BIODISPONIBILITATEA SM DIN PREPARATE

ADMINISTRATE PE CALE PARENTERALĂ

 Calea parenterală (para - alături; enteros - intestin) - administrarea

medicamentelor prin lezarea temporară a pielii în diverse locuri în afara
tubului gastrointestinal.
 Administrarea parenterală include
 calea intravasculară: intravenoasă (i.v), intraarterială;
 extravasculară: intramusculară (i.m), subcutanată (s.c), intradermică,
intracardiacă, intraperitoneală;
 cavitară: intrasternală, intradiscală, intraarticulară, intrapulmonară, etc.; şi
calea limfatică.
Avantajele administrării medicamentelor pe cale parenterală sunt:
 debut rapid al activităţii terapeutice;
 doze mai mici decât la administrare pe calea orală;
 concentraţii precise şi constante de substanţă activă în sânge;
 se indică în cazuri de urgenţă:
 se utilizează pentru acele SM inactivate sau care prezintă o absorbţie inegală
în tractul gastrointestinal;
 se poate utiliza în cazuri de vomismente, obstrucţii gastrointestinale; bolnavi
inconştienţi sau necooperanţi.
 Dezavantaje:
- condiţiile speciale de preparare - pentru a garanta sterilitatea şi
apirogenitatea necesare administrării prin injectare, perfuzare sau
implantare în corpul uman sau animal;
- preţul de cost ridicat;
- prin dispozitivul de administrare se impune personal specializat pentru a
efectua injecţia, perfuzia sau introducerea implantului.

Clasificarea preparatelor parenterale:

 preparate injectabile;
 preparate perfuzabile;
 concentrate pentru soluţii injectabile sau perfuzabile;
 pulberi pentru soluţii injectabile sau perfuzabile;
 implanturi.

 Realizarea acestor preparate  respectarea factorilor biofarmaceutici:

 caracteristicile SM, solvenţi, substanţe auxiliare cu rol în solubilitate,
stabilitate, tonicitate, conservare,
 tehnologia de fabricare pentru asigurarea sterilităţii şi apirogenităţii.
 Calea parenterala – tratament de urgenta  preparate lichide cu actiune
imediat dupa administrare.
 Substanţa activă trebuie să fie solubilă în apă, astfel se utilizează forma
solubilă (sare, complex).
 În cazul substanţelor greu solubile, se recurge la :
 modificări în structura chimică (introducând grupări hidrofile),
 utilizarea de intermediari de dizolvare (substanţe hidrotrope,
tensioactivi) şi solvenţi cu o capacitate de dizolvare mare.

 Adjuvanţii incluşi în formularea preparatelor parenterale nu trebuie să

afecteze activitatea terapeutică şi să nu provoace efecte toxice sau iritaţii
locale.

 Solvenţii miscibili cu apa au mărit varietatea de SM prelucrate ca soluţii

injectabile: alcoolul etilic (digitoxina, dicaină), propilenglicolul (luminal,
hormoni steroizi), polietilenglicol 400 (citostatice).
 Avantajul preparatelor injectabile fata de alte forme farmaceutice -
utilizarea unor solventi nemiscibili cu apa dar cu:
 proprietati de solubilizare a SM
 stabilitatate fizico-chimica ptr. SM
 absorbtie lenta pentru actiune prelungita
 Administrarea – exclusiv intramuscular!
 Uleiuri vegetale:
 ulei de soia, ulei de floarea soarelui, ulei de masline – prezinta
toleranta buna in tesuturi
 ulei de ricin asigura o absorbtie rapida si mai buna decat celelalte
uleiuri pentru: progesteron, estradiol valeraniat.
 Alti solventi: oleat de etil, miristat de izopropil, alcool benzilic
 capacitate mare de dizolvare si absorbtie a SM
 se utilizeaza in cantitati limitate pentru a nu produce reactii adverse
 1.Calea intravenoasă (i.v.)

 În administrarea medicamentelor pe cale i.v. SA se introduce direct în

fluxul sanguin, excluzând faza de absorbţie, cu o repartiţie în tot
organismul în timp foarte scurt de 15-45 secunde .
 Prin injectare rapidă i.v.  un pic instantaneu urmat de o curbă ce
reprezintă cinetica distribuţiei şi eliminării SA.
 Aria de sub curbă este dependentă de doza administrată, volumul
de distribuţie şi viteza de eliminare a substanţei.
 Perfuzia administrată lent, în cantităţi mai mari (100-1000ml) permite
realizarea unei concentraţii sanguine precise şi constantă importantă
în cazul substanţelor cu indice terapeutic mic.
 După faza de egalare a concentraţiei în plasmă şi ţesut urmează
eliminarea substanţei din organism.
 Administrarea i.v. este considerată cale de referinţă prin care se
evită metabolizarea presistemică la nivelul primului pasaj hepatic
 Calea i.v. - utilizată în evaluarea BD medicamentelor administrate pe
alte căi (oral, rectal, i.m. ).

ASC O
Bd %   100
ASC iv
 Valoarea raportului trebuie să fie apropiat de 1 (cu limita de 0,75)
pentru a indica o BD absoluta corecta.
 BD absolută este o caracteristică de calitate a medicamentului care
compară orice formă farmaceutică cu soluţia injectabilă apoasă
administrată i.v.
 Pe calea intravenoasă se administrează preparate injectabile şi
perfuzabile în formulări de soluţii apoase sterile, apirogene, foarte
rar emulsii sterile de tip ulei în apă, pulbere pentru soluţii
injectabile şi perfuzabile.
 Mărimea picăturilor de ulei din emulsie trebuie să fie foarte mica
pentru a exclude riscul obstruării capilarelor sanguine.
 Emulsiile parenterale s-au dezvoltat după aproximativ 30 ani de utilizare a
emulsiei nutritive, administrate i.v. - Intralipid.

 Emulsia este de tip U/A, obţinută din ulei de soia 10-20%, stabilizată cu
fosfolipide din lecitină de gălbenuş de ou şi glicerol.
 Utilizată ca vehicul pentru substanţe insolubile în apă, dar solubile în
uleiul de soia, a permis realizarea emulsiilor parenterale administrate
i.v. cu :
- propofol, anestezic lipofil (Diprivan),
- vitamine liposolubile (Vitalipid),
- palmitat de dexametasonă (Limethason),
- flurbiprofen - ( Lipo-NSAID).

 Pulberile pentru soluţii injectabile şi perfuzabile reprezintă forme care

asigură stabilitatea substanţelor medicamentoase.
 Soluţia se prepară prin dizolvarea pulberii în solventul steril, ataşat de
flaconul cu substanţă activă, după care se administrează intravenos.
 Vectorii medicamentoşi pot utiliza în unele cazuri calea i.v. pentru a atinge un
organ, ţesut şi celule ţintă.
 Microsferele şi microcapsulele - primele forme de vectorizare pentru a
modula absorbţia substanţei active în scopul chimio-embolizării.
 Microsferele şi microcapsulele conţin substanţe anticanceroase
(doxorubicina, metotrexat, 5-fluoro uracil) dizolvate sau dispersate într-
un material biodegradabil sau nebiodegradabil.
 Aceste sisteme cu mărime de 100-800μm sunt injectate în apropierea
tumorii printr-o arteră care va suferi embolizarea.
 Eliberarea substanţa anticanceroase are loc treptat, în interiorul ţesutului
tumoral.
 Vectorii coloidali pasivi: veziculari (lipozomi, nanocapsule) particulari
(nanosfere) administraţi pe cale i.v. vor concentra SA în microfage sau în
ţesuturi irigate de vase cu endoteliu discontinuu pentru a prelungi
concentraţia sistemică necesară tratamentului.
 În acelaşi scop sunt utilizate căile i.m., s.c., intracavitare şi limfa
(favorizează drenajul limfatic).
 2.Calea intramusculară (i.m.)

 Medicamentul administrat pe cale intramusculară (i.m) este introdus prin

acul de seringă într-o masă musculară (mână, coapsă) unde realizează un
depozit din care, treptat SA se absoarbe şi ajunge în circulaţia sanguină.
 Viteza de absorbţie a SA din depozitul muscular este proporţională cu
cantitatea existentă în depozit, la început cu viteză rapidă, apoi
descreşte în timp.
 Absorbţia prin capilarele de natură lipidică este
 totală pentru substanţele lipofile şi
 incompletă pentru substanţele hidrofile care traversează membrana
prin pori.
 pH-ul ţesutului în care se introduce substanţa activă poate influenţa
solubilitatea acesteia generând precipitate care se redizolvă treptat,
realizând o acţiune prelungită.
 Soluţiile injectabile a căror pH este diferit de cel fiziologic determinat
de condiţiile de solubilizare sau stabilitate pot provoca dureri la locul
injectării.
 Fluxul sanguin este crescut la nivelul ţesutului muscular (0,02-0,07
ml/min/g)  o absorbţie i.m. mult mai rapidă decât în cazul
administrării subcutanate.
 Prin diverse intervenţii, absorbţia poate creşte:
 Astfel, substanţele vasodilatatoare sau masajul favorizează fluxul
sanguin, cu creşterea absorbţiei substanţelor din depozit.
 Formele farmaceutice administrate i.m. sunt fluide:
soluţii apoase sau cu macromolecule, suspensii
apoase, soluţii şi suspensii uleioase, emulsii.
 Cinetica de eliberare a SM în vederea absorbţiei
depinde de numeroaşi factori ce caracterizează
formele farmaceutice lichide.

Membrană celulară
Soluţie apoasă Suspensie apoasă
+ macromolecule

Difuziune Diametrul particulei

vâscozitate vâscozitate

Substanţa medicamentoasă Absorbţie

dizolvată în ţesut muscular difuzie

Diametrul particulei
vâscozitate
Coeficient de partaj

Soluţie uleioasă Suspensie uleioasă

Emulsie ulei/apă
 Soluţiile medicamentoase apoase asigură difuzia moleculelor din
depozit în elementele conjunctive şi interstiţiile ţesutului.
 Factorii limitanţi ai absorbţiei:

- de natură fiziologică
- vehiculul şi substanţele auxiliare care pot influenţa structura
depozitului
- prezenţa macromoleculelor prelungeşte durata de eliberare şi
difuziune a SA şi prin aceasta şi acţiunea terapeutică
 substanţe macromoleculare folosite în acest scop sunt:
polivinilpirolidonă, dextranul, gelatina, derivaţii de celuloză, etc.

 Suspensiile apoase prezintă o acţiune terapeutică prelungită datorită

particulelor suspendate ce se dizolvă treptat şi a macromoleculelor
hidrofile existente în preparat pentru omogenitatea suspensiei şi
prelungirea duratei de acţiune.
 Soluţiile şi suspensiile uleioase se caracterizează printr-o eliberare,
dizolvare şi difuziune a SA mult mai lentă decât la soluţiile şi suspensiile
apoase.
 Includerea în formulare a uleiului vegetal şi a unor agenţi de
viscozitate lipofili (stearat de aluminiu, calciu sau magneziu)
încetineşte eliberare şi dizolvarea substanţei, prelungind acţiunea
terapeutică.

 Emulsiile, mai puţin folosite, eliberează SA dependent de coeficientul de

partaj ulei/apă.
 3.Calea subcutanată (s.c.)

• Calea subcutanată - zona cu ţesut conjunctiv situat între derm şi hipoderm,

de pe abdomen, coapse, antebraţ.
 Administrarea medicamentelor pe cale subcutanată este practicată pentru
terapia cu substanţe în doze mici, care se pot degrada pe altă cale sau pentru
a realiza o acţiune prelungită.
 Pe cale s.c. se administrează soluţii în volume de 0,5-2 ml: insulină, anestezice
locale, vaccinuri şi ca formă solidă: implanturile.
 Absorbţia SM pe cale s.c este mai lentă, având în vedere circulaţia sanguină
mai slabă decât la calea i.m.

 Pentru a creste viteza de absorbtie, se folosesc diverse metode:

 substante rubefiante care accelereazã circulatia din jurul depozitului sau
modificã presiunea lichidului interstitial din tesut;
 hialuronidaza care va destructura mucopolizaharidele din tesutul
conjunctiv.
 Prelungirea actiunii anestezice se realizeazã cu substante care produc
vasoconstrictie (epinefrinã) sau prin rãcirea suprafetei pielii cu comprese reci.
 Implanturile sunt preparate solide, sterile, de mărime şi formă adecvate
(sferică, plată) implantării parenterale, în vederea eliberării SA pe o
anumită perioadă de timp.
 Durata de acţiune poate fi de mai multe săptămâni sau luni cu o cinetică
de eliberare a SA bine determinată.
 Micropompele osmotice sunt experimentate prin administrarea subcutană
a unor sisteme cu eliberare controlată a SA.
 Un exemplu îl reprezintă dispozitivul cu insulină, care se declanşează şi
eliberează substanţa activa in sange la variaţii ale glicemiei peste limita
normală.

  Eficienţa preparatelor parenterale este determinată de:

- intenţiile terapeutice (eliberare imediată, prelungită, controlată) a SM
- formularea tipului de preparat în direcţia dorită privind SM, substanţele
adjuvante;
- respectarea conditiilor de formulare speciale ale preparatelor sterile şi
apirogene;
- condiţiile fiziologice ale căilor i.v, i.m, s.c.