ACHIZITII MODERNE IN TERAPIA

POLIARTRITEI REUMATOIDE
PROF. DR. MIOARA BANCIU
 Poliartrita reumatoida este una din cele mai
importante boli cronice,inflamatorii reumatismale.
 Prevalenta : 1 %
 Evolutie-adesea invalidanta
 Impact negativ asupra:
– Calitatii vietii
– Sperantei de viata
 PR inseamna costuri mari
– Pentru pacient
– Pentru comunitate
 Recent s-au facut progrese importante in
intelegerea patogenezei si in abordarea terapeutica
DIAGNOSTICUL PR (CRITERII ACR=AMERICAN
COLLEGE OF RHEUMATOLOGY)

Cel puţin 4 din următoarele criterii

Redoare matinală >1 oră
Artrită a 3 articulaţiiArtrita a
articulaţiilor mici - RC, MCF, IFP - ale
mâinilor
Artrita simetrică PREZENTE MINIM 6 SAPT
Noduli reumatoizi
Factor reumatoid seric
Modificări radiologice specifice
(eroziuni, demineralizare)
Ce înseamnă poliartrită reumatoidă
precoce ?
 Clinic
– exteme între 6 saptamani şi 2 ani - max. 3 ani
 Radiologic
– fără modificări radiologice constituite - tehnici noi, RMN,
ecografie
 Serologic
– FR ? CCP ?
 Terapeutic
– nu a beneficiat de tratament de fond ?
 Morfopatologic
– modificări histologice reversibile
POLIARTRITA REUMATOIDĂ
Laborator
 Factor reumatoid “+” 80 - 85% (70% la debut)
– Anticorpi antinucleari “+” 30 - 50%
– Reactanţi de fază acută (VSH, CRP) -  la aproape toţi
pacienţii la un moment dat
– Biochimie normală, exc. uşoară  albumine,  proteine
totale şi  Fe
– Modificări hematologice – nespecifice
 Anemie moderată la 25% până 35% din pacienti
 Leucocite normale sau uşoară 
 Trombocitoză - prognostic
POLIARTRITA REUMATOIDĂ - IMAGISTICA
Modificări radiologice

 Precoce
– Tumefieri de tesuturi
moi
– Intermediar
 Osteoporoza
juxtaarticulară uşoară
 Îngustare simetrică a
spaţiului articular
 Eroziuni mici
– Tardiv
 Eroziuni mari,
deformări anatomice,
anchiloză
Piramida terapeutica
 Anti-inflamatorii
– nesteroidiene ( NSAIDs )
– corticosteroizi

 Disease-modifying anti-rheumatic drugs ( DMARDs )

– 1930s and 40s
 Gold
 Penicillamine
 Hydroxychloroquine
– 60s Sulphasalazine
– 80s Methotrexate
– 90s
 Leflunomide
 Combination therapy with traditional DMARDs
 Biological agents
TERAPIA POLIARTRITEI REUMATOIDE
I Medicamente antiinflamatorii care modifica
simptomatologia bolii
SMARD(symptom modifying antirheumatic drugs)

-AINS

-CORTICOIZII

Influenteaza durerea, tumefactia,

inflamatia.
II Terapia remisiva (de fond)
DMARDS (DISEASES MODIFYING
ANTIRHEUMATICS DRUGS)

-SARURI DE AUR D-PENICILINAMINA

-ANTIMALARICE DE SINTEZA AZATHIOPRINA

-SULFASALAZINA CICLOSPORINA A

-METOTREXAT CICLOFOSFAMIDA

-LEFLUNOMID

Influenteaza evolutia bolii prin stabilizarea leziunilor

erozive articulare, ameliorand potentialul distructiv al
bolii.
Strategii terapeutice

 Terapie secventiala

 Terapie combinata

 Terapie combinata +corticoterapie in doza

mare

 Terapie combinata MTX+Remicade

Strategii terapeutice

TERAPIA SECVENTIALA

1. METHOTREXAT (MTX)
2. LEFLUNOMID (LEF )
3. SULFASALAZINA ( SSA )
4. AZATIOPRINA ( AZA )
5. CICLOSPORINA (CSA )
6. HIDROXICLOROQUINA ( HCQ
Strategii terapeutice

TERAPIA COMBINATA
1. MTX
2. MTX+SSA
3. MTX+SSA+HCQ
4. MTX+CSA
5. MTX+CSA+LEF
Strategii terapeutice

TERAPIE COMBINATA +
PRESNISON
1. MTX+SSA+ PREDNISON ( 60MG)
2. MTX+CSA+ PREDNISON ( 7,5MG)
3. MTX+LEF+PREDNISON
 Poliartrita Reumatoida este o boala inflamatorie autoimuna,
cu tablou clinic si radiologic caracteristic, de etiologie
necunoscuta, cu evolutie progresiva spre distructie
articulara si anchiloza.

 MECANISME IMUNOLOGICE:
a.imunitatea umorala:
-HLA DR4 cu subtipurile: -HLA DW4, HLA DW14
-complexul major de histocompatibilitate este legat de un
peptid pe celulele prezentatoare de Ag stimuland receptorul
celulei T.
-hipergamaclobulinemie policlonala (activarea celulelor B)
-producerea factorului reumatoid (Ig M 67-85%)
-complementul C3/C4 normal sau scazut in ser, scazut
mult in lichidul sinovial
-anticorpi anticitoplasma PMN (ANCA)-marker al
manifestarilor extraarticulare-vasculite
-anticorpi antikeratina AKA 36-59% legati de activitatea
bolii (imunofluorescenta).
-factorul antiperinuclear APN 76% (imunofluorescenta
indirecta) componenta proteic al granulelor din citoplasma
mucoasei bucale

-anticorpi antipeptid citrulinat ciclic (antiCCP)-marker pentru

diagnostic precoce, monitorizarea tratamentului, durata
simptomelor, diferentierea formei erozive de cea neeroziva
si indicatori ai prognosticului.

-anticorpi anticardiolipinici aCL 10% poyitivi in cazul nodulilor

reumatoizi

-complexe imune CI, din plasma si lichidul sinovial, in

manifestari extraarticulare si monitorizarea eficacitatii
tratamentului
b. IMUNITATEA CELULARA:
-raspunsul imun este mediat de celulele T, care prolifereaza
si migreaza la nivel articular producand numeroase citokine
proinflamatorii, stimuland macrofagele, fibroblastele,
condrocitele, osteoclastele si interferonul gama.
-cresterea numarului de celule T CD4+CD28 in PR in sangele
periferic si in LS este un marker corelat cu manifestarile
articulare si extraarticulare ale afectiunii.
-macrofagele activate si fibroblastii elibereaza TNF alfa
(factor de necroza tumorala), interleukine (IL1, IL6, IL15,
IL18)
-se stimuleaza producerea de mediatori ai inflamatiei
(chemokine, prostaglandine), proteaze, factori de crestere,
neutrofile, celule B, celule endoteliale.
-distructia articulara este indusa de proteaze, factori de
crestere si osteoclaste activate.
Citokine in PR
-TNF alfa, component central in cascada
citokinelor din PR se leaga de doi receptori:

a. TNF alfa tip 1(p55)

b. TNF alfa tip 2 (p75)

-bazofilele contin citokine proinflamatorii, au

rol cheie in migrarea celulelor T, eliberarea
de histamina, heparina, proteinaze,
leucotriene, prostaglandine D2
 Rolul TNF în Poliartrita
Reumatoidă (PR)
TNF este citokina
centrală/pivot
în patogenia PR

 Mediază inflamaţia
patologică
 Mediază distrucţia articulară
 Mediază simptomele
sistemice, extra-articulare
ale inflamaţiei
 Reglează nivelele
moleculelor de adeziune
responsabile de migrarea
leucocitelor
TNF- are un rol primordial în PR

 Nivelurile TNF- sunt crescute în ser şi în

lichidul sinovial al pacienţilor cu PR activă
 TNF- stimulează celule precum
fibroblastele sinoviale, osteoclastele şi
condrocitele, care eliberează enzime
distrugătoare de ţesuturi
 TNF- poate reduce producerea inhibitorilor
acestor enzime distrugătoare de ţesuturi
III TERAPIA BIOLOGICA
AGENTI TERAPEUTICI ANTICITOKINE

a. Anticorpi monoclonali anti TNF alfa: Infliximab, Adalimumab

b. Receptori solubili de TNF alfa: etanerceptum

c. Antagonist de receptor interleukina 1 (IL1ra): Anakinra

d. Receptor solubil de IL1 reprezentat de IL1R tip II solubil

e. Anticorpi monoclonali antilimfocit B: Rituximab

I AINS

Mecanism de actiune: blocarea sintezei de

PG prin inhibarea COX cu 2 izoforme:

a. COX1 constitutiva (trombocit, mucoasa

gastrica, rinichi)
b. COX2 inductibila (leucocite, sinoviocite,
celule endoteliale, concentratii mici in
creier, rinichi)
Apare la stimuli inflamatori, neoplazii si
b.Alzheimer
Clasificarea AINS dupa
structura chimica
1. Derivati de acizi carboxilici: aspirina,
indometacin, ibuprofen, diclofenac,
acid flufenamic
2. Derivati enolici: fenilbutazona,
piroxicam, tenoxicam, meloxicam
3. Derivati neacizi: nimensulid
4. Coxibi: subst. diarylpyrazol- celecoxib,
etoricoxib
Clasificarea AINS in functie de
capacitatea de a inhiba cele doua
ciclooxigenaze

1. COX1 specifici (selectivi): aspirina doze

mici
2. COX2 nespecifici (neselectivi): AINS clasice
indometacin, ibuprofen, naproxen
3. COX2 nespecifici selectivi: diclofenac,
nimensulid, meloxicam
4. COX2 specifici: celecoxib, etoricoxib,
valdecoxib
 Corticoterapia

1. Locala
2. Sistemica
- Nu influenteaza patogeneza bolii si
actiunea ei dispare dupa intrerupere
- Indicatii: afectari extraarticulare, vasculita,
pusee evolutive severe
- Mod de administrare: doze mici pe termen
scurt sau doze suboptimale 5-7,5 mg/zi pe
termen lung in forme active sau cele care
nu raspund la terapia remisiva
II Terapia remisiva (de fond) in PR
Medicamente care modifica evolutia bolii
DMARDs (disease modifying antirheumatic
drugs)
1. Methotrexatul
Este considerat standardul de aur fiind un analog structural
de acid folic care inhiba metabolismul bazelor purinice si
acizilor nucleici prin legarea sa cu dihidrofolatreductaza pe
care o inactiveaza.
Doza initiala: 7,5 mg/sapt; se creste pana la 20 mg/sapt.+ 1
mg acid folic, ceea ce ii scade toxicitatea si are efect
antiaterosclerotic.
Se metabolizeaza hepatic si se elimina renal.
Reactii adverse: hepatice (fibroza, ciroza), hematologice
(mielosupresie, limfom), pulmonare (dispnee, fibroza,
noduli), mucoase (stomatita, aftoza), digestive (anorexie,
greata, varsaturi, diaree), cutanate (alopecie, urticarie,
vasculita), renale (IR), osoase (osteoporoza), neurologice
(depresie), teratogen.
. Leflunomid
Este un imunomodulator care inhiba dihidroorotat-
dehidrogenaza (DHODH), enzima mitocondriala necesara
sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice, blocand
proliferarea limfocitelor si se converteste rapid in forma activa
denumita A771726 care se leaga de proteinele plasmatice,
avand timp de injumatatire 15-18 zile si eliminindu-se prin
ciclul enterohepatic. Raspunsul este dupa 4 saptamani
incetinind progresia radiologica a bolii.
Mod de administrare: 100 mg timp de 3 zile si apoi 20 mg/zi
Reactii adverse: digestive (diaree, greata, varsaturi, dureri),
hepatice (cresterea transaminazelor), hematologice
(leucopenie), cutanate (rash, alopecie), cardiovasculare (HTA),
neurologice (cefalee), pulmonare (bronsita, infectii
respiratorii), teratogen
. Sulfasalazina (SSZ)
Antiinflamator prin acidul 5-aminosalicilic,
antibacterian prin sulfapiridina si imunomodulator
Doza: 2000-3000 mg/zi
Efecte adverse: digestive, cutanate, hematologice,
hepatice, neuropsihice
4. Sarurile de aur
Auranofin: 3mgx2/zi
Efecte adverse: cutaneo-mucoase: (rash,
dermatita), renale (proteinurie, sd. nefrotic),
hematologice (eozinofilie, leucopenie,
trombocitopenie), pulmonare (fibroza)
Hidroxiclorochina (HCQ)
Se administreaza in formele usoare si incipiente de PR sau in
combinatii terapeutice
Doza: 400 mg/zi, 6-12 luni
Reactii adverse: oculare, hematologice, renale

6. Ciclofosfamida
Agent alchilant, inhibitor al sintezei acizilor nucleici cu efect
depresiv pe limfocitul T si B
Doza: pulsterapie- 1g/m2 pana la 10 g+ corticoterapie
Indicatii: forme severe extraarticulare
. Azathioprina
Este derivat purinic care inhiba sinteza acizilor nucleici.
Doza: 1,5-2,5 mg/kcorp/zi
Indicatii: forme extraarticulare-vasculita
Efecte adverse: hematologice (mielosupresie),
hepatotoxicitate

8. Ciclosporina
Efect depresor pe celulele T (CD4+). Blocheaza IL 2, IFN
gama si expresia CD40L.
Doza: 2,5-5 mg/kcorp/zi
Reactii adverse: HTA, IR, hirsutism, hepatice
S-a incercat combinatii terapeutice: MTX+SSZ, MTX+HCQ,
MTX+SSZ+HCQ
III Terapia biologica
Include agenti terapeutici anticitokine
1. Anticorpi monoclonali anti-TNF alfa
a. Infliximab
Este anticorp monoclonal chimeric (murinic-uman) de tip
IgG 1; portiunea de origine murinica contine situsul de
legare pentru TNF alfa, iar cea de origine umana e
responsabila de functiile efectoare
Doza: 3 mg/kcorp perf. Iv, la 0,2,6,8 saptamani
Se asociaza cu MTX care impiedica formarea anticorpilor
contra portiunii murinice a infliximabului.
Actiune: Amelioreaza simptomele, capacitatea functionala,
calitatea vietii si opreste distructia articulara
Reactii adverse: alergice (urticarie, soc anafilactic, prurit),
infectii respiratorii, urinare, anticorpi anti-AND dc si sd.
Lupus-like
b. Adalimumab
Produs prin inginerie genetica. Este anticorp
monoclonal IgG1 anti-TNF alfa 100% uman. Este
mai putin imunogen ceea ce nu obliga in toate
cazurile administrarea de MTX.
Doza: 40 mg sc la 2 saptamani
Actiune: Amelioreaza simptomele, capacitatea
functionala, calitatea vietii , stopeaza progresia sau
produce regresia leziunilor radiologice
Reactii adverse: reactii la locul injectiei, infectii urinare,
respiratorii
2. Receptori solubili de TNF alfa

Etanercept
Este o proteina de fuziune obtinuta prin inginerie genetica, din
combinarea a doua lanturi identice de receptori recombinati
TNF alfa (p75) tipII cu fragmentul Fc a IgG1
Doza: 25 mg sc de 2x/sapt. in asociere sau nu cu MTX
Efecte favorabile dupa primele saptamani
Reactii adverse: infectii tract respirator, reactie la locul
injectiei, dezvolta anticorpi fata de receptorul solubil (16%)
sau anticorpi antinucleari ori anti-ADN dc (15%)
3. Abatacept
Moduleaza activarea celulelor T in formele active de PR dupa
tratament cu MTX sau alt agent anti-TNF alfa
4. Rituximab
Anticorp monoclonal chimeric antiCD 20 (uman/soarece)
produs prin inginerie genetica reprezentand o Ig glicozilata cu
regiuni constante de IgG1 uman, cu secvente regionale
variabile de lanturi murine usoare si grele. Inhiba limfocitul B.
Indicatii: PR severa activa nonresponderi la DMARD si alte
tratamente biologice
Mod de administrare: iv 500 mg la 2 sapt. cu premedicatie
analgezica, antihistaminica si glucocorticoizi
5. Antagonist de receptor interleukina 1 (IL1ra)

a. Anakinra
Se leaga de ambii receptori tip I si II.
Blocheaza sinteza de colagenaza si PGE2 in condrocite si
celulele sinoviale.
Inhiba degradarea proteoglicanilor si sinteza de
glicozaminoglicani.
Doza: 2 mg/kcorp (100 mg sc/zi)
Amelioreaza simptomele, capacitatea functionala si leziunile
articulare.
Reactii adverse: iritatii locale, exacerbari algice, infectii
respiratorii
b. Receptori solubili de IL1 reprezentat de IL1R tip II solubil
Scorul DAS ghideaza
strategia terapeutica:
 Se efectueaza la fiecare 3 luni
 In functie de valoarea DAS masurata
se trece la urmatorul palier de
tratament sau daca se mentinete
scazut cel putin 6 luni se reduce
medicatia.
Scorul activităţii bolii:
DAS28
 Numararea a 28
articulatii
 Simplu
 De incredere
 Care diferentiaza
 Nu include
picioarele
Scorul activităţii bolii:
DAS28
DAS28 =
0,56 x  (Numărarea art. dur. din 28)
+ 0,28 x  (Numărarea art. tum. din 28)
+ 0,70 x Ln (VSH)
+ 0,014 x Starea generală a
pacientului*
 Concluzii

1 Necesitatea unui diagnostic precoce

Consensul european pentru terapia medicamentoasă a
PAR precoce – I
– Îndrumarea timpurie la un reumatolog sau
specialist cu experienţă în tratamentul PAR este
esenţială pentru diagnostic, evaluare şi
tratament
 terapia medicamentoasă şi relaţia pe termen
lung cu un reumatolog influenţează decisiv
prognosticul pacientului !!!
 Consensul european pentru terapia
medicamentoasă a PAR precoce - I
Scopul tratamentului este suprimarea rapidă
şi susţinută a inflamaţiei;
dacă inflamaţia nu este controlată, distrucţia
articulară este consecinţa inevitabilă;
măsurători clinice şi biologice sensibile şi
evaluari frecvente sunt necesare pentru
terapia optimă a PAR precoce
 Concluzii
2 Tratament antiinflamator si remisiv cu
DMARDs
3 Introducere de terapie combinata cu MTX si
Remicade, sau alte preparate biologice
4. De mentionat eficacitatea de durata a
infliximabului aplicat cu succes de 15 ani in
PR evidentiata printr-un simpozion aniversar
la Congresul European de Reumatologie de
la Paris 11-14 iunie 2008
 “Atunci când poţi măsura lucrul
despre care vorbeşti şi îl poţi exprima
în cifre, ştii ceva despre el;

 dar când nu-l poţi măsura, când nu-l

poţi exprima în cifre, cunoştinţele tale
sunt slabe şi nesatisfăcătoare.”
Lord Kelvin
Journal Rheumatology 1982:9;653