INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII

Dr. Magda Negru

Universitatea de Medicin i Farmacie
Carol Davila, Clinica de Medicin Intern
i Reumatologie a Spitalului
Clinic ,,Sf.Maria Bucureti

Centrul de Cercetare n Patologia i

Tratamentul Bolilor Sistemice
Reumatismale -RCRD

Inflamatia
Boli
pulmonare
Boli
neurologice

Cancer
Boli
cardiovasculare

Inflamatia

Boli
autoimune
Artrite

Alzheimer

Diabet zaharat
tip II

Inflamatia

Reacie a esuturilor vascularizate faa de o

agresiune (fizica,chimica, infectioasa)

Asigura o protecie a organismului

Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori si

reparaie tisulara

Cauzele inflamatiei

Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)

Agenti chimici (substante caustice)
Agenti infectiosi
Agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)

Inflamatia (dupa
durata) :

Acuta
Cronica

Inflamatia acuta

Durata scurta (maxim 2,3 zile)

Vasodilataie - exudat interstiial si
extravazare leucocitara (in
special PMN)

Semnele clinice cardinale: edem,

eritem, caldura, durere, impotena
funcionala.

Inflamaia cronic

Durata lunga (saptamani luni)

Cauze: infectii persistente, expunere prelungita
la agenti toxici exogeni / endogeni (boli
autoimune)
Infiltrare cu mononucleare distrugere si
reparare tisulara (angiogeneza si fibroza).
Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatorii
articulare (PR, LES)
Ateroscleroza proces inflamator cronic

Etapele inflamatiei

Etapa vasomotorie

concentrarea agentului agresor ntr-o

arie tisular

Etapa celular

acumulare de celule la locul

inflamaiei

Etapa vasomotorie

Etapa celulara

Etapa celulara -1

Aria de inflamatie

10

Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxul

sangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de
rolling.

Etapa celulara -2

11

Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneaza

cu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelor
la niv. microvililor

Etapa celulara -3

12

La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P va

fi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va duce
la scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.

Etapa celulara -4

13

In zonele de inflamatie celulele endoteliale secreta

molecule de IL-8 care raman la periferia acestor celule
prin legarea de heparan sulfat.

Etapa celulara -5

14

Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce la

stimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara de
reactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor G
asociate receptorilor chemokinici.

Etapa celulara -6

15

Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor de

integrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cu
moleculele ICAM de pe membrana celulelor endoteliale
inflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora.

Etapa celulara -7

16

Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea la

chemokine determina reorganizarea citoscheletului urmata
de o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.

Etapa celulara -8

Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituie

portiunea din neutrofil care patrunde printre
celulele endoteliale.

17

Etapa celulara -9

Neutrofilele nu sunt
singurele ce pot
migra dincolo de
endoteliu, limfocitele
si monocitele
raspund si ele la
inflamatia locala,
migrand spre
tesuturi.

18

Factorii inflamatiei

19

A. Celule:

-miocitul precapilar
-celula endoteliala
-mastocitul
-fibroblastul
-trombocitul
-PMN
-macrofagul
-eozinofilul,Lf,
celula NK

B. Mediatori chimici:

-plasmatici
-celulari

Celule inflamatorii
1. Miocitul precapilar

tonusul vascular
mediatori (PGI2, NO, TXA2,
endotelina, AGII)

20

2. Celula endoteliala postcapilara:

tonusul vascular mediatori (PG,NO)
permeabilitatea vasculara mediatori
(PG, IL1, TNF,IFN, histamina).
infiltrarea celulara (adeziune si
transvazare)

Celula
endoteliala

Jonctiune
intercelulara

Membrana
bazala

Molecule de adeziune ale celulei

endoteliale
a. Preformate
afisate pe suprafaa
celulei endoteliale
mediatori (histamina,
trombina, PAF)

b. Nou sintetizate
exprimate pe suprafaa
celulei endoteliale
mediatori (IL1, IFN)

Lumen
vascular

21

Celula endoteliala
activata

Celule inflamatorii
3. Mastocitul perivascular:
mediatori prin degranulare
-sursa de histamina, PAF, LTC4
-sursa de proteoglicani faza de vindecare
-sursa de TGF- si FGF activarea fibroblastilor
4. Fibroblastul
faza precoce a inflamaiei (mediatori: IL1, IL6)
procesul de vindecare (colagen, MMP)
22

Celule inflamatorii
5. Trombocitul- perpetuarea reactiei inflamatorii:
-

23

Histamina
Constituenti granulari
Serotonina
(mediatori)
PAF
PDGF si TGF- (proliferare celule musculare
netede, fibroblasti, sinteza colagen

angiogeneza si reparare tisulara)

Celule inflamatorii
PMN-uri -dupa 2-3h
fagocitoza prin proteaze
Monocitele -dupa 24-48h,
migreaza in esuturi
macrofage active:
-sursa de mediatori
(fagocitoza)
-sursa de FGF, TGF-,
VEGF (reparatie tisulara)

24

neutrofile
macrofage

zile

Mediatorii chimici ai inflamatiei

25

De origine plasmatica (sistemul complementului,

sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele)
De origine celulara :
Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF,
derivatii acidului arahidonic)
nou sintetizati (citokinele)

Mediatorii chimici de origine

plasmatica
Sistemul complementului intervine in inflamatie
prin:
Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)
Fragmentele C3b (opsonina)
Complexul de atac al membranei (C5-9)
Fragmentele C3a, C5a (anafilatoxine)
Infiltrat inflamator
26

Mediatorii chimici de origine

plasmatica
Sistemul Kininelor
factorul XII Hageman activat

Prekalicreina plasmatica
Kininogen

27

kalicreina
Bradikinina

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si

monocite, converteste plasminogenul in plasmina,
amplifica autocatalitic fact.Hageman); neutralizata de
C1-INH

Mediatori chimici de origine

plasmatica
Sistemul
kininelor
bradikinina

Sistemul
coagularii
kalikreina
fibrina

plasmina
28

Sistemul
complementului

Mediatori chimici de origine celulara

1. Derivatii acidului arahidonic
Fosfolipide
membranare
Aspirina,
AINS

ciclooxigenaza
Endoperoxizi
(PGH2, PG2)

PGI2

29

Fosfolipaza
A2

glucocorticoizi

Acidul
arahid
lipooxigenaza
onic
5 HPETE

izomeraza

Tromboxan
sintetaza

PGE2, PGF2,
PGD2

TXa2

LT(LTB4, LTC4, LTD4,

LTE4

Mediatori chimici celulari

2.Citokine
Mesageri

ai comunicrii intercelulare

Proteine/Glicoproteine
Origini

celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )

Acioneaz

30

cu GM mic (8-50kDa)

pe celula int prin R specifici

Familii de citokine

31

IL1, IL1, IL2, IL3, IL4,IL5, IL6, IL7, IL8,

IL9, Il10, Il11, IL12, IL13, IL14, IL15IL23

Interleukine

Colony stimulating factors

Interferoni

IFN, IFN IFN,

Chemokine

Factori de cretere

GRO, GRO, GRO, MIP1,

MIP1, MCP1, MCP2, MCP3,
RANTES etc
TGF1, TGF2, TGF1.2, TGF3, TGF5,
EGF, TGF, PDGF

Citotoxine

G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO

TNF, TNF

Citokine
B
T

T
T

M
T

32

IL
4
IL
2
IL
4
IL
5
INFTN
F
INF-
IL4

T
M

Productie
IgE
Diferentiere
TH2
Inhibiti
e
Proliferare

Expresie
crescuta
mol. HLA
cls. I
Activare
macrofa
ge
Inhibitie

macrofage
Efect pe celule int

(autocrin, paracrin,
endocrin)

Aciune pleiotropic,
redundant, sinergic/
antagonic
Efect pe celula int
autocrin, paracrin,
endocrin.

Rolul citokinelor in inflamatie

33

REACTIE INFLAMATORIE

TNF

TNF
Membrana
Celula
endoteliala
Macrofag
Limfocit
Fibroblast

34

Molecula
pleiomorfa

Celula
epiteliala
Altele

Efecte locale/sistemice ale TNF

35

Mediatori chimici de origine celulara

3. Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida,
vasodilatator

4. Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si

celula endoteliala

5. Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara

6. PAF din fosfolipidele membranare- vasodilatatie,
cresterea aderentei leucocitare

36

Consecinele inflamatiei
- vindecare
- fibroza celule implicate :
- macrofag (FGF,VEGF,TGF-)
Inflamatie
cronica

Mediatori

angiogeneza

- fibroblast (colagen,MMP)
- granulomul
37

Tipuri de granulom
Imun (factori biologici)
Mycobacterium tuberculosis

Corp strain (factori fizici)

- Siliciu, material de sutura

38

Structura granulomului
-miez (macrofage si celule
epitelioide)
-coroana de limfocite
-fibroblasti si esut
conjunctiv (granuloamele
vechi)

39

Rolul TNF in inflamaia cronic

- formarea granulomului -

Limitarea infectiei
fara eradicare

40

Amgen, The Role of IL-1 and TNF- in Host

Defense, 2000, p6

Efectele sistemice ale inflamaiei

Febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune
Leucocitoza
Neutrofilie (infecii bacteriene) Eozinofilie (infecii
parazitare) Limfocitoza (infecii virale)

Reactani de faza acuta (VSH, CRP)

Mediatori proinflamatori

41

Terapia glucocorticoida
Glucocorticoizii sunt secretati din zona
fasciculata a CS
Hormoni esentiali in homeostazia bazala si de
stres
Subiect controversat: efect
antiinflamator
versus evecte adverse

42

Istoric
1929 HENCH
1935 KENDALL compusul E
1936 REICHSTEIN compusul F
1944,1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza
1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon
1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH
premiul Nobel

43

Efect antiiflamator vs.efect advers

44

Au in structura un nucleu pregnan (steroid C21)

Structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse

REGLAREA SECREIEI DE CORTIZOL

45

Ax hipotalamo hipofizo
suprarenalian CRH ACTH
CS
Secreie bazal: 10-20 mg/24h (525 g/ml)
Ritm circadian
Secreie stimulat de frig, efort,
fizic, infecii, intervenii
chirurgicale
Feed-back negativ

Mecanisme de actiune

46

Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri de

receptori:
Tip1:receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNC
Tip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)
in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne
mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice
-3 domenii:
C-terminal - steroid-binding (+ 2Hsp90)
DNA binding
N-terminal

Mecanism de actiune

47

Mecanisme de actiune

Mec. genomice

R de tip 2 (izoforme si )

Mec. non-genomice

specifice
-mediate prin R membranari selectivi
-efectul apare in minute

nespecifice
-actiune directa pe membrana celulara
-efectul apare in secunde
-dozele mari de GC

! Puls-terapia cu metil prednisolon

48

Mecanism genomic
se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice)
legarea GC HSP disociaza de R complex R- GC
nucleu

Nucleu
CS
CS

CR

49

INFkB
IL4,L10
lipocortina

+
-

CR

HSP-90

HSP-90

NFkB
IL1, TNF
Cox2

EFECTE ANTIINFLAMATORII

50

N ENGL J MED 353;16,0ct 20;2005

Efectul imunosupresor

51

Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun

Nf: scade migrarea si apoptoza

creste eliberarea din MO
creste nr. circulant
fagocitoza nu este afectata
leucocitoza cu

neutrofilie
Mf: scade nr., traficul (scade migrarea),
fagocitoza inhiba
mec. de prezentare a Ag catre Lf

Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)

Ba: scade eliberarea mediatorilor

Lf T: intrerupe colaborarea cu APC

scade nr. si migrarea afectat RIC>RIU

Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi

Efectele metabolice
M. glucidic
creste glicemia si la doze mici de GC
-stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide
induc rezistenta la insulina
DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC
DZ cortizonic este reversibil in luni

M lipidic
GC induc dislipidemie rapid
-nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL
-tratament cu statine

M proteic

52

Creste catabolismul (atrofii musculare)

Echilibrul ionic
retentie de Na si apa
pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica
trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice

Efectele metabolice
Influentata de:
-tipul GC
-doza
-timp de injumatatire
-particularitati pacient
Durata de
actiune
Efecte
metabolice

53

Efecte
adverse

Tipul
GC

Doza echivalenta- Preparat

mg

Scurta(T1/2 812h)

25

CORTIZON

20

HIDROCORTIZON

Medie(T1/2 1236h)

PREDNISON

Lunga(T1/2 3672h)

0,75

METIL
PREDNISOLON
DEXAMETAZONA

MEDICAMENT

Durata
aciunii

Durat scurt

8-12h

CORTIZOL
(HIDROCORTIZON)
CORTIZON
Durat medie
12-36h
PREDNISON
PREDNISOLON
METILPREDNISOL
ON
36-72h
Durat lung
DEXAMETAZONA

54

Puterea
glucocortic.

Puterea
Doza
mineralocortic. echivalent (mg)

20

0,8

0,8

25

4
4
5

0,8
0,8
0,5

5
5
4

25-30

0,7

CONSIDERAII FARMACOLOGICE
T plasmatic
Cortizol: 90 min
Prednison: 3-4 h
Prednisolon i metilprednisolon: 2-3 h
Dexametazon: 2-5 h.

Putere antiinflamatoare Durata activitii

biologice

55

Durat scurt (8-12 h): cortizol i cortizon

Durat intermediar (12-36 h): prednison, prednisolon,
metilprednisolon, triamcinolon
Durat lung (36-72 h): dexametazon, betametazon

CONSENSUL PRIVIND DOZELE

CONVENTIONALE DE GC
Doza mica 7,5 mg prednison (sau doza echivalenta din
alt preparat)/zi
Doza medie: 7,5-30 mg prednison (sau doza echivalenta
din alt preparat)/zi
Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din
alt preparat)/zi
Doza foarte mare > 100 mg prednison (sau doza
echivalenta din alt preparat)/zi
Pulse-terapie 250 mg prednison (sau doza echivalenta
din alt preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile.
Buttgereitf et al. Ann Rheum Dis 2002, 61

56

EFICIENTA G.C IN P.R.

57

CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICE

SI IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTE
IN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DE
CORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA)
EFECT IMEDIAT: GC REDUC SEMNELE SI
SIMPTOMELE DE INFLAMATIE IN PR
EFECT TARDIV: REDUC PROGRESIA EROZIUNILOR
ARTIC. (POATE PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREA
CORTICOTERAPIEI!)

CHRONOTERAPIA in P.R.
Intre orele 6-8 a.m pare a nu fi timpul optim pentru
optimizarea efectelor GC exogeni

Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni

este intre orele 2-3 am

58

Chronoterapia cu doze mici de prednison

cu eliberare modificata la cca. 3h pentru
modularea ritmului cronobiologic al
inflamatiei
(cu optimizarea profilului terapeutic si
minimizarea reactiilor adverse)

INDICAIILE CORTICOTERAPIEI
INTRAARTICULARE
PR
ARTROPATII MICROCRISTALINE (GUT, PSEUDOGUT)
LES, BMTC
ARTRITE ACUTE POSTTRAUMATICE
ARTROZ
SINOVITA GENUNCHIULUI IPSILATERAL DUP PROTEZAREA
OLDULUI
ALTE BOLI CU AFECTARE ARTICULAR (SA, SINDROM
REITER, BOLI INFLAMATORII INTESTINALE, ARTRITA
PSORIAZIC .A.
PERIARTRITA UMRULUI (CAPSULITA ADEZIV, UMRUL
NGHEAT)
SINDROMUL TIETZE

59

PREPARATE UTILIZATE

Betametazon fosfat sodic i acetat 6 mg/ml (Celestone)

Diprophos 2 mg betametazon fosfat sodic
- 5 mg betametazon dipropionat/ml
Metilprednisolon acetat 20, 40, 80 mg/ml (DepoMedrol)
Triamcinolon acetonid 10 i 40 mg/ml (Kenalog)
Dexametazon sodiu fosfat 4 mg/ml (Decadron)
Dexametazon acetat 8 mg/ml
Hidrocortizon acetat 25 mg/ml

ECHIVALENA
PREDNISON
50mg
46,5mg

25, 50, 100mg

12,5 i 50mg
40mg
80mg
25mg

60

Efecte adverse cardiovasculare

hipertensiunea arteriala

insuficienta cardiaca

61

retentia hidro-salina
inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii
vasomotori
retentia hidro-salina
remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara

ateroscleroza rapida

Glucocorticoizii si ateroscleroza
Prevalenta aterosclerozeie in b. inflamatorii
reumatologice
Sursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine
(homocisteina)
Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ,
dislipidemie
In afara acestor mecanisme generale
ROL CONTROVERSAT

PROTECTIE ?
sau
RISC SUPLIMENTAR ?

62

GC- protectie anti-aterosclerotica ?

63

efect anti-inflamatorreduce migrarea celulelor

inf. la niv. endoteliului lezat stabilizare placa de
aterom

inhibarea proliferarii cel. endoteliale

inhibarea producerii unor specii active de oxigen

GC- ateroscleroza accelerata ?

in PR exista studii ce atesta rolul GC in

inducerea aterosclerozei ca factor de risc
independent
GC in trat. de lunga durata cresc sinteza de
endotelina

Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC,

statinele, ac.folic

64

Efecte adverse imunologice

Creterea susceptibilitii la infecii bacteriene, virale,
fungice, cu protozoare
Neutrofilie, limfocitopenie
Riscul e conditionat de durata adm. si doza folosita
- doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub 700
mg echiv. P
risc mic
Controverse: efecte benefice !?
- TBC cu pericardita constrictiva
- soc septic
- SIDA cu pneumonie cu P. carinii

65

Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei dg.

tardiv

Efecte adverse musculoscheletale

66

osteoporoza
osteonecroza aseptica
miopatia cortizonica
ruptura de tendoane
atrofii musculare
retard de crestere la copil

Osteoporoza
Mecanisme
1.
abs. intestinala si reabs. renala de Ca
2.
hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC
3.
concentratia h. sexuali
4.
dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa
Scaderea formarii osului
proliferarea OB si sinteza de colagen I si
osteocalcina si
apoptoza OB
sinteza de OPG si
expresia RANKL pe OB

Cresterea rezorbtiei osoase

- nr. precursorilor OC
-cuplare excesiva RANKL/RANK
*Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere
*Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular
Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati
! 2,5 mg echiv. P

67

Miopatia cortizonica

suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor

apare dupa > 30 mg/zi echiv. P
mai frecventa dupa GC fluorinati
mecanisme:

catabolismul proteinelor musculare

hipopotasemia
alterarea metabolismului energetic muscular

biologic: enzime musculare normale

tratament:

Reducerea dozelor
Preparat nehalogenat
Calciu, vit D, vit E

Exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie !

68

ce

Alte reactii adverse

GASTROINTESTINALE
Ulceraii peptice, mascarea complicaiilor intraabdominale
Pancreatit (rar) DERMATOLOGICE
Echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentar
NEUROPSIHIATRICE
Indispoziie, labilitate emoional, euforie, insomnie, depresie,
psihoze
OFTALMOLOGICE
Cataract i glaucom
SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN
(desupresie prin corticoterapie alterna !)

69

EFECTE CARE POT FI PREVENITE

70

INSUFIC. CARDIACA / RETENTIE

HIDROSALINA
DIABET
HTA
OSTEOPOROZA
ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!)
PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI
SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS
MIOPATIA

EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE

71

ATEROSCLEROZA ACCELERATA
CATARACTA
OSTEONECROZA
INFECTII SEVERE
ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA
CRESTERE PONDERALA

In concluzie consideratii clinice

72

Toi pacienii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de
3 luni vor avea reacii adverse semnificative, spre deosebire de cei
care iau 7,5 mg.
Puls-terapia (250-1000 mg/zi echivalent P 3-5 zile consecutiv) are
rol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR,
trombocitopenia imuna.
n cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectri viscerale severe,
beneficiile utilizrii GC depesc efectele adverse.
Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si
remiterea manifestarilor de Cushing iatrogen.
Chronoterapia solutie de optimizare a efectului GC in bolile
inflamatorii.

M
1

Bibliografie
Massey Davis, ,,Acute and Chronic Inflamation in Robbins`Basic
Pathology, Sixth edition, cap.2, pag. 25-46.

Robinson DR, ,,Review of Inflamation in Klippel JH, Dieppe PA(eds),

Rheumathology, 2nd edition, London: Mosby, 1998, 9.1-10

Arend WP, Atkinson JP, Mort JS, Oates JC, ,,Mediators of inflammation,
Tisue Destruction and Repair in Klippel JH (ed.): Primer on the
Rheumathic Diseases, 12th edition , Atlanta, Arthritis Foundation, 2001 ,
pag.51-89.

Popescu E D. , Ionescu R, Compendiu de reumatologie, Inflamatia,,

Bucuresti 2001 ed. Tehnica, pag. 73-78.
Chicanza
IC, Panaiy GS 1998 The differential effects
of hydrocortisone on in vitro lymphocyte proliferation, IL 2, IL4 production
in corticosteroid sensitivity and resistant rheumatoid patients.European
Journal of Clinical Investigation 23 845-850
Smith, DF 1998 Steroid receptors and their ssociated proteins. Mol.
Endocrinol.7:4-11
Turk RHEN, Cidlowski JA, Antiinflamatory Action of Glucocorticoids- new
mechanism for old drugs,
N ENGL JMED OCT 2005 , 353;16
Cutolo M.,Rheumatoid Arthritis Chronotherapy, European Musculoskeletal
Review,2012;7(1):29-32

73

Slide
73
M
1

Magda,
11/28/2012