Herpesvirusuri

caractere comune familiei

Herpesviridae
 Clasificare
 familia Herpesviridae
 3 subfamilii
 Alphaherpesvirinae (cresc rapid și distrug un număr mare de țesuturi):
 genul Simplex virus
 virus herpes simplex tip 1 şi 2

 genul Varicellavirus
 virusul varicelo-zosterian (virus herpetic uman tip 3)

 Betaherpesvirinae (cresc încet, în număr limitat de celule)

 genul Cytomegalovirus
 v. citomegalic (virus herpetic uman tip 5)

 genul Roseolovirus
 v. herpetice umane 6 şi 7

 Gammaherpesvirinae (cresc încet sau persistă în celula gazdă)

 genul Lymphocriptovirus
 v. Epstein Barr (virus herpetic uman tip 4)

 genul Rhadinovirus
 v. herpetic uman tip 8 (v. sarcomului Kaposi)
 Proprietăţi
 formă sferică, 160-200 nm
 la criomicroscopie se vede
 centru dens ce conţine
 genomul viral: ADN d.c., liniar
 capsida: simetrie icosaedrică
 zonă externă de material electronooptic dens
 tegumentul: amorf, asimetric, constituit din glicoproteine şi
proteine, specific fiecărei subfamilii
 înveliş extern
 derivat din membrana celulei gazdă: strat bilipidic
 spiculi scurţi, glicoproteici, virus specifici (peplomere)
 Rezistenţa la agenţi fizici/chimici
 Inglobate în ţesuturi nervoase infectate, în soluţie
de 50% glicerol, se menţin la 4-8ºC, timp de 6
luni.
 Liofilizate, se menţin la 4ºC, ani de zile.
 Sunt relativ instabile la temperatura camerei şi,
uneori, chiar la - 40 -70ºC (aşa cum se întâmplă
în cazul VVZ).
 Rezistenţa la agenţi fizici/chimici
 inactivat
 la 56°C în 20 minute
 de solvenţi lipidici.

 distrus de:
 UV
 îngheţ-dezgheţ

 sensibil la acţiunea inhibitorilor sintezei ADN, cum este aciclovirul.

Multiplicare

 ataşare
 fuziunea învelişului viral cu membrana celulară
 pătrunderea nucleocapsidei în citoplasmă
 biosinteze virale
 în nucleul celulei gazdă
 asamblare prin înmugurirea nucleocapsidelor din
membrana nucleară internă
 eliberare de celulă prin proces invers fagocitozei
 caractere biologice comune
 produc infecţii latente - persistente

 reactivarea infecţiei favorizată de

 defecte ale apărării imune
 factori fizici: UV
 factori hormonali: ciclul menstrual
 stress
 caractere biologice comune
 potenţial oncogen

 v. Epstein-Barr (virus herpetic uman tip 4)

 limfom Burkitt
 carcinom naso-faringian

 v. herpes simplex 2
 cancer col uterin (în asociere cu papilloma virus)
 Particula de Herpesvirus
HSV-2 virus
- toate herpesvirusurile au morfologie identică
- nu pot fi diferenţiate prin ME

(Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.)

 familia Herpesviridae
 Alphaherpesvirinae:
 genul Simplex virus
 virus herpes simplex tip 1 şi 2
Herpes Simplex Virus

HSV
 Proprietăţi
 familia Herpesviridae, subfamilia Alphaherpesvirinae

 HSV-1 şi HSV-2
 strâns înrudite
 omologie în secvenţele genomice de 50%

 omul este singura gazdă

 Epidemiologie
 sursa de infecţie: omul cu infecţie
 asimptomatică/simptomatică
 primară/recurentă

 transmitere:
 HSV-1: contact direct cu saliva sau fluidele veziculare
 HSV-2: contact sexual

 susceptibilitate
 generală
 Patogeneză
 infecţie primară
 poarta de intrare: leziuni tegumentare şi mucoase – multiplicare în celulele
epiteliale – răspândirea la nivelul ganglionilor regionali limfatici, după care
urmează viremia care, deşi este cu mică semnificaţie, poate fi urmată de
răspândirea virusului la nivelul SNC şi evoluţia spre meningite sau chiar
encefalite (rar).
 Curând după replicarea de la nivelul tegumentului sau mucoaselor, virionul
urmează calea nervilor senzoriali care inervează zona respectivă.
 Infecţiile primare de la nivelul ariilor orofaciale şi genitale afectează
trigemenul şi calea nervilor lombosacraţi dorsali.

 infecţie latentă
 virusul persistă în stare nereplicativă în neuronii senzoriali, devenind latent
într-o manieră incomplet elucidată.
 Patogeneză
 reactivarea – indusă de
 stress

 expunere la radiaţii

 infecţii


pneumococice

meningococice
 căldura excesivă (plajă)

 factori hormonali


menstruaţia

 reactivările pot surveni la intervale de săptămâni sau luni.

Manifestări clinice
1. gingivostomatită acută
2. herpes labial
3. herpes ocular
4. herpes genital
5. alte forme de herpes cutanat
7. meningită
8. encefalită
9. herpes neonatal
CDC/Dr. Herrmann 
Herpes labial

Herpes cutanat
Herpes simplex 1: Cold sores ©
Bristol Biomedical Image Archive. Used with permission
Herpetic gingivitis 
© Bristol Biomedical Image Archive. Used with permission
Gingivostomatitis

©
Australian Herpes Management
Forum
herpes genital
herpes genital (penis)
©
Australian Herpes Manageme
nt Forum
Classical primary genital herpes
affecting the vulva. This clinical
picture is seen in a minority of
cases 
©
Australian Herpes Management Fo
rum
 Diagnostic de laborator
 detectare directă
 ME – lichid vezicular – nu se deosebesc HSV de VZV

 IF – scuame cutanate - se deosebesc HSV de VZV

 PCR – pentru diagnosticul encefalitei herpetice

 izolarea herpesvirusului
 HSV-1 şi HSV-2 uşor de cultivat în culturi celulare

 e.c.p. – rotunjirea şi agregarea celulelor, sinciţii,

incluzii nucleare
 serodiagnostic
 pe seruri pereche (seroconversie): IgM, IgA, IgG
 Positive immunofluorescence test for HSV
antigen in epithelial cell. (Virology
Laboratory, New-Yale Haven Hospital)

e.c.p. în culturi de celule: balonizarea celulelor

(Linda Stannard, University of Cape Town,

S.A.)
 Management

 nu există preparate care să elimine infecţia latentă

 substanţe eficiente în forme grave:

Acyclovir
Famciclovir
Valacyclovir – doar administrare orală, mult mai scump ca acyclovir-ul
Foscarnet
Vidarabina
 familia Herpesviridae
 Alphaherpesvirinae:
 genul Varicellavirus
 virusul varicelo-zosterian
(virus herpetic uman tip 3)
 Varicella - Zoster Virus (VZV)

Human Herpes Virus 3 (HHV 3)

 Proprietăţi
 familia Herpesviridae, subfamilia Alphaherpesvirinae
 omul este singura gazdă

Negative stain of varicella zoster virus ©

Transmission electron micrograph of
Dr S. McNulty, Queens University, Belfast.
varicella- zoster virions from vesicle Image must not be used for commercial
fluid of patient with chickenpox purpose without the consent of the
CDC/Dr. Erskine Palmer  copyright owners. 
 Boala la om
 Varicella (vărsat de vânt)
 boală endemică
 caracteristică copilăriei (4-10 ani)
 contagiozitate mare 90-95%

 Herpes zoster
 sporadică
 caracteristic vârstnicilor
 Epidemiologie
 sursa: om bolnav

 transmitere
 cale aeriană
 contact direct cu veziculele ce conţin virus
 intrauterin/postnatal de la mame cu varicelă

 susceptibilitate
 generală
 Patogeneză

 primoinfecţia
 pătrundere prin orofaringe, căi respiratorii
superioare, mucoasa conjunctivală
 replicare în epiteliile porţii de intrare

 diseminare pe căi limfatice şi sanguine – infecţia

endoteliilor capilare – multiplicare – viremie –

invadarea mononuclearelor, tegumentelor şi
mucoaselor
Varicela (Chickenpox)
 CDC

CDC

©
Australian Herpes Man
Thirty year old female with
chicken pox. There is a general
rash over the entire back.
 Images © Lewis Tomalty,
Queens University, Kingston,
Ontario K7L 3N6 Canada and
The MicrobeLibrary
 Patogeneză
 infecţia latentă
 diseminare pe cale nervoasă / sanguină spre ganglionii
senzoriali

 reactivarea
 iniţierea şi replicarea virală la nivelul ganglionului
senzorial
 transportul virusului de-a lungul traseelor nervoase

 diseminare în tegumente – erupţie veziculară

 factori favorizanţi

stress, vârstă, diminuarea rezistenţei imune
Herpes zoster (zona zoster)
(Shingles)
© Australian Herpes Management Forum
©
Australian Herpes Ma
nagement Forum
 Infecţia congenitală VZV
 90% din femeile gravide sunt deja imune

 infecţia primară este rară în cursul sarcinii

 infecţia primară în cursul sarcinii

 la mamă - forme grave de evoluţie, pneumonie

 infecţia intrauterină a fătului – malformaţii congenitale, deficienţe neuromotorii

 varicela neo-natală (mama cu varicelă în ultima parte a sarcinii)

 varicelă gravă diseminată a nou născutului

This is a classic case of chickenpox of
the newborn. The infant contracted
chickenpox at birth from her infected
mother. A severe skin infection has
developed on the face and neck and,
without treatment, this infection
could spread throughout the body
and cause serious illness or even
death 
Courtesy of the American Academy of
Pediatrics, Pennsylvania
chapter - Immunization Action
Coalition
 Diagnostic de laborator
rar necesar (suficiente manifestările clinice)

izolarea virusului – rar efectuată

examen direct

 ME – lichid vezicular – nu se deosebesc HSV de VZV

 IF – scuame cutanate - se deosebesc HSV de VZV

 serodiagnostic
 Ac anti VZV IgG – infecţie în antecedente, imunitate
 Ac anti VZV IgM – infecţie primară recentă
 Cytopathic Effect of VZV

Cytopathic Effect of VZV in cell culture: Note the ballooning of cells.

(Coutesy of Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.)
 Management
 VARICELA NECOMPLICATĂ
 evoluţie autolimitantă
 nu necesită tratament
 util Acyclovir
 imunodeprimaţi
 sistem imun normal – complicaţii (pneumonie, encefalită)

 HERPES-ZOSTER
 tratament simptomatic
 util: acyclovir, valicyclovir, famciclovir.
 familia Herpesviridae
 Betaherpesvirinae
 genul Cytomegalovirus
 v. citomegalic (virus herpetic uman tip 5)
 Cytomegalovirus (CMV)

Human Herpes Virus Tip 5 (HHV 5)

 Infecția cu virusul citomegalic are o distribuție
ubicuitară, fără a exista o predominanță sezonieră sau un
aspect epidemic.

 CMV este întâlnit în toate zonele geografice

 Prevalența infecției congenitale este de 0,2- 2,4%

 Rezervorul de citomegalovirus este reprezentat
numai de om.
 Este excretat atât în cursul infecției primare, cât și
a celei recurente, prin
 urină,
 salivă,
 materii fecale,
 lapte de mamă,
 secreții cervico-vaginale și spermă
 Transmiterea citomegalovirusului la om se face pe
două căi
 Transmiterea verticală - pe cale transplacentară de la
mama cu infecție primară sau recurentă la făt.
 Transmiterea orizontală - prin:
 infectarea perinatală a nou-născutului cu secrețiile cervico-
vaginale ale parturientei sau prin lapte de mamă;
 transfuzie de sânge sau transplant de organe de la un donator
seropozitiv pentru CMV;
 contactul mucoaselor cu secreții sau excreții infectate (urină,
salivă, materii fecale, spermă)
Infecția congenitală
Ca urmare a particularităților de „latență“ a virusului, riscul de afectare fetală este

condiționat de următorii parametri:

 tipul infecției materne - risc de transmitere la făt de

 40-50% în infecția primară

 0,5-3% în caz de recurență

 data contaminării în raport cu vârsta gestațională condiționează gravitatea

afectării fetale.
 leziunile fetale vor fi cu atât mai severe, cu cât infecția survine mai precoce

în cursul sarcinii
 O infecție în cursul primului trimestru de sarcină, generează afectări

grave în 50% dintre cazuri

 în timp ce în cursul trimestrului II și III riscul scade global la 25%

respectiv 12,5%
 Infecţiile intrauterine se pot solda cu:
 infecţia generalizată
 de la hepatosplenomegalie moderată, cu icter, până la deces.
 80-90% dintre ei vor prezenta complicaţii:
 surditate,
 tulburări de vedere,
 deficienţe mintale;
 infecţia tardivă
 determină boli fetale severe şi copilul poate fi născut viu, dar
dezvoltă “boala incluziilor citomegalice”
Boala cu
incluzii citomegalice

 anomalii ale SNC- microcefalie, retardare mentală,

spasticitate, epilepsie, calcificări periventriculare.
 ochi - choroidoretinită şi atrofie optică
 ureche – surditate sensorineurală
 ficat - hepatosplenomegalie şi icter datorat hepatitei
 plămâni - pneumonie
 inimă - miocardită
 purpură trombocitopenică, anemie hemolitică
Nou-născutul
poate contracta infecţia şi în timpul naşterii sau prin

laptele matern, în pofida Ac-lor materni transmişi

transplacentar.
 infecţia poate fi asimptomatică sau se manifestă prin:
pneumonie interstiţială, hepatită, anemie hemolitică.
 copilul elimină CMV prin urină, la 2-3 luni după naştere,
timp de ani de zile, indiferent de manifestarea aparentă sau
nu a bolii.
După primul an de viață, colectivitățile frecventate de copii devin
cea mai importantă sursă de contaminare, atât pentru ei, cât și pentru
personalul de îngrijire.
 rata de infecție la acești copii este de 50-80%, iar la personalul de îngrijire
de 10-20%, procente care contrastează cu riscul de 1-3% în populația
generală.
Adolescent și adult
prin transmitere sexuală, orală sau prin transfuzii

infecția nozocomială este rezultatul transfuziilor de sânge sau

produse de sânge.

 MONONUCLEOZA INFECŢIOASĂ atipică, citomegalică

 incubaţie 4-8 săptămâni

 febră, oboseală, adenopatie tranzitorie, afectare hepatică moderată

 Diagnostic
 izolarea CMV din urina sau saliva nou-născutului
 prezenţa Ac-anti CMV tip IgM în sângele nou-
născutului

 detectarea incluziilor de tip citomegalic în

ţesuturile afectate (rar utilizată)
 Cytomegalovirus
 cultivare
 culturi de celule
 fibroblaste umane
 diploide umane
 T sau B

e.c.p. – focare de celule balonizate, rotunjite,

refringente, cu granule citoplasmatice refractile,
- incluzii nucleare eozinofile “ochi de bufniţă”
 Efectul citopatic al CMV

(Courtesy of Linda Stannard, University of

Cape Town, S.A.)
 Management
 infecţia primară – indicaţie de întrerupere a sarcinii
 40% şansa ca fătul să fie infectat.
 10% şansa ca fătul infectat congenital să fie simptomatic la naştere sau să dezvolte
ulterior sechele
 4% şansa (1 din 25) de a naşte un copil cu probleme CMV

 infecţia recurentă – riscul de transmitere a infecţiei la făt este mic; nu

se recomandă întrerupere de sarcină
 familia Herpesviridae
 Betaherpesvirinae
 genul Roseolovirus
 v. herpetice umane 6 şi 7
VIRUSURI HERPETICE UMANE
6 ȘI 7
 HHV-6 și HHV-7
 sunt ubicuitare, izolate în întreaga lume
 transmitere
 contact cu saliva persoanei infectate
 lapte matern
 infecția dobândită după vârsta de 4 luni când efectul
Ac materni a dispărut
 până la vârsta adultă 90-99% din populație a trecut
prin infecția cu ambele virusuri
 rămân în stare latentă după primo-infecție și se
reactivează din timp în timp
 Virus herpetic uman 6
 izolat în 1988
 majoritatea infecțiilor sunt asimptomatice
 poate cauza ”roseola infantum”
 majoritatea cazurilor la copii între 4 luni – 2 ani
 febră 3-4 zile (uneori cu convulsii febrile)
 erupție cutanată generalizată
 complicații - encefalită
 diagnostic clinic și serologic
 Diagnostic și management
 Roseola infantum (Exanthema subitum)
 erupție caracteristică – suficient dg. clinic
 izolarea virusului – complicată, nu se practică de
rutină
 dg. serologic – detectare de IgM și IgG specifice
 nu este tratament anti HHV-6 specific
Virus herpetic uman 7
 Nu există o asociere fermă între HHV-7
și boală umană
 familia Herpesviridae
 Gammaherpesvirinae
 genul Lymphocriptovirus
 v. Epstein Barr (virus herpetic uman tip 4)
Epstein-Barr Virus (EBV)

Human Herpes Virus tip 4 (HHV 4)

 Patogeneză

 poarta de intrare orofaringele

 multiplicare în parotidă, glande salivare

 infectarea limfocitelor B

 diseminare sanguină spre ţesuturile limfoide

 VEB persistă în stare latentă toată viaţa

 Afecţiuni cauzate
1. mononucleoza infecţioasă

2. limfom Burkitt (potențial oncogen)

3. carcinom nasofaringean (potențial oncogen)

4. boală limfoproliferativă/limfom la imunodeprimaţi (potențial oncogen)

5. mononucleoză cronică

6. leucoplachie orală la pacienţi AIDS

7. pneumonie interstiţială cronică la pacienţi AIDS

 MONONUCLEOZA INFECŢIOASĂ
 boala sărutului
 evoluţie endemică
 sursa de virus omul infectat
 transmitere prin
 contact direct cu salivă, secreţii orofaringiene
 transfuzii sanguine
 organe transplantate
 susceptibilitate generală
 se manifestă prin
 febră,
 faringită,
 limfadenopatie iniţial cervicală apoi generalizată,
 hepato-splenomegalie.
 Semn obiectiv oboseala.
 Limfomul Burkitt:
 neoplazie cu malignitate extrem de ridicată cu tumori
localizate frecvent la nivelul maxilarului
 întâlnită în Africa şi Papua Noua Guinee

 Carcinom naso-faringian:
 neoplasm nediferenţiat la nivelul naso-faringelui
foarte invaziv mai ales la nivelul ganglionilor
cervicali
 întâlnit în Extremul Orient
 Diagnostic
 examen direct
 detectarea virusului: ME
 evidenţierea acidului nucleic: hibridizare in situ, PCR
 evidenţierea antigenelor virale: IF
 izolare
 nu se practică
 examen citologic – frotiuri periferice – mononucleare mari, anormale,
citoplasmă vacuolizată, nuclei fenestraţi
 serodiagnostic
 Ac heterofili: reacţia Paul-Bunell-Hăngănuţiu
 Ac specifici pe probe duble : IF, ELISA
 familia Herpesviridae
 Gammaherpesvirinae
 genul Rhadinovirus
 v. herpetic uman tip 8 (v. sarcomului Kaposi)
HERPES VIRUS UMAN 8
 izolat inițial din celulele sarcomului Kaposi (1994)
 acum, pare să fie ferm asociat cu sarcomul Kaposi
precum și unele tumori maligne mai puțin cunoscute
 ADN-ul HHV-8 este prezent în aproape 100% din
cazurile de sarcom Kaposi
 majoritatea pacienților cu sarcom Kaposi au Ac anti-
HHV-8
 seroprevalența HHV-8 în populația generală este mică
 seroprevalența HHV-8 în rândul persoanelor la risc de
sarcom Kaposi (ex: homosexuali) este mare
 virusul rămâne în stare de latență la nivelul limfocitelor
 Spre deosebire de celelalte herpesvirusuri, HHV-8 nu
induce infectii cu caracter ubicuitar, acestea fiind limitate
in populatia generala.
 Persoanele din Africa sub-sahariană prezintă rata cea mai
mare a infectiei (~50% din populatie).
 Seroprevalenta in regiunea mediteraneană este de ~10%,
desi in anumite zone din Italia poate atinge 30%.
 In SUA prevalenta anticorpilor specifici este de 5%, in
timp ce in Japonia de numai 0,2%.
 Transmiterea HHV-8

 contact sexual (in special la homosexuali),

 prin saliva persoanelor infectate,
 transfuzii de sânge,
 transplant de organe solide de la donatori seropozitivi
 Infecția primară cu HHV-8
 Identificarea infecției primare cu HHV-8 este dificila din
cauza
 incidentei scăzute a infecției in cele mai multe populații
studiate
 lipsei de trăsături specifice care sa definească boala.
 Cele mai multe infecții sunt asimptomatice sau prezintă
manifestari nespecifice, cum ar fi: febra, diaree, astenie,
rinoree, erupții cutanate localizate, limfadenopatie sau
artralgii.
 Deși exista puține studii in acest sens, se pare ca infecțiile
primare pot fi letale in contextul imunosupresiei, in timp
ce la persoanele sanatoase infectia este autolimitanta
sarcom Kaposi
(neoplasm muco-cutanat)
 sarcom Kaposi
  descris in 1872
 dermatologul ungur Moritz Kaposi, ca fiind o tumora agresiva
ce afecteaza pacientii tineri.
 este o tumora vasculara,
 apare la nivelul tegumentului, mucoaselor si viscerelor,
 cu evolutie ce merge de la forme indolente, cu afectare
minima a tegumentului sau ganglionilor limfatici, pana la
forme fulminante, cu manifestari viscerale si cutanate
extensive anormale din sarcomul Kaposi 
 determină formarea unor tumori roşii, violacee sau
maronii pe piele.
 forme clinice de sarcom Kaposi
 Sarcomul Kaposi clasic 
 mai ales la pacienții vârstnici din regiunea mediteraneană
și Europa de Est; leziunile se găsesc la nivelul
extremităților și au o evoluție lentă.
 Forma endemică
 mai frecvent in Africa, predominant la bărbați
(barbati:femei = 20:1) si copii HIV negativi.
 clinic, se aseamănă cu forma clasică, dar apariția bolii la
copiii sub vârsta de 10 ani are o evoluție agresivă, adeseori
fatală.
 forme clinice de sarcom Kaposi
 Sarcomul Kaposi asociat cu SIDA 
 la pacienții cu infecție HIV
 reprezintă forma cea mai agresivă clinic a sarcomului
 poate apărea in orice stadiu al infecției HIV, chiar cu
valori normale ale limfocitelor T CD4+
 morbiditatea si mortalitatea apar prin afectare cutanata
(leziunile sunt mai frecvente la nivelul fetei),
gastrointestinală sau pulmonară extinsă
 forme clinice de sarcom Kaposi
 Sarcomul Kaposi iatrogen 
 apare la persoanele
 imunocompromise după transplant de organe
 care primesc terapie imunosupresiva
 incidenta sa este mai crescuta la persoanele cu transplant
renal
 transmiterea infectiei HHV-8 prin intermediul organelor
transplantate de la donatori seropozitivi constituie un factor
de risc pentru dezvoltarea sindromului Kaposi asociat cu
transplantul