Heterozidele cardiotonice

(glicozide)
 = principii active cu act.
cardiotonica din diferite sp.
Digitalis, Strophanthus, Nerium,
Scilla maritima i Helleborus niger
Nucleul de baza:
ciclopentanoperhidrofenantrenic
Heterozidele cardenolidice
(cardiotonice de ordin I)

seria C23 cu lactona pentaatomica

nesaturata
A. Heterozidele digitalice- prezente in
Digitalis lanata(degetel lanos) si
Digitalis purpurea, fam .
Scrophulariaceae
B. Heterozidele strofantice (sp.
Strophantus)- ex: K-strofantozida,
ouabaina
 Activitatea cardiotonica este
asigurata de:
o anumita orientare sterica a nucleelor structurii O
ciclopentanoperhidrofenantrenice
O
OH
prezenta gruparii OH la C14
13 17
11
12 R
16
9
2 1 14 15
10 8
OH
3 5 7
HO 4 6

radicalul CH3 la C10 si H de la C5 au obligatoriu

configuratie axial
prezenta lactonei nesturate pentaatomice care
conduce la o activitate x 10 mai mare decat cea a
bufadienolidelor
 Heterozidele din D. pupurea: predomina
digitoxina
Heterozidele din D. lanata: lanatozidele, care
se deosebesc de cele din D. purpurea prin faptul
c gp OH de la C16 este acetilata
Cea mai importanta: digoxina (lanatozid C
dezacetilat)

Etiologia intoxicatiilor:
Accidentale (confuzii)
Terapeutice prin supradozare, tratament
prelungit (fenomene de cumulare) si datorita unei
hipersensibilitati individuale
Intenionale
 Toxicocinetica:
Patrund p.o sau i.v; se abs. la nivel
intestinal cu viteze diferite si in % diferit,
in functie de liposolubilitate (digitoxina
90-100%; digoxina 60-70%)
Se leaga de prot. plasmatice (digotoxina
90-97%; digoxina 20-25%), legarea fiind
direct proportional cu
liposolubilitatea, legatura heterozida-
proteina este hidrofoba;
legarea de proteina influenteaza timpul
de latenta, t si nivelul sang.: lanatozid C
are t =1-3 ore(p.o) si 10-30 min(i.v)
 Depozitare in orange/tesuturi bine
irigate: inima, ficat, rinichi, plamani
Fixarea i acumulare pe fibra miocardic
depinde de:
concentratia serica
natura compusului
alti factori: hipopotasemia si lezarea
miocardica cresc fixarea in miocit
 Biotransformarea: hidroliza(in trepte),
digitoxiclivare si ulterior
glucuronoconjugare
! N.B: pe sobolan(CYP3A4): digitoxi-clivarea
presupune dehidrogenari prealabile
catalizate de CYP3A4
dt3(digitoxina)15l-dehidrodt3 dt2
91dehidrodt2 dt1 glucoronoconjugare

In cazul lanatozid C, are loc si hidroliza i

dezacetilare
90% din digitoxina se biotransforma si doar
5% din digoxina
 Actiune toxic
Interfer in transportul ionilor de Na+ i Ca+2,
avand efect inhibitor la nivelul pompei
Na+/ K+ (ATP-aza) prezenta pe fata externa a
membranei celulare blocarea transportului
Na+, K+ K+ extracelular crescut
De aceea kalemia este un index util de
apreciere a gradului intoxicatiei de digitalice:
HiperK: apare intr-o supradozare acut
hipoK: in intoxicatie cronic (uneori K+
poate avea chiar valori normale)
 modificarea fluxului de Na+ determina
perturbarea conducerii impulsului
acumularea de Ca+2 intracelular
actiune inotrop +, tradusa prin marirea
contractilitatii miocardului
O supradoza de digitalice conduce la o
scadere a potentialului membranar de
repaus, efectul fiind de asistolie, cu
pierderea completa a functionarii cardiac
Aritmiile pot fi produse fie direct prin
modificarile ionice membranare cat si
prin efecte neuronale vegetative.
 Toxicitatea digitalicelor este
marita de:
IT redus
hipokaliemie si hipomagneziemie
afectiuni renale si hepatice, alcaloza
asocierea cu alte medicamente
(interactiuni de tip cinetic)- cu
chinidina, vepapamilul deplasarea
digoxinei supradozare
Trei tipuri de intoxicatii digitalice:
Preintoxicaia terapeutica
Intoxicatia acuta
Intoxicatia cronica
Preintoxicaia terapeutica

Apare dupa o faza de latent care

dureaza de la cateva minute ore, se
caracterizeaza prin:
a. tulburari digestive generale
(greata, voma)
b. tulb. neurosenzoriale (cefalee,
discromatopsie)
c. cardiovasculare (bradicardie)
 Intoxicatia acuta (propru-zisa)
Tulburari digestive: anorexie, greata,
crampe, diaree
Tulburari neurosenzoriale:
a. vizuale: scaderea acuitatii vizuale,
vedere policroma, cu predominant verde
si galben
b. auditive: tinnitus, surditate trecatoare
Tulburari de schimb ionic: pierderea K prin
voma, diaree sau diureza favorizeaza act
toxica a digitalei
Tulburari neuropsihice: migrena, delir,
halucinatii
Tulburari renale: oligurie, uneori anurie
 Tulburari cardiovasculare:
frecvent bradicardie, care sub 40
batai/min conduce la exitus, dar
poate sa apara tahicardia insotita
de aritmie ventriculara.
pulsul este slab si neregulat si TA
scade

Moartea este precedata de delir si

halucinatii si se datoreaza opririi inimii
in sistola (dat efect tonotrop +)
 Intoxicatia cronica
Este consecinta tratamentului
indelungat cu doza terapeutice
tulburari digestive: anorexie, greata
care accentueaza hipoK
oboseala, indispozitie, cefalee, vertij
Tratament(i.acuta)
combaterea hipoK
provocarea vomei(cu ipeca) sau spalatura
gastric cu C active + purgative salin
combaterea tahiaritmiei ventriculare cu
fenitoina sau lidocaina
combaterea excitabilitatii miocardice (a
tahicardiei) cu EDTA2Na
bradicardia severa se trateaza cu atropina
0,5- 2 mg i.v
administrare anticorpi specifici digoxinei
(Digibind) care formeaza cx inactive cu
digitalicele.
b. Heterozidele strofantice (sp.
Strophantus)- ex: K-strofantozida, ouabaina
Patrund pe cale digestiva sau injectabila, dar
se prefer i.v pentru ca p.o se descompun
prin hidroliza la nivelul tract GI
Nu prezinta fenomen de acumulare (ca
in cazul digitalinei), de aceea se prefer
digitalicelor
Se elimina renal
Actiune cardiotonica puternica, pe cale iv
este mai activ de 100 x decat p.o
Tabloul intoxicatiei acute cel al digitalicelor
oprirea inimii in sistola
Heterozide bufadienolidice (lactona
hexa-atomica nesaturata)- cardenolide
de ordinul II
principii active isolate din sp. Scilla
(maritima, indica, urginea, fam. Liliaceae)
Heterozide scilarenice: scilaren A,
proscilaren A
Agliconul este reprezentat de scilarigenol
(care la C17 prezinta o lactona hexaatomic
dublu nesaturata (de tip - pirona)
nu se mai folosesc in terapie ca cardiotonic
Pulberea de Scilla era utilizata ca rodenticid
Actiune toxica: rapida, scade pulsul, in
doze mare conduce la tahiartimie si
oprirea inimii in sistola
Este un toxic cumulativ
Intoxicatia acuta:
tulburari digestive: voma, diaree,
colici
hematurie
aritmii, fibricatie ventriculara
contractii musculare, crampe ale
membrelor inferioare
convulsii, tulburari vizuale (amblopie)
 Alcaloizii tropanici

= sunt alcaloizi-esteri derivati ai:

- tropanolului (atropina,
hiosciamina, scopolamina,
meteloidina)
pseudotropanolului(cocaina,
convolvina)-in diferite sp. de
Erytroxylaceae si
Convolvulaceae
 AlkN tropanici derivati ai 3-
tropanolului
Prezenti in diferite sp din Fam
Solanaceae (Atropa belladonna,
Hyosciamus niger, Datura stramonium)
Structura:
Hiosciamina(levogira)- esterul
tropinei cu acidul (-) tropic
H 3C N

7 2

5 4
6 3
H CH 2OH
O C CH

O
hiosciamina
 Atropina: amestecul H 3C N

racemic + hiosciamina, 7 2

racemizarea 5 4
H
6 3

producandu-se la O C CH C 6H 5

uscare sau in timpul O CH 2OH

extraciei atropina

H 3C N

Scopolamina: esterul
scopinei cu acidul
tropic; scopina=endo-
O
H H

C 6H 5
epoxid 6,7 al
O C C

CH 2OH
tropanolului
O
scopolamina
Intoxicatiile pot fi:
Accidentale (ingerare bace belladonna)
Medicamentoase (confuzie, supradozare)
Alimentare (carne de iepure, capra, curca care
au consumat bace belladonna)
! omul nu prezinta tropanol-esteraza

Cinetica
abs rapida, prin mucoasa oculara sau tract
GI, legare 50% de pp; trec placenta si intra in
circulaia fetala
O mica parte hidrolizeaza lent (sub act
esterazelor nespecifice) sau se oxideaza; se
elimina rapid renal
 Actiune toxica/farmacodinamica:
PS-litica prin blocarea R colinergici: act
spasmolitica neurotropa
Ordinea act PS-litice: H>A>S
Efectele (uneori dorite): secretiile gl
salivare si a altor glande, combaterea
hipersecretiei bronsice, a respiraiei
asmatiforme, peristaltism intestinal,
conducerea A/V, a frecv cardiac
La nivel ocular: midriaza + cicloplegie 2
saptamani nu se justifica utilizarea ptr
examen fund de ochi
Scopolamina prezinta proprietati sedative
psihomotorii (indicata in rau de miscare)
Intoxicaia cu atropin
dificultate in deglutiie, vorbire, sete puternica
hTA, vasodilataie periferic intens tradusa
prin congestia atropinic- inrosirea
puternica a fetei, gtului, congestia
mucoaselor
midriaza bilateral, vedere inceoat,
cicloplegie (paralizia acomodrii)
retenie urinara (miciuni reduse si dureroase)
stare ebrioasa, agitaie psihomotorie, confuzie,
halucinatii, delir, hipertermie, convulsii, coma
agitata, colaps cardiovascular
Intoxicaia cu hiosciamin
!!!!!tulburrile secretorii sunt absente sau
inversate
cele vasculare mult mai slabe
tulburari neuropsihice:
Forma delirant: agitaie, logoree, agresivitate,
halucinaii, delir, convulsii
Forma comatoasa: somnolena, confuzie, delir usor,
coma

Tratament: antidot i.v salicilat de fiziostigmina

!!!! Nu pilocarpina, deoarece creste deprimarea
SNC, mai ales la nivelul c.respirator

Test fiziologic: pe ochi de pisica- midriaza net i

persistent
AlkN derivati ai pseudotropanolului (cocaina )

AlkN cel mai important (0,2-0,8%) din

frunzele arbustului Erythroxylon coca,
Americii de Sud.
La nceputul secolului al XX-lea cocaina era
inclus n formula buturii rcoritoare
Coca-Cola.
Esterul ecgoninei cu alcoolul metilic i
acidul benzoic = metil-benzoil-ecgonina.
H3C N
O
C
OCH3
H

O C C6H5

H
O

cocaina
Cinetica: absorbie digestiv, intranazal,
cutanat; abs cu vitez limitat de
vasoconstricia local
Trece bariera hemato-encefalic efecte
centrale
Biotransformarea:
in sange: hidroliza in prezenta
colinesterazei, cu formarea de metil-
ecgonin sau spontana la benzoil-ecgonin
hidroliza enzimatica la ecgonin
N-demetilare la norcocaina(metab activ)
Transesterificarea (hepatic;
carboxiesterazei) la etilcocaina, lipofila
hepatotoxicitatea + neurotoxicitatea (vezi
anul IV)
 H3C N O
C OH
H

H 3C N O
O C C 6H 5
C hidroliza
OCH3 esterului metilic H
H O
benzoilecgonina
O C C6H5
hidroliza
H
O esterului H3C N O
benzoic
C
cocaina OCH3
H
N-demetilare

OH

H
transesterificare metilecgonina
CE
H N O
C
OCH3
H

H3C N O C C 6H 5
O
C H
OCH2CH3 O
H norcocaina

O C C6H5

H
O
"etilcocaina"
(etilbenzoilecgonina)
Actiune toxic
AL, stimuleaza SNC, (-) recaptarea NA in
periferie (NS-min indirect) conduce la o
stimulare simpatic amfetamine.
! cele mai importante efecte: efectele
cardiotoxice severe (- ) canale rapide de
Na + NS-min indirect): aritmii, ischemie sau
infarct miocardic, HTA sistemica, insuf
cardiaca congestiva
Doza initiala (20-300 mg) 10 g/zi (toleranta
crescuta pentru efectele placute);
dependenta psihica puternica, nu si fizica
Intoxicatia acut:
euforie sau disforie
nelinise, agitaie, logoree
D: spasme musculare, convulsii tonico-clonice, apoi
deprimare centrala
tahicardie sinusala, aritmii, HTA urmata de hTA si
insuficienta respiratorie
hipertermie
La D : moarte prin insuficienta respiratorie
soc cocainic- manifestare anafilactica dramatic, ce
apare la persoane cu hipersensibilitate innascuta la
cocaina(reactie de tip idiosincrazic)
Manifestri: anxietate, paloare, agitaie, dispnee,
tahicardie, puls imperceptibil, cadere TA, coma
profund moarte
Intoxicaia cronic (cocainomania)
amfetaminomanie
Se manifesta printr-o stare de euforie
intens, care se afla la baza instalrii
unei puternice dependene fizice, nu si
fizice.
Se instaleaza in 3 sapta(i.v) pana la 2,3
luni prizare
Incepator: dupa prizare are senzatia de
anestezie nazala +frig, apoi apare o stare
de euforie, cu aparenta a inteligentei +
indraznelii deprimarea cu moleeal,
tristee, fric, midriaza
este necesara o noua doza (mai mare):
 Repetarea administrarii scaderea
memoriei, pierdere ponderala,
degradare mentala, morala, fizic,
atitudine agresiva, acte antisociale.
In cazul femeilor- tenta erotica (furia
dansului) + copii cu malformatii
Sindromul de abstinen <<<
mai puin marcat decat la
morfinomani
Manifestri: oboseala, stare depresiv,
hiperfagie
 Deosebirea dintre cocainoman- morfinoman

prezenta midriazei, si halucinatiilor

vizuale si tactile
perforarea septului nazal (la cei
care prizeaza)
degetele de la maini/picioare
reci (mai ales la cei care mesteca foi
coca)
 Alcaloizii cu nucleu tropolonic

Colchicina (n.
benzocicloheptanotropolonic)
= AlkN principal din Colchicum autumnale
(brandusa de toamna), alturi de demecolicina,
colchicozida si N-formil-dezacetilcolchicina
Utilizata:
in accesele de guta (ca antiinflamator,
inhiband migrarea leucocitara, ajuta la
fagocitarea microcrist de acid uric)
antimitotic, oprind divizuinea celulara
in metafaza, prin precipitarea tubulinei,
fapt care face imposibila formarea
microtubulilor; act citotoxica
neselectiva, la conc fiind toxic celular
general
amida N-substituita deci o baza
extrem de slaba
 Cinetica: % pplasmatice; legare
la nivelul esuturilor
Biotransforma prin hidroliza gp.
amidice la dezacetilcolchicina (cu
act antimitotica mai puternica) sau
oxidare la oxidicolchicina (toxic,
iritant celular puternic)
Sufera ciclu entero-hepatic :
toxicitatea
Actiune toxica: doza terapeutica =
80% din doza toxica (IT)
Intoxicatia acuta
simptomele apar cu intarziere (2-12 ore)
ameteli, varsaturi, dureri abdominale, diaree
sagvinolenta, severa, uneori holeriforma (arsenic
vegetal)
soc datorat deprimarii miocardului + pierdere fluide
prabuire tensionala, hipotermie
oligurie, anurie datorata mioglobinei rezultata prin
rabdomioliza
transaminaze serice, uneori citoliza hepatica
moarte: insuf respiratorie + soc+ stop cardiac subit
In cazul supravietuirii, apar complicaii tardive:
supresie medulara, trombocitopenie, alopecie (la 20
zile)
 Intoxicatia cronica: pancitopenie,
leucopenie, trombocitopenie cu
hemoragii, oligurie, hepatita, miopatie
O intoxicatie cu colchicina este sugerata
de un sindrom ce debuteaza cu o
gastroenetrita severa, soc,
rabdomioliza, IRA, iar la cateva zile
apare si leucopenia si trombocitopenia
Anatomopatologic: congesie + modificari
degenerative la nivelul tractului GI +
rinichi (toxic capilar As)
sangele fluid, de culoare inchisa
 Alcaloizii derivati ai rubanului (chinina si
chinidina)

AlkN principali din coaja arborelui de

chinina (sp.Cincona)
Ruban: nucleu chinuclidinic legat la
C8 printr-un punte metilenica de C4 al
nucleului chinolinic
 Chinina- antimalaric schizonticid, manifestand
act toxica protoplasmatica pe protozoare de
gen.Plasmodium
Etiologia intoxicatiilor cu chinina:
accidentale (in cazul trat malarie sau in cazul
unei hipersensib. individ.)
Cinetica: abs rapida; 70-80% pp plasmatice,
distributie in hematii, localizare in ficat,
rinichi, creier si inima.
Biotransformare: la nivel hepatic, hidroxilare
in prezenta chininoxidaza la 2I-hidroxichinina
(metabolit major) + 3-hidroxichinina sau se
poate oxida cu deschiderea nucleului
chinuclidinic la acidul hemochinic (hemolitic)
trece placenta
Actiune toxica/farmacodinamica
Toxic protoplasmatic: - gr. SH ale enzimelor
D: stimuleaza secretia salivara + gastrica
D: irita mucoasele
produce leziuni renale
accidente auditive + vizuale (dat actiune
toxica celulara directa), ischemie retiniana
in cazul celor cu deficit de G-6PDH actiune
hemolitica a acidului hemochinic se
manifesta anemie hemolitic
tromboembolii
!!! ac anticoncepionala este efectiva la
doze toxice, cand apare si ac ocitocic
 Asupra SNC: D: efect
excitant/stimulant
D: efect deprimant/paralizant
Astfel la doze toxice initial se
stimuleaza apoi se deprima SNC
stop cardiac paralizie respiratorie
bulbara
Deprima miocardul tahicardie, IC,
aritmii severe
Intoxicatia acuta (2 forme):
Forma moderat: voma, tranzit accelerat,
cefalee, vasodilataie cutanat, transpiraie,
tulburri oculare trecatoare
Forma grav: greuri, diaree, dureri
abdominale, tinnitus, hipoacuzie reversibil,
vedere tears, fotofobie, diplopie,
cicloplegie, midriaza, scotoame, nistagmus
evolutie pana la amauroza chininicacu
atrofia nervului optic
ameteli, delir, halucinatii (betia chininic),
convulsii, coma
 Intoxicatia acuta(cont)
bradicardie, hTA, respiraie
superficiala
oligurie, albuminurie, uremie
hematurie, hemoglobinurie
Moartea: stoc cardiac + respirator
 Hipersensibilitate individual- chiar
la doze terapeutice
!!!! Manifestari alergice nu dramatice
ca la chinidina
Prurit cu veziculatii, edem laringean,
bronhospasm, febra medicamentoasa,
anemie hemolitica (la cei cu deficit G-
6PDH)

Intoxicatia cronica: amblopia

chininic, fotofobie, midriaza, diplopie
Chinidina- izometrul dextrogir al chininei

Cinetica: fixare in plamni, ficat,

splin, moderat la nivelul miocardului
(NU hematii)
Biotransformare prin oxidare la 2I-
chinidinona si 3- hidroxichinidina
(metabolitii activi antiaritmici) +
metaboliti minori: 10,11-
dihidroxichinidina, chinidin-N-oxidul
si O-demetilchinidina
 Actiune toxic: antiaritmic , - influx Na >>>
chinina dar mai slab agent antimalaric (nu se
utilizeaza ca antimalaric, dat deprimarii cardiace)
Antiaritmic- stabilizant de membrana prin scaderea
transferului de Na, K, Ca, fiind util in suprimarea sau
prevenirea tulburrilor de ritm.
Acelasi efect de inhibare a canalelor rapide de Na
explica D: reducerea contractilitii +
excitabilitatii miocardice, sever a vitezei de
conducere miocardica, intarzierea repolarizrii,
lrgirea complex QRS, prelungirea intervalului QT
tahicardie ventricular polimorf
prezinta si actiune anticolinergic conduce la
tahicardie sinusala
 IT scazut determina producerea unor
intox letale (I acute au 20% mortalitate)
Aciuni toxice majore: tahicardie
ventriculara polimorfa, convulsii, hTA,
bradicadie sinusala
pe lang acestea sunt si manifestari
digestive(greturi, varsaturi, diaree)

Intoxicatia cronic (cinconism):

acufene, vertij, surditate, cefalee,
tulburari vizuale, psihice