Sunteți pe pagina 1din 30

MICROCAPSULELE

 Microcapsulele, nu reprezintă o formă farmaceutică, dar prezintă


importanţă din punct de vedere biofarmaceutic în menţinerea stabilităţii
substanţei active şi asigurarea eliberării programate necesară preparatelor
cu acţiune modificată, prelungită, controlată, la ţintă.
 Utilizarea microcapsulelor - descoperirea de noi molecule antitumorale 
cunoaşterea mai bună a farmacocineticii substanţelor citostatice, a
interacţiunilor biochimice, căilor de administrare şi formelor farmaceutice.
 În acest sens cercetările farmacocinetice au avut ca obiective:
 scăderea toxicităţii agenţilor anticanceroşi;
 specificitatea de acţiune în zona tumorală;
 utilizarea altor căi de administrare (intracavitar, intraarterial);
 noi forme de administrare ale substanţelor antitumorale (perfuzii cu
minipompe portabile);
 asocierea de tehnici terapeutice: chimioterapia intraarterială cu
embolizarea (chimioembolizarea).
 Chimioembolizarea – scop: obstruarea arterelor şi arteriolelor ce irigă tumora
cu ajutorul unei suspensii de microparticule care vehiculează agentul
tumoral.
 Microparticulele utilizate în chimioembolizare – formulate pe baza de
polimeri:
- biodegradabili (gelatina, albumina reticulată)
- nebiodegradabili (etilceluloză, alcool polivinilic).
 Acţiunea de a vectoriza substanţa anticanceroasă în ţesutul patologic 
valoarea terapeutică a microparticulelor realizate ca microcapsule sau
microsfere.
 S-au realizat microcapsule pentru chimioembolizare cu 5-fluorouracil şi
adriamicină (molecule hidrofile).
 Factorii care controlează localizarea microcapsulelor în vase dupa
administrarea intraarteriala:
 granulometria microcapsulelor în raport cu diametrul arterelor pentru
obstruarea finală
 tehnica de microîncapsulare care permite impregnarea şi vehicularea
substanţei antitumorale,
 cinetica de eliberare a substanţei active,
 biodegradabilitatea materialelor necesare suportului microcapsular.
COMPRIMATE

 Comprimatele - formele farmaceutice orale cele mai utilizate pentru


acţiuni terapeutice diferite: imediată, eliberare şi absorbţie accelerată,
acţiune prelungită sau o cedare cu viteză controlată în vederea realizării
unei concentraţii constante de substanţă activă în sânge timp de 24 ore,
zile, săptămâni.
 Comprimatele convenţionale cu acţiune imediată (imediately release –
I.R.) reprezintă un sistem fizic solid în care SM, dispersată omogen, va fi
eliberată şi dizolvată în organism dependent de factorii de formulare,
preparare şi administrare.
 S-au dezvoltat noi tipuri de comprimate în concordanţă cu
necesităţile terapeutice:
 comprimate solubile, dispersabile, orodispersabile 
declanşarea absorbţiei substanţei în timp foarte scurt cu BD
accelerată
 comprimate cu acţiune prelungită sau controlata 
concentraţii de substanţă medicamentoasă în sânge pe
perioade mai mari de timp, pentru a evita erorile de
administrare, variaţiile de substanţă în sânge, etc.
 vehicularea substanţei active într-o anumită zonă de
absorbţie.
Efectul formei farmaceutice solide asupra dizolvării şi biodisponibilităţii SM
din comprimate
 Comprimatele - ca formă farmaceutică solidă obţinute prin comprimarea unui
volum constant de SM şi auxiliare - vor oferi o suprafaţă foarte mică pentru
desfăşurarea procesului de dizolvare, motiv pentru care se recomandă la
administrare aproximativ 100-200ml apă.
 Comprimatele înghiţite cu apă pe stomacul gol vor trece rapid în mediul
intestinal.
 Procesul de dizolvare a SM din comprimate are loc dupa dezintegrarea
comprimatelor in granule sau agregate neregulate, urmata de dezagregarea
in particule primare care asigura trecerea SM in solutie.

macroparticule
comprimat dezintegra granule
dezagrega particule
re re microparticule
agreagte
DIZOLVARE

SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ
DIZOLVATĂ
ABSORBŢIE

SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ
ÎN SÂNGE
 Dizolvarea şi BD particulelor sunt influenţate de una sau mai multe
proprietăţi fizico-chimice ale SM (forma chimică, hidratare, polimorfism,
diametrul particulelor, etc.).
 Viteza de pătrundere a apei în comprimat este dependentă de forţa de
comprimare şi porozitatea rezultată.
 Cu cât forţa de comprimare este mai mare, coeziunea între particule
creşte, porozitatea scade  o dezagregare şi o viteză de dizolvare mai
lentă.
 Testul de dezagregare - mod de evaluare a desfacerii comprimatului în
componentele iniţiale; o dezagregare rapidă nu indică solubilitatea şi BD
reale.
 Testul de dizolvare
 se foloseşte ca procedeu de control în timpul procesului de fabricaţie
pentru a menţine uniformitatea seriilor de producţie;
 este util pentru evaluarea cantitatii de SM dizolvata in vitro si corelat cu
reziltatele in vivo (concentratia in sange) poate simplifica evaluarea in
organism.
 În vederea interpretării corecte a conţinutului dizolvat din comprimate
sau capsule se aplică metoda coşuleţului rotativ pentru substanţele cu
solubilitatea scăzută mai mică decât 1/100 ml şi metoda paletei pentru
substanţele cu solubilitate mai mare de 1/100 ml.
Efectele formulării asupra dizolvării şi biodisponibilităţii
substanţei medicamentoase din comprimat

 Gradul de dizolvare şi BD SM din comprimate - influenţate de substanţe


cu rol: diluant, liant, dezagregant, lubrifiant, colorant, de învelişul de
acoperire necesar în scopul conservării, dirijarii substanţei active la nivelul
intestinului, prelungirii acţiunii, etc.
 Diluanţii - selecţionaţi pentru a îndeplini şi alte funcţii sau a se evita
posibile intervenţii în absorbţie.
 Bentonita şi caolinul utilizate în formularea comprimatelor cu vitamine
au scăzut BD prin absorbţia între diluant şi substanţa activă.
 În cazul tetraciclinei asociată cu sulfat de calciu, fosfat de calciu se
formează un complex cu ionul de calciu, neabsorbabil.
 BD este scăzută la asocierea tetracilinei cu produse lactate,
diminuând eficienţa antibioticului.
 Diluanţii hidrosolubili – preferati pentru a hidrofiliza substanţele greu
solubile şi a favoriza dizolvarea şi absorbţia.
 Lianţii - caracterizaţi pentru fiecare formulare în parte fără a se putea
utiliza o regulă generală.
 Se stabileşte natura şi concentraţia cu avantaje în umectare,
dezagregare, dizolvare, stabilitate, etc.
 Aglutinarea unor pulberi medicamentoase cu guma arabica sau MC 
incetinirea dizolvarii si absorbtiei SM prin cresterea viscozitatii in
conditiile tractului gastrointestinal.
 Dezagreganţii facilitează umectarea şi pătrunderea apei în interiorul
comprimatului - eficacitate influenţată de tipul de substanţă, mecanism de
acţiune, concentraţie.
 Includerea agentului dezagregant în faza de granulare sau asociat
granulelor va avea consecinţe în dezagregarea comprimatelor la nivel
de agregate sau particule şi ulterior în dizolvarea particulelor.
 Incorporarea unei parti din dezagregant in interiorul granulelor
imbunatateste viteza de dizolvare.
 Lubrifianţii - natura hidrofobă (stearat de magneziu, talc); prezintă
caracteristici necesare în procesul tehnologic de fabricaţie al
comprimatelor, dar au dovedit unele efecte negative care încetinesc
viteza de dizolvare.
 Stearatul de magneziu în funcţie de mărimea particulelor,
concentraţie, poate forma un film hidrofob în jurul particulelor de
substanţă activă ce frânează procesul de dizolvare şi absorbţie.
 Asocierea cu substanţe hidrofilizante (lauril sulfat de sodiu, benzoat
de sodiu) îmbunătăţeşte dizolvarea şi creşte biodisponibilitatea.
Influenţa factorilor tehnologici asupra eliberării şi dizolvării SM din
comprimate

Metoda comprimării directe poate influenta negativ dizolvarea şi


absorbţia SM:
 lianţii în stare de pulbere sau agenţii de curgere pot influenta
viteza de dezagregare şi dizolvare în cazul SA puţin solubile în apă;
 asocierea de substanţe hidrofile (amidon, Avicel) facilitează,
pătrunderea apei în interiorul comprimatului şi dizolvarea
substanţei active;
 amidonurile modificate pot îmbunătăţi coeziunea particulelor,
diminuând friabilitatea comprimatelor realizate cu amidon puţin
compresibil.
Metoda obţinerii comprimatelor prin intermediul operaţiei
de granulare (uscată sau umedă)
 utilizează pentru comprimare, granule ale căror calităţi
(granulometrie, coeziune, curgere) favorizează procesul de
comprimare şi ale căror proprietăţi (porozitatea, hidrofilia)
asigură dezintegrarea, dezagregarea şi dizolvarea SM.
 modul şi condiţiile de granulare vor influenţa duritatea şi
porozitatea granulelor.
 Granularea uscată (compactare) - favorizeaza dezintegrarea rapidă
în aglomerări şi apoi dezagregare în particule ce se vor dizolva uşor.

 Uneori, forţa de compresie influenteaza realizarea brichetelor (foliolelor),


prin generarea de zone mai dure care, prin fărâmiţare, formează granule în
care apa pătrunde greu şi dizolvarea substanţei active se face lent.
 Acest inconvenient se remediază prin asociere cu un dezagregant adăugat
în faza de amestecare a pulberii şi compactare dar şi după obţinerea
granulelor în vederea comprimării.
 Granularea umedă - consecinte asupra timpului de dizolvare şi absorbţie a
substanţei active.
 Agentul pentru aglutinarea pulberii poate fi inclus treptat şi omogenizat
continuu.
 Natura lichidului, concentraţia liantului, cantitatea utilizată în formarea masei
de granulare influenţează porozitatea şi duritatea granulelor cu consecinţe în
eliberarea şi dizolvarea substanţei active.
 Cantitati mari de aglutinant pot forma pelicule in jurul granulelor

 difuzia apei - ingreunata si


 dizolvarea granulelor - incetinita
 Tipul dispozitivului de granulare are importanţă pentru a forma granule mai
puţin dure, omogene ca formă.
 În timpul uscării granulelor, se pot produce recristalizări ale SM cu scăderea
vitezei de dizolvare.
 Uscarea - condiţii controlate pentru a păstra o umiditate
reziduală fixă ce asigură aceeaşi viteză de dizolvare a
particulelor.
 Selecţionarea granulelor după uscare este necesară pentru a asigura
granulometria finală care va influenţa şi porozitatea comprimatelor.
 Dispozitivele de comprimat (maşina alternativă sau rotativă) diferă
prin forţa aplicată în timpul comprimării, rezultând comprimate mai
puţin omogene.
 Legătura dintre viteza de dizolvare şi forţa de comprimare a impus o
forţă de comprimare optimă care se aplică fiecărui tip de comprimate.
 Forţa de comprimare prea ridicată este responsabilă de creşterea
temperaturii în timpul comprimării:
 se poate produce topirea lubrifiantului care provoacă acoperirea
particulelor cu o peliculă hidrofobă ce frânează umectarea şi
dizolvarea ulterioară a SM.
COMPRIMATE ACOPERITE
 Acoperirea comprimatelor utilizează tehnologii şi substanţe diferite
(zaharuri, gume naturale, polimeri de semisinteza, de sinteza,
solventi), necesare deoarece:
 protejează SM contra agenţilor externi;
 rezolvă unele incompatibilităţi între două substanţe;
 maschează gustul neplăcut;
 ameliorează aspectul estetic;
 dirijează absorbţia substanţei la nivel de intestin, evitând pH-ul
acid şi enzimele digestive care pot degrada SM;
 eliberare prelungită a substanţei active cu o dezvoltare care
realizează o absorbţie în mod constant o perioadă de timp de 10-
12 ore.

 Drajefierea cu zahăr este una dintre cele mai vechi metode de acoperire
ale comprimatelor;
 Straturile succesive ce acoperă nucleul (comprimatul) sunt alcătuite din
substanţe insolubile (adsorbante, gume, rezine, zaharoză, substanţe
grase) care, alaturi de tehnologia de acoperire diminuează considerabil
penetrarea apei comparativ cu un comprimat neacoperit.
 Acoperirea comprimatelor cu pelicule (comprimate filmate) în
cazul comprimatelor gastrosolubile are ca scop protecţia
acestora, dizolvarea filmului în mediu gastric şi difuzia SM în
mediul biologic.
 Comprimatele acoperite sunt apreciate asemănător
comprimatelor neacoperite, pentru absorbţia rapida a SM şi a
biodisponibilităţii corespunzătoare.
 Dificultăţile care pot apare se datorează:
 alegerii greşite a formulării de acoperire,

 grosimii stratului realizat

 unor modificări în timpul păstrării comprimatelor.


 Filmul de acoperire destinat comprimatelor gastrosolubile,
enterosolubile (gastrorezistente) sau prelungirii eliberării SA (în
vederea realizării unei acţiuni de durată) poate fi solubil sau
insolubil în mediul gastric.
 Mecanismul de eliberare a SA se produce în funcţie de natura
peliculei:
 Solubila  prin mecanisme de proteoliza, emulsionare,
hidroliza si biodegradare se produce dizolvarea peliculei si
eliberarea SM
 Insolubila  cu suprafata poroasa – produce dizolvarea
SM si difuzia prin pori
 cu suprafata neporoasa – produce difuzia SM
in materialul de acoperire
Acoperirea gastrorezistentă se aplică:
 pe particule sau granule care sunt supuse comprimării sau sunt
distribuite în capsule
 direct pe comprimat, capsule ce conţin substanţa activă.
Motivele acoperirii enterice sunt determinate de:
 degradarea SM în sucul gastric (eritromicina, pancreatina);
 efectele secundare (săruri de fier produc vărsături);
 acţiunea corozivă la nivelul mucoasei gastrice (salicilaţi);
 diluarea antisepticelor intestinale cu lichid digestiv.
 Procedeul acoperirii enterice trebuie să asigure o rezistenta a peliculei 1-3 ore
în mediul gastric.

 Factori ce influenţeaza eliberarea SM din comprimate gastrorezistente:


- condiţiile biologice din intestin (pH-ul lichidului, sărurile biliare)
- golirea stomacului: ingestia de alimente poate îngloba forma enterică şi prin
pH-ul mai ridicat datorită bolului alimentar pelicula de acoperire se distruge
favorizând eliberarea şi dizolvarea în stomac.
 Majoritatea produselor se administreaza înainte de masă pentru a asigura
eliberarea substanţei la nivel intestinal sau
 Administrare în timpul mesei sau imediat după masă dacă sunt enzime
necesare digestiei (pepsina, papaina, pancreatina, lipaza).
COMPRIMATE CU ELIBERARE MODIFICATĂ

 În cadrul medicamentelor cu eliberare modificată sunt incluse formele


solide cu eliberare
 accelerată,
 prelungită,
 controlată
 dirijată la un anumit nivel al tubului digestiv (colon).
Comprimatele cu eliberare accelerată

 În Farmacopeea Europeană sunt specificate comprimatele destinate căii


orale din care:
 unele sunt înghiţite ca atare sau sfărâmate,
 altele sunt dizolvate (comprimate solubile) sau
 dispersabile (comprimate dispersabile) în apă
 altele staţionează în gură unde se dispersează rapid înainte de a fi
înghiţite (comprimate orodispersabile).
 Comprimatele solubile, dispersabile şi orodispersabile sunt formulate cu
excipienţi care asigură dezagregarea rapidă a formei solide, eliberarea şi
dizolvarea accelerată a substanţei active, cu o biodisponibilitate
corespunzătoare intenţiilor terapeutice specifice unor SM ca: antibiotice,
analgezice, antiinflamatoare, antimigrenoase, antidepresive,
antiepileptice, antiparkinsoniene.
 Aceste preparate farmaceutice se diferenţiază de comprimatele convenţionale, cu
eliberare imediată, prin viteza de eliberare, dizolvare accelerată şi o absorbţie cu
viteză mare, cu o concentraţie maximă în sânge în timp scurt.
 Procedeele de formulare recurg la intervenţii asupra SM (incluziuni în
ciclodextrine, soluţii solide), asocieri cu tensioactivi, macromolecule, dezagreganţi
care măresc viteza de dizolvare.
 Procesele tehnologice sunt variate în vederea aceluiaşi scop: eliberare, dizolvare
accelerată în lichidele biologice (salivă, lichid gastric).
 Se aplică comprimarea directă, dar şi alte tehnologii ca în cazul comprimatelor
obţinute prin liofilizare.
Comprimatele cu acţiune prelungită

 Comprimatele cu acţiune prelungită - formă de administrare orală


prin care se reduce numărul de doze zilnice şi creşte durata de
acţiune.
 Formele cu acţiune prelungită nu realizează un control real asupra
procesului de eliberare a SM ce trebuie adusă la dispoziţia
organismului, în comparaţie cu sistemele terapeutice cu eliberare
controlată care prezintă un control în eliberarea substanţei, cu
asigurarea unei absorbţii constante ce menţine o acţiune
terapeutică pe o durată de timp mult mai mare.
 Comprimatele cu eliberare prelungită sunt realizate prin două
variante cu tehnologii diferite: forme matriceale (inerte, hidrofile,
lipidice) şi acoperite.
 Formele matriceale inerte - eliberarea SM este puţin influenţată de
caracteristicile variabile ale mediului digestiv; sărurile biliare pot
favoriza penetrarea capilară la nivelul matricei inerte (polietilenglicoli,
derivati acrilici, derivati vinilici).

 Factorii care influenţează viteza de dizolvare a SM dependenţi de


formulare şi tehnologia de preparare ale comprimatelor sunt:
 natura şi granulometria substanţei active şi a polimerului insolubil;
 procedeul de granulare şi mărimea granulelor;
 natura şi concentraţia substanţelor auxiliare;
 concentraţia polimerului inert ce formează matricea;
 comprimarea (tip de maşină, presiune de comprimare).
 Matricele hidrofile se bazează pe masa gelificată a unor macromolecule
hidrofile (derivati de celuloza, APV, gume si derivati) care se opune
eliberării rapide a substanţei active şi prin difuziune lentă înaintează spre
exteriorul comprimatului, păstrându-se un echilibru cu lichidul care
pătrunde din exterior în interior.

Factorii care pot influenţa dizolvarea substanţei se referă la:


 Concentraţia şi vâscozitatea macromoleculei hidrofile;
 Granulometria substanţei medicamentoase şi eventual a granulelor;
 Natura şi cantitatea adjuvanţilor;
 Procedeul de granulare;
 Tehnologia de comprimare, presiunea de comprimare, etc.
 Matricele lipidice sunt constituite din substanţe grase, solide (acizi
graşi, gliceride, ceruri, etc.) al căror mecanism de eliberare şi dizolvare
al SM se bazează pe eroziunea enzimatică produsă de lipază şi prin
difuziunea soluţiei către exterior.
 Variabilele de formulare şi fabricare cu influenţa asupra profilului
dizolvării substanţei medicamentoase din astfel de comprimate pot
fi:
 granulometria substanţei medicamentoase şi a
granulelor;
 natura şi concentraţia substanţelor formatoare a
matricei;
 natura şi concentraţia adjuvanţilor;
 procedeul de realizare a matricei;
 forţa de comprimare.
 Prelungirea eliberării SM prin acoperirea comprimatelor (şi a altor
forme solide orale) se face cu diferite combinaţii de substanţe care se
încadrează în cele 2 mari clase: învelişuri solubile şi insolubile (poroase
şi neporoase).
 În acoperirea solubilă, substanţa se eliberează după dizolvarea
învelişului produsă după administrarea comprimatului prin modificarea
pH-ului, proteoliză intestinală, emulsionare şi hidroliză, biodegradare.
 Învelişurile enterosolubile sunt utilizate frecvent pentru realizarea
comprimatelor cu acţiune prelungită, fie prin acoperirea directă a
nucleului (comprimatului) sau a granulelor care vor fi supuse
comprimării.
 Comprimatele vor rezista până la trei ore în sucul gastric ca apoi,
pH-ul şi compoziţia sucului intestinal (duoden, ileon, jejun) să fie
favorabile dizolvării învelişului, timp în care are loc eliberarea şi
dizolvarea substanţei active din nucleu.
 Învelişurile insolubile permeabile, poroase (etilceluloza, polimeri
metacrilici) asigură eliberarea, dizolvarea substanţei şi difuzia prin pori
în exterior.
 Adjuvanţii îşi justifică rolul în obţinerea peliculei, redarea plasticităţii,
hidrofilizarea substanţei greu solubile, realizarea de pori, etc.

 Factorii care influenţează permeabilitatea învelişului şi dizolvarea


SM:
 compoziţia filmului (învelişului);
 prezenţa, natura şi concentraţia plastifianţilor, umectanţilor,
solubilizanţilor, generatorilor de pori, etc.;
 grosimea şi suprafaţa învelişului;
 formularea nucleului (comprimatului), solubilitate, granulometrie,
umectare, etc.;
 metoda de comprimare, presiunea de comprimare.
CONCLUZII
 Variabilele descrise în formularea şi tehnica de fabricare a formelor orale
dovedesc posibilităţile de intervenţie în sfera formei de administrare,
considerând că SM şi auxiliare respectă toate criteriile de calitate.
 În aceste condiţii se poate prezenta succesiunea formelor orale, în funcţie
de disponibilitatea farmaceutică (in vitro) a substanţei active din forme
lichide si solide:
 La formele lichide, biodisponibilitatea scade de la solutie la dispersie;

 Formele solide comportă unele interpretări la fiecare tip de formă


farmaceutică, privind solubilitatea substanţei active, mărimea
particulelor, natura şi cantitatea excipientului, sistemul de cedare al
substanţei, tehnologiile de preparare.