatic Dis 2011; 14: 286–294.
da Cruz JAS, Passerotti CC, Dos Reis ST et al. Is age an independent factor for prostate cancer? A paired analysis. Curr Urol
2017; 9(4): 183-187.
da Paz AR, Billis A, Freitas LLL et al. Prognostic significance of architectural subtypes of Gleason grade 4 prostate cancer in
radical prostatectomy: A semiquantitative method of evaluation. Ann Diagn Pathol 2021; 50: 151678.
Dong F, Yang P, Wang C, et al. Architectural heterogeneity and cribriform pattern predict adverse clinical outcome for
Gleason grade 4 prostatic adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2013; 12: 1855–1861.
Epstein JI, Zelefsky MJ, Sjoberg DD et al. A contemporary prostate cancer grading system: A validated alternative to the
Gleason score. Eur Urol 2016; 69: 428-435.
Ericson KJ, Wu SS, Lundy SD et al. Diagnostic accuracy of prostate biopsy for detecting cribriform Gleason pattern 4
carcinoma and intraductal carcinoma in paired radical prostatectomy specimens: implications for active surveillance. J
Urol 2020; 203(2): 311-319.
Faith DA, Isaacs WB, Morgan JD et al. Trefoil factor 3 overexpression in prostatic carcinoma: prognostic importance using
tissue microarrays. Prostate 2004; 61(3): 215-227.
Fajkovic H, Mathieu R, Lucca I et al. Validation of lymphovascular invasion is an independent prognostic factor for
biochemical recurrence after radical prostatectomy. Urol Oncol 2016; 34(5): 233.e1-233.e2336.
Frank S, Nelson P, Vasioukhin V. Recent advances in prostate cancer research: large-scale genomic analyses reveal novel
driver mutations and DNA repair defects. F1000Res 2018; 7: F1000 Faculty Rev-1173.
Garraway IP, Seligson D, Said J, Horvath S, Reiter RE. Trefoil factor 3 is overexpressed in human prostate cancer. Prostate
2004; 61(3): 209-214.
Gonzalez CM, Roehl KA, Antenor JV et al. Preoperative PSA level significantly associated with interval to biochemical
progression after radical retropubic prostatectomy. Urology 2004; 64(4): 723-728.
Greenland NY, Cowan JE, Zhang L et al. Expansile cribriform Gleason pattern 4 has histopathologic and molecular features
of aggressiveness and greater risk of biochemical failure compared to glomerulation Gleason pattern 4. Prostate 2020;
80(8): 653-659.
Hazelett DJ, Rhie SK, Gaddis M et al. Comprehensive functional annotation of 77 prostate cancer risk loci. PLoS Genet 2014;
10(1): e1004102.
Herranz-Amo F, Molina-Escudero R, Ogaya-Pinies G et al. Prediction of biochemical recurrence after radical prostatectomy.
New tool for selecting candidates for adjuvant radiation therapy. Actas Urol Esp 2016; 40(2): 82-87.
Hollemans E, Verhoef EI, Bangma CH et al. Concordance of cribriform architecture in matched prostate cancer biopsy and
radical prostatectomy specimens. Histopathology 2019; 75(3): 338-345.
Hoogland AM, Jenster G, van Weerden WM et al. ERG immunohistochemistry is not predictive for PSA recurrence, local
recurrence or overall survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Mod Pathol. 2012; 25(3): 471-479.
Huang Q, Whitington T, Gao P et al. A prostate cancer susceptibility allele at 6q22 increases RFX6 expression by modulating
HOXB13 chromatin binding. Nat Genet 2014; 46(2):126-135.
Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL et al. The 2016 WHO Classification of tumours of the urinary system and male genital
organs-Part B: Prostate and bladder tumours. Eur Urol 2016; 70(1): 106-119.
Humphrey PA. Prostate pathology. Chicago: ASCP Press; 2003.
Izumi K, Ikeda H, Maolake A et al. The relationship between prostate-specific antigen and TNM classification or Gleason
score in prostate cancer patients with low prostate-specific antigen levels. Prostate 2015; 75(10): 1034-1042.
Izumi K, Lin WJ, Miyamoto H et al. Outcomes and predictive factors of prostate cancer patients with extremely high prostate-
specific antigen level. J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140(8): 1413-1419.
Jeon HG, Bae J, Yi JS et al. Perineural invasion is a prognostic factor for biochemical failure after radical prostatectomy. Int
J Urol 2009; 16: 682-686.
Jeong TO, Oh KJ, Xuan Nguyen NT et al. Evaluation of HOXB13 as a molecular marker of recurrent prostate cancer. Mol
Med Rep 2012; 5(4): 901-904.
Jung C, Kim RS, Zhang HJ et al. HOXB13 induces growth suppression of prostate cancer cells as a repressor of hormone-
25
activated androgen receptor signaling. Cancer Res 2004; 64(24): 9185-9192.

Jung JH, Lee JW, Arkoncel FR et al. Significance of perineural invasion, lymphovascular invasion, and high-grade prostatic
intraepithelial neoplasia in robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Ann Surg Oncol 2011; 18(13): 3828-3832.
Kim EH, Cao D, Mahajan NP, Andriole GL, Mahajan K. ACK1-AR and AR-HOXB13 signaling axes: epigenetic regulation
of lethal prostate cancers. NAR Cancer 2020; 2(3): zcaa018.
Kim JK, Cho SY, Jeong CW et al. Patients aged more than 70 had higher risk of locally advanced prostate cancers and
biochemical recurrence in Korea. BJU Int 2012; 110(4): 505-509.
Kim SD, Park RY, Kim YR et al. HOXB13 is co-localized with androgen receptor to suppress androgen-stimulated prostate-
specific antigen expression. Anat Cell Biol 2010; 43(4): 284-293.
Kim SH, Kim SH, Joung JY et al. Overexpression of ERG and wild-type PTEN are associated with favorable clinical prognosis
and low biochemical recurrence in prostate cancer. PLoS One 2015; 10(4): e0122498.
King CR. Patterns of prostate cancer biopsy grading: trends and clinical implications. Int J Cancer 2000; 90(6): 305-311.
Koide H, Kimura T, Inaba H et al. Comparison of ERG and SPINK1 expression among incidental and metastatic prostate
cancer in Japanese men. Prostate 2019; 79(1): 3-8.
Kron K, Liu L, Trudel D et al. Correlation of ERG expression and DNA methylation biomarkers with adverse
clinicopathologic features of prostate cancer. Clin Cancer Res 2012; 18(10): 2896-2904.
Kryvenko ON, Epstein JI. Prostate cancer grading: a decade after the 2005 modified Gleason grading system. Arch Pathol
Lab Med 2016; 140 (10): 1140–1152.
Leinonen KA, Saramaki OR, Furusato B et al. Loss of PTEN is associated with aggressive behavior in ERG positive prostate
cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22(12): 2333–2344.
Li R, Qin Z, Tang J, et al. Association between 8q24 gene polymorphisms and the risk of prostate cancer: A systematic review
and meta-analysis. J Cancer 2017; 8(16): 3198-3211.
Liu J, Kim SY, Shin S et al. Overexpression of TFF3 is involved in prostate carcinogenesis via blocking mitochondria-
mediated apoptosis. Exp Mol Med 2018; 50(8): 1-11.
Lu Z, Williamson SR, Carskadon S et al. Clonal evaluation of early onset prostate cancer by expression profiling of ERG,
SPINK1, ETV1, and ETV4 on whole-mount radical prostatectomy tissue. Prostate 2020; 80(1): 38-50.
Luo HL, Chiang PH, Chen YT, Cheng YT. Lymphovascular invasion is a pathological feature related to aggressive cancer
behavior and predicts early recurrence in prostate cancer. Kaohsiung J Med Sci 2012; 28(6): 327-330.
Mandel P, Kriegmair MC, Kamphake JK et al. Tumor characteristics and oncologic outcome after radical prostatectomy in
men 75 years old or older. J Urol 2016; 196(1): 89-94.
Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital
Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol. 2016; 70(1): 93-105.
Mottet N, Bellmunt J, Bolla M et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on prostate cancer. Part 1: Screening, diagnosis, and
local treatment with curative intent. Eur Urol 2017; 71(4): 618-629.
Ng J, Mahmud A, Bass B, Brundage M. Prognostic significance of lymphovascular invasion in radical prostatectomy
specimens. BJU Int 2012; 110(10): 1507-1514.
Niroomand H, Nowroozi M, Ayati M et al. Relationship between perineural invasion in prostate needle biopsy specimens and
pathologic staging after radical prostatectomy. Nephrourol Mon 2016; 8(3): e36022.
Nørgaard M, Haldrup C, Storebjerg TM et al. Comprehensive evaluation of TFF3 promoter hypomethylation and molecular
biomarker potential for prostate cancer diagnosis and prognosis. Int J Mol Sci 2017; 18(9): 2017.
Norris JD, Chang CY, Wittmann BM et al. The homeodomain protein HOXB13 regulates the cellular response to
androgens. Mol Cell 2009; 36(3): 405-416.
Offermann A, Hohensteiner S, Kuempers C et al. Prognostic value of the new prostate cancer International Society of
Urological Pathology Grade Groups. Front Med (Lausanne) 2017; 4: 157.
Ozden C, Aktas BK, Bulut S et al. Effect of age on biochemical recurrence after radical prostatectomy. Kaohsiung J Med Sci
2017; 33(2): 91-95.
Park CK, Shin SJ, Cho YA et al. HoxB13 expression in ductal type adenocarcinoma of prostate: clinicopathologic
characteristics and its utility as potential diagnostic marker. Sci Rep 2019; 9(1): 20205.
Park K, Chiu YL, Rubin MA, Demichelis F, Mosquera JM. V-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog (avian)/Trefoil
factor 3/high-molecular-weight cytokeratin triple immunostain: a novel tissue-based biomarker in prostate cancer with
potential clinical application. Hum Pathol 2013; 44(10): 2282-2292.
Park YH, Kim Y, Yu H et al. Is lymphovascular invasion a powerful predictor for biochemical recurrence in pT3 N0 prostate
cancer? Results from the K-CaP database. Sci Rep 2016; 6: 25419.
Pierorazio P, Desai M, McCann T et al. The relationship between preoperative prostate-specific antigen and biopsy Gleason
sum in men undergoing radical retropubic prostatectomy: a novel assessment of traditional predictors of outcome. BJU
Int 2009; 103(1): 38-42.
Rawla P. Epidemiology of Prostate Cancer. World J Oncol 2019; 10(2): 63-89.
Ro JY, Kim K-R, Shen SS, Amin MB, Ayala AG. Tumors and tumor-like conditions of the male genital tract. In: Fletcher
CDM (ed.). Diagnostic Histopathology of Tumors. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2013.
Rubin MA. ETS rearrangements in prostate cancer. Asian J Androl 2012; 14(3): 393-399.
Saeter T, Vlatkovic L, Waaler G et al. Combining lymphovascular invasion with reactive stromal grade predicts prostate
cancer mortality. Prostate 2016; 76(12): 1088-1094.
Sakai I, Harada KI, Hara I et al. Prognostic significance of capsular invasion and capsular penetration in japanese men with
prostate cancer undergoing radical retropubic prostatectomy. UroOncology 2004; 4:1; 27-30.
Sedarsky J, Degon M, Srivastava S, Dobi A. Ethnicity and ERG frequency in prostate cancer. Nat Rev Urol 2018; 15(2): 125-
131.
Suh JH, Park JW, Lee C, Moon KC. ERG immunohistochemistry and clinicopathologic characteristics in Korean prostate
26
adenocarcinoma patients. Korean J Pathol 2012; 46(5): 423-428.

Sung H, Ferlay J, Siegel RL et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide
for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021; 71(3): 209-249.
Tanaka M, Suzuki N, Nakatsu H et al. Significance of capsular attachment and invasion of cancer tissues in prostate cancer. Int
J Urol 2003; 10(6): 309-314.
Teng LH, Wang C, Dolph M et al. ERG protein expression is of limited prognostic value in men with localized prostate
cancer. ISRN Urol 2013; 2013: 786545.
Terry S, Nicolaiew N, Basset V et al. Clinical value of ERG, TFF3, and SPINK1 for molecular subtyping of prostate cancer.
Cancer 2015; 121: 1422–1430.
Tomlins SA, Rhodes DR, Yu J et al. The role of SPINK1 in ETS rearrangement-negative prostate cancers. Cancer Cell 2008;
13: 519–28.
Udager AM, DeMarzo AM, Shi Y et al. Concurrent nuclear ERG and MYC protein overexpression defines a subset of locally
advanced prostate cancer: Potential opportunities for synergistic targeted therapeutics. Prostate 2016; 76(9): 845-853.
Venclovas Z, Jievaltas M, Milonas D. Significance of time until PSA recurrence after radical prostatectomy without neo- or adjuvant
treatment to clinical progression and cancer-related death in high-risk prostate cancer patients. Front Oncol 2019; 9: 1286.
Wang C, Wang L, Su B et al. Serine protease inhibitor kazal type 1 promotes epithelial-mesenchymal transition through EGFR
signaling pathway in prostate cancer. Prostate 2014; 74: 689–701.
Weiner AB, Faisal FA, Davicioni E, et al. Somatic HOXB13 expression correlates with metastatic progression in men with
localized prostate cancer following radical prostatectomy. Eur Urol Oncol 2020; S2588-9311(20)30055-9.
Weischenfeldt J, Simon R, Feuerbach L et al. Integrative genomic analyses reveal an androgen-driven somatic alteration
landscape in early-onset prostate cancer. Cancer Cell 2013; 23(2): 159-170.
Xu B, Chevarie-Davis M, Chevalier S et al. The prognostic role of ERG immunopositivity in prostatic acinar adenocarcinoma:
a study including 454 cases and review of the literature. Hum Pathol 2014; 45(3): 488-497.
Yee DS, Shariat SF, Lowrance WT et al. Prognostic significance of lymphovascular invasion in radical prostatectomy
specimens. BJU Int 2011; 108(4): 502-507.
Zabalza CV, Adam M, Burdelski C, et al. HOXB13 overexpression is an independent predictor of early PSA recurrence in
prostate cancer treated by radical prostatectomy. Oncotarget 2015; 6(14): 12822-12834.
Zareba P, Flavin R, Isikbay M et al. Perineural invasion and risk of lethal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2017; 26(5): 719-726.
Zhang Lj, Wu B, Zha Zl et al. Perineural invasion as an independent predictor of biochemical recurrence in prostate cancer
following radical prostatectomy or radiotherapy: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol 2018; 18(1): 5.
27

Rezumat Romana Teza Electronic Timofte AD

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Rezumat Romana Teza Electronic Timofte AD

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

STRATIFICAREA SUBTIPURILOR HISTOLOGICE CLASICE

ALE CANCERULUI DE PROSTATĂ ÎN RAPORT DE

STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

6.2. MATERIAL ȘI METODĂ

6.3.1. Diagnostic histopatologic: evaluare și reevaluare în lotul diagnosticat cu ADK acinar

6.3.2. Caracterizarea clinico-patologică generală a lotului diagnosticat cu ADK acinar prostatic

Tabelul 6.3. Caracteristici clinico-patologice

6.3.3. Corelații între factorii clinico-patologici cu potențial prognostic

6.3.4. Evaluarea histopatologică comparativă a biopsiilor prostatice și a pieselor de prostatectomie

Totodată, analiza gradului de acuratețe al scorificării biopsiei prostatice în prezicerea scorului

GRAD TUMORAL GRAD TUMORAL - BIOPSIE PROSTATICĂ (#)

Analiza comparativă a concordanței de încadrare în categoria de grad tumoral a indicat

Prin analiza sensibilității, specificității, valorilor predictive pozitivă și negativă în aprecierea

Acordul asupra încadrării diagnostice în grupele de gradare prognostică ISUP, conform

GRUPA DE GRADARE ISUP - GRUPA DE GRADARE ISUP - BIOPSIE PROSTATICĂ (#)

Analiza concordanței de încadrare în grupele de gradare prognostică a indicat următoarea tendință

 Stadiul pTMN. Invazia intracapsulară versus invazia extracapsulară

7.2. MATERIAL ȘI METODĂ

 Evaluarea semi-cantitativă a expresiei HOXB13, TFF3, ERG, SPINK1. Sistemul de

7.3.2. Statusul TFF3

7.3.3. Statusul ERG

7.3.4. Statusul SPINK1

7.3.4. Profilul integrat HOXB13 – TFF3 – ERG – SPINK1

Variabilitatea markerilor moleculari și potențialul de stratificare

Asocierea profilului molecular cu variantele histologice clasice

11,11 11,36 12,31

Fig. 7.38. Diferențe semnificative de frecvență a categoriilor extreme de valori PSA

Rezultatele analizei comparative bazată pe combinarea expresiei celor 4 markeri moleculari, cu

Aceste rezultate susțin o diferențiere de subtipuri moleculare cu comportament biologic, definite

1. Aplicarea criteriilor de evaluare conform clasificării OMS 2016 în diagnosticul ADK

8. Supraexpresia imunohistochimică TFF3 a fost corelată cu scorul Gleason peste 7, pattern-ul

În medicina secolului XXI, abordarea pacientului a înregistrat o schimbare majoră de

activated androgen receptor signaling. Cancer Res 2004; 64(24): 9185-9192.

adenocarcinoma patients. Korean J Pathol 2012; 46(5): 423-428.

S-ar putea să vă placă și