ANEMII APLASTICE

PROF.DR. INGRITH MIRON

ASIST.UNIV. DR. MOCANU ADRIANA
 INSUFICIENŢE MEDULARE ( IM)

I.M. hematopoetice se caracterizează clinico - hematologic

fie prin afectarea unei singure linii ( eritroblastică, mieloidă
sau megacariocitară) sau a tuturor celor 3 linii -
pancitopenie ( cu hipoplazie sau aplazie medulară).
Anemia aplastica : hipoplazie medulară severă a seriei
rosii, mieloide si trombocitare (absenta celuleor stem)si
substituirea progresivă a măduvei hematogene cu tesut
adipos cu pancitopenie (anemie, granulocitopenie,
monocitopenie si trombocitopenie) în sângele periferic
La copil 30 - 35 % I.M. sunt congenitale iar din acestea 2/3
sunt anemii Fanconi.
 IM: CLASIFICARE

I. Afectarea unei singure linii

a. linia eritroblastică
- congenitale: anemia Blackfan-Diamond,sindromul Aase,
anemia diseritropoetică congenitală;
- dobandite: eritroblastopenii tranzitorii, eritroblastopenia
idiopatică tranzitorie a copilului, secundare medicamentelor,
infecţiilor, malnutriţiei, hemolizei cronice ( prin parvovirus tip
19);
b. linia mieloidă
- congenitale: Schawchaman - Diamond, boala Kostmann,
disgenezia reticulară:
 IM
c. linia megacariocitară
- sindromul Tarr ( absenţa radisului + trombopenie)
II. Afectarea celor 3 linii - pancitopenii
a. congenitale
- anemia Fanconi ( asociată sau nu anomaliilor
cromozomiale)
- anemia aplastică familială ( fără anomalii
cromozomiale şi fără malformaţii)
b. dobândite: idiopatice şi secundare
 IM congenitală (20%)

• Anemia Fanconi
• Anemia Blackfan-Diamond
• Dyskeratosis congenita
• Hipoplazia cartilaj par
• Sindromul Pearson
• Sindromul TAR
• Shwachman-Diamond
• Sindromul Kostmann
• Disgenezia reticulara
• Sindromul Dubowitz
• Anemia aplastica familiala
 IM câştigată ( 80%)

Cauze imun mediate

Idiopatică
Infecţioase : hepatita A,B, C,D, EBV, HIV, parvovirus,
mycobacterii
Boala grefă contra gazdă
Sdr. mielodisplastice sau preleucemice
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă
Expuneri la radiaţii, benzen
Medicamente: cloramphenicol, citostatice,
fenilbutazona, săruri de aur,anticonvulsivante,
antimalarice
Malnutriţie ; Sarcina
 ANEMIA BLACKFAN - DIAMOND ( ABD )
• ABD este o hemopatie rară, 5-6 cazuri la 1 milion de copii.
• In 15-20% este transmisă autosomal dominant,
• In alte cazuri autosomal recesiv dar sunt şi cazuri
sporadice.
• Insuficiență medulară specifică sugarului caracterizată
prin reducerea/absența precursorilor eritroizi în măduva
osoasă, anomalii congenitale și predispoziție la
malignități.
• Caracteristic pentru globulele roșii în ABD este o activitate
crescută a adenozin aminazei eritrocitare.  
 ABD- TABLOU CLINIC
In cele mai multe cazuri manifestările apar in primele 3 luni de viaţă : 20% din
cazuri sunt prezente in primele 2 săptamani de la naştere, iar 65% din ABD se
manifestă inainte de 6 luni.
• retardul de creștere intrauterină a fost observat la 20% din cazuri de ADB și se
asociază cu lipsa recuperării creșterii după naștere.
• paloarea cutaneo - mucoasă este marcată
• In 1/2 din cazuri există alte anomalii congenitale :
- talie mică;
- absenţa, bifiditatea, trifalangia degetului mare, ştergerea eminenţei tenare;
- anomalii faciale cu defecte ale craniofaciesului : hipertelorism, despicătură
palatină, boltă înaltă, microcefalie, micrognatism, urechi și păr jos implantate,
epicantus, bază lată a nasului hipertelorism nas in şea;
- alte malformaţii posibile intalnite : renale (agenezie renală, rinichi în potcoavă,
hipospadias) , cardiace (defect septal ventricular, defect septal atrial, coarctație de
aortă) , scheletale.
 ABD: TABLOU BIOLOGIC
• anemie normo /macrocitara marcată; 1-2 milioane
hematii/mmc; reticulocitopenie sub 0,5%;
• electroforeza Hb arată valori ridicate a HbF;
• medulograma :reducere marcată a precursorilor
eritroizi in stadiul de proeritroblast;
• marcher specific : creşterea adenozindeaminazei
eritrocitare;
• sunt prezente anomalii ale cromozomilor 1 si 6; in
formele sporadice rar este semnalată translocaţia
bratului lung a cromozomului 19;
 ABD
• Diagnostic pozitiv
Se afirma pe tabloul clinic apărut in primele 3 luni de viata
pe datele de hematologie si genetica, pe malformaţiile
asociate si marcherul specific al ABD.
• Diagnosticul diferential
- eritroblastopenia trazitorie a copilului care apare mai târziu
si nu asociază malformaţii congenitale;
- anemia Fanconi, diskeratoza congenitală, sindromul
Schwachman-Diamond, sindromul Pearson;
- forme dobândite de anemie; infecții virale (EBV, HIV), anemia
secundară administrării de toxice, insuficiența renală severă.
 ABD: Evoluţie, prognostic

• Sub terapie in 60-70% din cazuri se obţin

remisiuni varibile ca timp.
• Evoluţii letale se produc prin infecţii severe,
• În timp pot aparea: leucemii,hemosideroze si
pancitopenii severe.
 ABD: TRATAMENT
• Corticoterapia cu doze mari de metilprednisolon dă răspuns in 75%
din ABD, dar nu modifică macrocitoza şi caracterele eritropoezei
fetale.
• Transfuzia de masă eritrocitară reprezintă principalul mijloc
terapeutic, în special pentru pacienții cu vârsta < 6 luni și până la 1
an și pentru cei care nu răspund la cortico-terapie;transfuziile de
sânge pe durate mari de timp si medicaţia chelatoare cu Desferal
ameliorează stările critice de anemie severă.
• formele refractare la corticoizi :Interleukina 3.
• Alte medicaţii folosite: Ciclosporina A, eritropoetina, androgeni.
• Splenectomia se utilizeaza rar.
• Transplantul medular asigura la 4/5 din ABD supravieţuiri
indelungi.
 ANEMIA FANCONI
• A.F. este o pancitopenie, incidenţa sa este rară, 2-3 cazuri la
un milion de copii, transmisă autosomal recesiv, bolnavul
putându-se prezenta iniţial:
• cu anomalii fizice tipice si hematologic normal;
• fara anomalii fizice dar cu anomalii hematologice;
• cu anomalii fizice si hematologice;
• Intre 3-14 ani sunt diagnosticaţi 75% din A.F. si sub un an
doar 4% din A.F.
• În AF, celulele au o fragilitate cromozomială spontană și o
hipersensibilitate specifică la agenții de intercatenare a ADN-
ului, precum diepoxibutan (DEB) si mitomicina C (MMC).
 ANEMIA FANCONI- TABLOU CLINIC
In ordinea frecvenţei apar:
• pigmentari cutanate” Cafe au lait” şi hipopigmentări sau
vitiligo situate pe trunchi si cervical ( de tip intertrigo);
• talie mică la 60% din AF cu răspuns slab la tratament cu
hormoni de crestere;
• 50% din AF au anomalii de membru superior : degete
hipoplazice, absente sau supranumerare
• in 30% din cazuri din AF au anomalii de membre
inferioare - sindactilii, călcâi scurt, picior strâmb, picior
plat, subluxaţie de şold;
• anomalii genitale prezente la 40% din AF- micropenis,
atrofii testiculare, hipospadias, la fete malformaţii
vaginale, uterine;
ANEMIA FANCONI : TABLOU CLINIC
• anomaliile cap, gât, coloană prezente la 30% din AF: facies Fanconi:
microcefal, ochi mici, epicantus, pavilioane ale urechilor vicios
implantate, surditate si retard mental la 10% din AF;
• anomalii renale- 25% din AF: ectopii, rinichi in potcoavă, displazii
• anomalii de cord: persistență de canal arterial, defect septal ventricular,
defect septal atrial, stenoză aortică, coarctație de aortă, tetralogie Fallot
• Endocrinopatii: se întâlnesc în aproximativ 80% din cazurile AF și sunt
reprezentate de anomalii primare ale glucozei/insulinei (scăderea
toleranței la glucoză, diabet zaharat), hipotiroidie moderată,
hipogonadism

• există un scor de probabilitate in care peste 4 anomalii prezente se poate

pune diagnosticul la 98% din cazuri
ANEMIA FANCONI: FORME CLINICE
• Forma medie poate ramane” status quo ”cativa ani;
diagnosticul se face la un examen de rutină sau
atunci cand există escaladarea spre o forma severă
Pn< 1200/mm3, Hb< 8,5 g/dl, retic<60,000/mm3,
Tr<70000/mm3
• Forma severă
celularitate medulară sub 25% , PN<500/mm3),
Tr <20,000/mm3, reticulocite<20,000/mm3
• Forma foarte severă
PN< 200/mm3
 ANEMIA FANCONI: TABLOU BIOLOGIC
• Initial : trombopenia urmată de instalarea
pancitopeniei, hematiile sunt macrocitare cu VEM
peste 100 fl;
• hemoglobina F este mare;
• Alfa fetoproteina si eritropoetina sunt crescute;
• Eritropoeza medulară este ineficace, in timp
aspectul medular hipocelular prezinta infiltraţie
grasă cu celule reticulare, stromale, plasmocite.
 ANEMIA FANCONI:Studiul cromozomal si molecular

• fragilitata cromozomiala ( rupturi,

endoduplicări)
• Dupa expunerea la diepoxibritan ( DEB) aceste
anomalii sporesc in AF.
• Diagnosticul de AF se poate afirma şi după a 9-
a saptamană prin biopsie de vilozitaţi coriale
sau spontan, prin DEB.
• S-au izolat 8 tipuri de AF de gene separate
( tipul A este intâlnit la 65% din AF, tipul C din
AF are prognosticul cel mai rezervat).
 ANEMIA FANCONI
Diagnostic pozitiv
Se afirma pe aspectul clinic, anemie +
anomalii, hematologic, cromozomial si
molecular.
 ANEMIA FANCONI
Diagnosticul diferenţial se face cu:
• sindromul Schwachman Diamond in care nu
sunt malformaţii, există malabsorpţie si la CT
apare infiltratie grasă, pancreatică
• anemia aplazică dobandită
• leucemia acută
 ANEMIA FANCONI: TRATAMENT
• transplantul medular alogen
• factor de creştere hematopoetici GM - CSF 5
gama/Kg/zi,
• androgeni- oximetalon 2-5mg/Kc/zi ( poate induce
tumori hepatice)
• de necesitate transfuzii de masă eritrocitară,
trombocitară, leucocitară
• terapia de perspectivă genică cu vectori retrovirali de
gena AF -C integrată pe celule normale sau pe celule
Fanconi.
TULBURARI DE COAGULARE LA
COPIL
 HEMOSTAZA FIZIOLOGICA
Hemostaza reprezintă procesul prin care se asigură oprirea hemoragiilor ca
urmare a distrucţiei/injuriei peretelui capilar, prin formarea unei reţele de
fibrină.
Acest proces se desfășoară în 2 faze :hemostaza primara (timpul vasculo-
plachetar) și hemostaza secundară (coagularea).
Hemostaza primara :
• timp vascular - vasoconstricţie reflexă cu reducerea debitului sanguin,
favorizarea aderării trombocitelor , acumularea precursorilor de
coagulare activaţi la locul de formare a agregatului trombocitar =>
favorizarea hemostazei secundare;
• timp plachetar = formarea trombusului / dopului alb plachetar temporar
 HEMOSTAZA PRIMARA
1. Aderarea plachetelor (fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale) : prin
glicoproteine de pe membrana trombocitară care se leagă de factorul von
Willebrand fixat pe endoteliu.
2. Agregarea trombocitelor activarea trombocitelor  expunerea GP care
funcţionează ca receptori pentru proteine adezive (ex. fibrinogen, factor
von Willebrand)  agregarea plachetelor activate.
3. Formarea trombusului (dop)alb trombocitar temporar - fenomen de
transformare trombocitară, cu distrugerea ireversibilă a membranelor celulare
(produsă de enzimele lizozomale) şi eliberarea tuturor constituenţilor
trombocitar.

Un număr mic de trombocite agregate rămân nedistruse şi vor interveni în

retracţia cheagului.
 HEMOSTAZA SECUNDARA
Hemostaza secundara (coagularea)- efectueaza hemostaza permanentă si
implică o succesiune de reacţii enzimatice în cascadă, cu participarea factorilor
plasmatici ai coagulării sângelui.
În procesul coagulării sunt implicaţi :
• factorii plasmatici ai coagulării:
- Factori ai fazei de contact (XI, XII)
- Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)
- Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X)
- Factorul III = tromboplastina tisulară
- Factorul IV = Ca2+

• tromboplastina tisulară
• factorii plachetari
 CALEA INTRINSECA
Declansata de contactul plasmei cu supafeţe
neregulate, încărcate negativ (colagen):

• Factorul XIIa poate activa factorul XI

• Factorul XIa activeaya factorul IX
• Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa
(cofactor enzimatic)(de catre trombina), determina
activarea factorului X  factor Xa.
 CALEA EXTRINSECA
Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice = factorul
tisular (FT, factorul III).

• FT → celule endoteliale, ţesut cerebral, celule musculare

netede, plaman
• In prezenta FT, factorul VII se activeaza  VIIa
• Factorul VII + FT + Ca2+  activarea factorului X
 CALEA COMUNA
1.Trombino-formarea
• Factorul Xa participa la formarea unui complex = protrombinaza = factor Xa - factor Va
(activat de catre trombina), fosfolipidele plachetare, Ca 2+
• Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina)  trombina.
• Trombina (factorul IIa) = transforma fibrinogenul (factorul I) in fibrina.

2. Fibrino-formarea -sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2 peptide =

fibrinopeptide A si B; monomerii ramasi polimerizeaza.

• Cheag de fibrina instabila (solubila)
 XIIIa  XIII
• Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =
retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate

3. Sinereza (formarea unui cheag lax) şi retracţia cheagului (cheag de fibrină ferm, definitiv)
CASCADA COAGULARII ( HEMOSTAZA SECUNDARA )
 CLASIFICAREA TULBURARILOR DE
COAGULARE
I.SINDROAME HEMORAGICE
1.SINDROAME HEMORAGICE VASCULARE
2.SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE (PURPURE TROMBOCITARE) :
- Trombocitopenii si - Trombocitopatii .
3. SINDROAME HEMORAGICE PLASMATICE (COAGULOPATII)
Coagulopatiile congenitale: transmitere legata de sex ( cromozomul X) recesiva :
• Hemofilia A,B
– grupul cu transmitere autozomal recesiva , care cuprinde:
• deficitul de factor I (afibrinogenemia)
• deficitul de factor II (hipoprotrombinemia)
• deficitul de factor V ( parahemofilia)
• deficitul de factor VII
• deficitul de factor XI (defectul Rozenthal)
• deficitul de factor XII (defectul Hageman)
• deficitul de factor XIII (factorul fibrin-stabilizator).
 
2. grupul cu transmitere autozomal dominanta care cuprinde
• sindromul von Willebrand - Jurgens
• disfibrinogenemia.
 CLASIFICAREA TULBURARILOR DE
COAGULARE
Coagulopatiile dobandite
a) sindroamele hemoragice din carenta de vitamina K
b) sindroamele hemoragice din afectiunile hepatice
c) coagularea intravasculara diseminata (CID)
d) aparitia de anticoagulanti care duc la imunocoagulopatiile;
e) aparitia unor activatori patologici ai fibrinolizei

II. STĂRILE DE HIPERCOAGULABILITATE

A. HIPERCOAGULABILITATEA PRIMARĂ
- Sindromul antifosfolipidic
- Rezistenta la proteina C activată (factorul V Leiden)
- Deficienta de proteină C
- Deficienta de proteină S
- Deficienta de antitrombină III
- Hiperprotrombinemia
B. HIPERCOAGULABILITATEA SECUNDARĂ
 HEMOFILIA
Hemofiliile - grup de boli caracterizate prin tulburări de coagulare, ca urmare a deficienței unor factori plasmatici ai coagulării,
hemofilia A și B - cele mai frecvente hemofilii .
• Hemofilia A sau deficiența de factor VIII afectează 1 din 5000 la 10.000 de persoane de sex masculin, din care aproximativ
60% au hemofilie forma severă.
• Hemofilia B ( Boala Christmas) sau deficiența de factor IX afectează 1 din 25.000-30.000 de persoane de sex masculin, iar
aproximativ 50% au forma severă de boală.
• Modalități de transmitere.
- maladii cu transmitere legată de X, recesivă;
- exclusiv la sexul masculin, iar femeile sunt purtătoare de boală ; in consecință, purtătorii au șansa de 50%, de a transmite boala
la copii de sex masculin, iar 50% din copii de sex feminin o pot moșteni.
- excepțional, persoanele de sex feminin care sunt purtătoare pot prezenta manifestări hemoragice (de obicei ușoare)- posibil prin
moștenirea de la persoana de sex masculin cu boală și de la cea de sex feminin, care este purtătoare.
Clasificarea hemofiliei în funcție de nivelul de factor :
• forma ușoară: >5%
• forma moderată: 1%-5%
• forma severă: < 1%.
• Forme foarte usoare5 - 35% din activitatea factorului VIII (descoperite numai prin sangerari mari dupa traume majore sau in
timpul interventiilor chirurgicale).

 
 HEMOFILIA A
 Factorul VIII
• proteina cu greutate moleculara de 80000 daltoni.
• sintetizat de celula parenchimului hepatic;
• concentratia lui este de 10 mg/l, fiind foarte susceptibil la proteoliza, de
aceea este denumit si factorul labil al coagulari;
• durata de viata este de 8-12 ore
• in plasma, factorul VIII este gasit numai pe suprafata factorului von
Willebrand cu rol de “carrier”.
• are activitate coagulanta numai cand se combina cu factorul von
Willebrand; factorului VIII este
• Activitatea F VIII este masurata biologic prin capacitatea sa de a actiona
drept cofactor al factorului IX; Factorul von Willebrand, purtatorul lui in
circulatie, poate precipita cu anticorpi specifici, de aceea acest factor mai
este cunoscut sub numele de antigen al factorului VIII (factor VIII-Ag).
 MANIFESTARI CLINICE
• Factorul VIII nu traverseaza placenta, tendinta de sangerare poate fi prezenta in perioada neonatala
(la sectionarea cordonului), majoritatea nou-născuților neprezentând manifestări hemoragice
• La sugar, sediul principal al sîngerării este reprezentat de sistemul nervos central (hemoragii
subgaleale sau intracerebrale la nou-născut), localizări extracraniene ca cefalhematomul, locurile de
puncție venoasă.
• Petesiile lipsesc !
• Simptomul tipic cu care se prezinta pacientii la medic este durerea la nivelul ariei afectate de
hematom sau sangerarea intraarticulara.
• Echimoze cu centrul infiltrat si periferia albastruie si hematoame subcutanate voluminoase la nivelul
tegumentelor si tesutul subcutanat ;
Sindromul hemoragipar

  - se constituie de obicei dupa o perioada de ore sau zile de la traumatism;

- in formele severe manifestarile sunt aparent spontane, nelegate de o leziune
cunoscuta;majoritatea cazurilor de hemofilie severă se prezintă în jurul vârstei de 12-18 luni cu
echimoze, hemartroze, sângerări gingivale la microtraumatisme sau după o procedură
chirurgicală.
 MANIFESTARI CLINICE
• Afectarea mucoaselor: epistaxis, gingivoragii, hemoragii conjuctivale;
hemoragiile linguale sunt frecvente, antrenand dificultati de hemostaza locala.
- tusea și vărasăturile pot declanșa sângerări la nivelul faringele posterior cu
obstrucția căilor aeriene;
• Hemartroza (sângerarea în cavitatea articulară de la nivelul vaselor sinoviale)
- reprezintă cel ai frecvent simptom al hemofiliei; sunt afectate anumite
articulații: articulația genunchiului , a gleznei și cotului, umăr, șold, iar de
cele multe ori recăderile implică aceeași articulație;
- clinic : tumefacție cu căldură local, durere acută și impotență funcțională, cu
reducerea în timp a mobilității și dizabilitate fizică.
 MANIFESTARI CLINICE
•Hematoamele musculare pot fi foarte mari uneori, determinand compresie venoasa
(pseudoflebita), necroza masei musculare sau afectarea ischemicã a nervului; sunt
afectați mușchii memebrelor inferioare (iliopsoas, quadriceps) și musculatura
brațelor;
- treptat se poate dezvolta neuropatie femuralã, datorita compresiei exercitate de
hematoamele retroperitoneale;
- unele hematoame se calcifica si pot lua un aspect pseudotumoral;
- foarte importanta este sangerarea orofaringiana si cea de la nivelul sistemului
nervos central; acesta din urma se poate manifesta in lipsa unui traumatism cranio-
cerebral in antecedente sau a unei leziuni specifice si reprezinta 20-30% din cauzele
de deces.
•Sângerările gastro-intestinale - pot fi determinate de prezența esofagitelor,
gastritelor, a polipilor sau diverticulilor și se pot manifesta prin prezența sângelui în
scaun sau hematemeză;
- hematoamele intraabdominale, mai ales cele de la nivelul peretelui intestinal se
manifestă prin durere marcată și pot fi diagnosticate greșit ca abdomen acut, cu
evoluție spre invaginație și chiar obstrucție intestinală.
 MANIFESTARI CLINICE
• Sângerările la nivelul tractului genitor-urinar
- pot implica vezica urinară sau rinichii și se manifestă prin hematurie, care de obicei este
benignă și nu asociază afectarea funcției renale;
- rar se pot întâlni fenomene de obstrucție ureterală prin formarea de cheaguri, cu dureri
colicative.

• Sângerările intracraniene
- sunt relativ rare, dar de cele mai multe ori sunt amenințătoare de viață; la nou-
născut apare la 3-4% din cazuri, dar se pot instala la orice vârstă, spontan sau după
un traumatism;
- localizările pot fi intracerebral, subdural, subarahnoidian, epidural,
- clinic se manifestă prin cefalee, vărsături, letargie, convulsii.
- hemoragiile intracraniene se pot solda cu sechele neurologice ( de la retard psiho-
motor până la paralizie cerebrală), iar copiii mari au un prognostic mai bun decât
nou-născuții.
 MANIFESTARI CLINICE
FRECVENTA LOCURILOR DE SANGERARE
Leziuni /operatie

Hemartroze 79%
Hematoame in muschi 15 %
Hematurie 6%
Epistaxis 6%
Sangerari gastro-intestinale 6%
Extractii dentare 6%
Acte chirugicale majore 3%
HEMOFILIA
 DIAGNOSTIC DE LABORATOR
  

•Timpul de sangerare normal,

•Numarul de trombocite este normal
• Timpul de activitate partiala a tromboplastinei (APTT) prelungit,
•Timpul de protrombina (timpul Quik) normal.
•Timpul global de coagulare este prelungit net, peste 5-11 minute.
•Dozarea activității factorului VIII - hemofilia A și a factorului IX - hemofilia B;
daca nu este posibilă dozarea activității acestor factori se poate utiliza metoda de
corecție a timpului Howell cu adaos de plasmă proaspătă pentru F VIII și plasmă
adsorbită pentru F IX;
•Teste genetice;
•Testarea pentru inhibitori ai factorului VIII, este indicată în cazul sângerărilor
care nu sunt controlate cu cantități corecte de factor VIII pe parcursul unui episod
acut;
 DIAGNOSTIC DE LABORATOR
• Testarea pentru boala von Willebrand (Antigen- factor vW);
• Teste screening pentru HIV și hepatite;

Investigațiile imagistice sunt utilizate pentru evaluarea sângerărilor

acute, în funcție de manifestările clinice și localizarea anatomică:

• CT cranio-cerebral fără contrast în caz de hemoragie intercerebrală;

• RMN cranio-cerebral și coloană vertebrală pentru hemoragiile
spontane sau posttraumatice;
• RMN pentru evaluarea cartilagiilor, sinovialei și spațiului articular;
• Ecografii pentru evaluarea articulațiilor afectate prin sufuziuni
hemoragice acute sau cronice.
 DIAGNOSTIC POZITIV
Diagnosticul de hemofilie tip A
- se poate pune prenatal prin analiza ADN fetal sau a
sangelui fetal. AND-ul fetal este obtinut din
vilozitatile chorionului in a 9-a saptamana sau prin
amniocenteza intre a 13-a si a 16-a saptamana.
- Sangele fetal, recoltat mai tarziu in evolutia sarcinii
in a 18-a - 20-a saptamana este cercetat pentru
activitatea coagulanta a factorului VIII si prin metode
de reactivitate imunologica.
Hemofiliile B si C se deosebesc de forma majora
(hemofilia A) prin simptomatologia mai discreta si
frecventa mai redusa.
 TERAPIE
Managementul copiilor cu hemofilie are la bază o serie de ghiduri, care
diferă în țările dezvoltate față de cele în curs de dezvoltare, dar în
concordanță cu Federația Internaținală de Hemofilie și constă în:

• Terapia substitutivă ( cu derivate din plasmă- plasmă proaspătă congelată,

crioprecipitate sau factori de coagulare recombinanți-tehnologia
recombinării ADN-ului);
• Agenți farmacologici nonfactor: agenți fbrinolitici (acid tranexamic sau
acid aminocaproic), desmopresină;
• Managementul sângerărilor acute si complicațiilor cronic
• Managementul chirurgical
• Managementul pacienților cu inhibitori
• Diagnosticul antenatal și detectarea purtătorilor
 TERAPIE
• Screening pentru hepatită A, B C și HIV;
• Evitarea traumatismelor, a injecțiilor intramusculare (doar subcutanat),
evitarea administrării de antiagregante plachetare, antiinflamatorii
nesteroidiene;
• Identificarea variantei patogenice specifice F9 în vederea determinării
severității bolii, a probabilității dezvoltării de inhibitori, precum și a
riscului de anafilaxie în cazul dezvoltării acestor inhibitori;
• Sfat genetic, în special în cazurile nou diagnosticate intr-o familie
• Educatia, orientarea profesionala:  educatie sanitara de calitate in familie si
la scoala ofera un suport psihologic deosebit pentru acesti bolnavi sau
pentru femeile purtatoare de tara, care trebuie sa-si avertizeze sotul de
anomalia genetica pe care o poarta.
 TERAPIE
• Managementul sângerărilor acute
- in caz de hemoragii (intracraniana, retroperitoneala) sau inainte de interventii chirurgicale,
nivelul trebuie ridicat la 70-100% din normal; nivelul se mentine peste 50% in 48 de ore.
- administrarea de factor recombinant corspunzător( VIII sau IX), eventual masă eritrocitară sau
agenți farmacologici non-factor în cazul sângerărilor masive ce nu pot fi controlate; cantitatea
și durata administrării de factor se stabilește în funcție de sediul si severitatea sângerării.
- dozele de factor VIII și IX diferă : factorul VIII are un timp de înjumătățire de 8-12 ore, în timp
ce factorul IX de 18-24 de ore; aproximtiv 50% din factorul IX injectat este recuperat.;
- 50 de unități de factor VIII/kg corp , respectiv 130-150 unități de factor IX/kg corp sunt
necesari pentru a ridica activitatea acestora la 100% .
- in cazul hematoamelor tratamentul local prin aplicatii de gheata si compresiune ajuta la
coagularea vaselor de sange.
- terapia cu cortizon in artropatie , acidul epsilo-amino-caproic (EACA) in toate hemoragiile in
afara de hematurie;
- terapia durerii
- formele medii si usoare de hemofilie este indicat tratamentul cu Desmopresin (DDAVP); daca
pacientii trebuie sa suporte o extractie dentara, preventiv se face EACA( puternic
antifibrinolitic care inhiba activatorul tisular al plasminogenului).
 TERAPIE
• Prevenția manifestărilor primare
- utilizată în cazurile cu boală severă prin administrarea de infuzii profilactice de
factor VIII recombinant de 3 ori pe săptamână sau zilnic pentru a menține
activitatea factorului peste 1% în vederea eliminării posibilității sângerărilor
spontane și prevenirea afectării cronice articulare;
- pentru hemofilia B, factorul IX recombinant se administrează de două ori pe
săptămână. Avantajul terapiei profilactice constă în faptul că majoritatea
sângerărilor, în special cele articulare pot fi prevenite, iar artropatia hemofilică
poate fi evitată.
• Prevenția complicațiilor secundare sau profilaxia secundară
- se inițiază după instalarea afectării articulare și poate fi administrată pe termen
lung sau în preajma perioadelor de activitate intensă sau a procedurilor
chirurgicale;
- profilaxia on-demand constă în administrarea tratamentului doar după un episod
hemoragic, de dorit cât mai rapid posibil.
  Complicatiile legate de tratament
• Hepatita acuta virala de tip B sau non A non B (C) cu posibilitatea de cronicizare
pana la tabloul de hepatita cronica activa sau ciroza.

• Riscul ca in timp sa dezvolte sindromul de imunodeficienta.

• Anchiloza articulatiilor care au prezentat in numeroase randuri revarsari
hemoragice- se utilizează imobilizarea parțială și fizioterapia intermitentă, regulată
sub tratament profilactic; fizioterapia previne și reduce semnificativ morbiditatea
asociată artropatiei deformante. uneori pot fi necesare intervenții chirurgicale
(sinovectomie, excizia chirurgicală a pseudotumorilor).

• Dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII la 5 -10% din hemofilici.

Anticoagulantii dobanditi sunt anticorpi de tip IgG; formarea lor se poate preveni
prin doze moderate de prednison per os, pentru perioade scurte de timp, 4-6
saptamani. Prezenta acestor anticorpi impune cresterea dozei de factor VIII.

• Un procent mic de hemofilici, politransfuzati, uneori in urgenta cu sange proaspat,

controlat biologic (HIV, AgHBs), pot prezenta anemie hemolitica prin
izoimunizare, cu test Coombs pozitiv anti-A sau anti-B. Aparitia inhibitorilor nu are
legatura cu numarul infuziilor de concentrat de FAH, ei sunt globuline specific
active (IgH) asupra factorului VIII. In aceste cazuri este necesara administrarea de
antiinhibitori.
 DEFICIT DE F VII
• Deficitul congenital de factor VII este de asemenea o boala genetica rara. A
fost descrisa pentru prima data in 1951 si se regaseste in populatia generala
cu o incidenta de 1 la 500.000 de persoane. Boala afecteaza in egala
masura atat femeile cat si barbatii.
• Factorul VII este o proteina din sange care joaca un rol vital in procesul de
coagulare.
• Absenta partiala sau totala a acestei proteine, sintetizata in ficat, duce la
episoade hemoragice prelungite, cu atat mai severe cu cat deficitul de
factor VII este mai mare.
• Episoadele hemoragice se regasesc la nivelul mucoaselor, muschilor,
articulatiilor,etc.

• Tratamentul classic al acestei boli consta in substitutia factorului absent.

Plasma proaspata congelata sau concentratul de factor VII obtinut din
plasma poate substitui deficitul de factor VII, dar administrarea acestora
prezinta riscul contaminarii virale.
 BOALA VON WILLEBRANDT
• VWF sintetizat in celulele endoteliale si megacariocite
• Initial VWF se leaga la receptorul complexului GPIb/IX
si initiatiaza adeziunea plachetara la subendoteliu
• Expunere a receptorului plachetar GPIIb/IIIa → VWF si fibrinogen-agregarea
mediata plachetar
• In hemostaza primara,F vWFse leaga de plachete - receptor glicoprotein Ib si se
constituie ca un pod adeziv intreplachete si endoteliul alterat.
• In hemostaza secundara, vWF protejeaza FVIII de degradare si il delivreza la
locul necesar.
• Deci VWF este o proteina de transport, un cofactor al F VIII folosit in
procoagulare
• VWF leaga si stabilizeaza FVIII
• Nivelele scazute de VWF sau legarea defectuoasa a VWF la FVIII → nivele
scazute de FVIII
• Boala von Willebrand: este o afecțiune ereditară cu transmitere
autosomala ( poate fi întâlnită la ambele sexe) ce se caracterizează
prin hemoragii la nivel cutaneo-mucos și prelungirea timpului de
sângerare (doar în formele ușoare TS este normal), a APTT-ului și
scăderea activității factorului VIII - în formele severe de boală.
• Boala nu este omogenă, pe de o parte datorită funcțiilor fiziologice
multiple jucate de FvW, iar pe de altă parte prin demonstrarea de
modele genetice diferite.
•   BvW este o boala autosomala, clasic cu transmisiune dominanta
(tipul 1, 2A, 2B), dar cu penetranta si expresivitate variabila
(dominant incompleta). In cazul copiilor cu forma severa de boala cu
parinti asimptomatici, transmisiunea este considerata autosomal
recesiva.
 ANAMNEZA SI CLINICA
• Tendinta crescuta de a face echimoze
• Epistaxis recurent- nu constituie o trasatura specifica a bolii in
perioada copilariei, in formele severe epistaxisul poate fi masiv,
antrenand soc hemoragic.
• Hemoragia gastrointestinala poate fi o manifestare relativ
frecventa; se poate asocia angiodisplazia (nivel intestinal).
• In formele severe cu niveluri foarte scazute ale FVIIIc pot sa
apara hemartroze, hematoame intramusculare si hemoragii
masive postoperatorii.
• Menoragia
• Sangerari postoperatorii: apendicectomie, adenoidectomie
• Istoric familial de sangerari
 BvW-LABORATOR
• HLT – trombocite: nr si morfologie
• TS prelungit : 2A, 2B, 2M, 3
• 25% au APTT prelungit
• Analiza genica
• Timpul de sangerare (TS) este normal in peste 20% dintre cazuri.
• Testul de toleranta la aspirina (administrarea in doze reduse prelungeste timpul de
sangerare).
• La cazurile cu TS prelungit, tratamentul substitutiv cu FvW previne hemoragia
postchirurgicala, dar nu corecteaza timpul de sangerare.
• TS are o semnificatie minora pentru diagnostic, cat si pentru monitorizarea
terapeutica. Deficitul de aderenta a plachetelor bolnavilor poate fi pus in evidenta in
vitro prin metode care masoara adeziunea plachetara la suprafete endoteliale (tehnica
Baumgartner). Celelalte functii plachetare sunt normale.
 BvW LABORATOR
• Concentratia FVIIIc este scazuta la majoritatea bolnavilor, din cauza
scaderii FvW, care are rol de protectie si de stabilizare in plasma a acestuia.
• In anumite cazuri nivelul seric al FVIIIc poate fi normal; de regula, nivelul
plasmatic al FVIIIc variaza intre 30U/dl si 50U/dl, fiind insuficient de
redus pentru a modifica timpul partial de tromboplastina.
• dozarea nivelului FVIIIc se face la toti bolnavii, indiferent de valoarea
APTT.
• Niveluri foarte scazute ale FVIIIc apar in tipul 3 de BvW.
• Determinarea nivelelor FvW- imunoelectroforeza Laurell sau tehnica
ELISA sunt cele mai sensibile metode pentru determinarea nivelului
plasmatic al FvW.
• Nivelul antigenului FvW este normal sau scazut in tipul 1 si 2 si constant
scazut in tipul 3. Bolnavii cu grup sanguin "O" au niveluri antigenice mai
reduse, comparativ cu celelalte grupe
 BvW TRATAMENT
In general, marea majoritate a bolnavilor au manifestari hemoragice
usoare si nu necesita tratament substitutiv.

Tipul 1 de BvW - se recomanda terapia cu DDAVP (1-deamino-8-D-

arginin-vasopresin) administrat in 30 minute, intr-o perfuzie de 50 ml
cu ser fiziologic, pentru a evita aparitia hipertensiunii; administrarea
rapida determina cefalee la copilul mare sau convulsii hiponatremice
la sugar.
- desmopresin acetat poate fi administrat si
intranazal. Un mic procent dintre bolnavii cu tipul 1 nu raspund la
terapia cu DDAVP.
• BvW tipul 2 - exista un raspuns slab sau absent la administrarea de
DDAVP.
 BvW TRATAMENT
In formele severe (tipul 3)

-tratamentul cu demopresin este ineficace si se recomanda terapie substitutiva. Avand in

vedere nivelurile serice scazute de FVIIIc, produsul ideal trebuie sa contina atat FVIIIc, cat
si o cantitate crescuta de multimeri cu g.m. mare de FvW. Un astfel de produs este Humate P
(administrare: 30U/kg la 12 ore, timp de 2 zile, apoi zilnic).
-crioprecipitatul normal structural (doze: 1 punga/10 kg) - in principiu, 1U/kg de FvW
administrat, creste nivelul plasmatic de FvW cu 2 unitati. Nivelurile hemostatice ale FvW nu
sunt la fel de bine definite ca in cazul hemofiliei.
-concentrate de FvW, cu niveluri relativ scazute de FVIIIc, dar si un preparat cu FvW
recombinant,
-transfuzia de plachete este necesara si la bolnavii cu tipul plachetar de BvW, in caz de
hemoragii severe sau interventie chirurgicala. Antifibrinoliticele pot fi asociate in
hemoragiile cavitatii bucale, epistaxis sever sau extractii dentare.