BOLILE

MULTIFACTORIALE

Prof. dr. Cristina RUSU

 U.M.F IAŞI

1. DEFINIŢIA, FRECVENŢA ŞI ETIOLOGIA BMF

BMF = afecţiuni determinate de
factori multipli, genetici şi de
mediu. B. Coronariană
Malf cong cord
HTA esenţială
BMF sunt: Defecte tub
neural Diabet zaharat
 numeroase,
Despicături Astm bronşic
 variate :
Ulcer gastro-
 afectează orice vârstă:
duodenal
 copil → anomalii congenitale
izolate (frecvenţă individuală ~ B. neuro-
1:1.000 nn vii), labiale/palatine degenerative
 adult → bolile comune Stenoza pilorică Cancer
(frecvenţă individuală ~1:100 ); Luxaţie şold Psihoze
(schizofrenia,
 afectează orice sistem / organ
p.bipolară)
3 - 5 % nn congenitală Obezitate
Picior strâmb Alcoolism
↑ morbiditatea şi mortalitatea congenital
generală +
 U.M.F IAŞI

ETIOLOGIA BMF: FACTORII GENETICI + FACTORI DE MEDIU

a. Metode de studiu a factorilor genetici

(1) Agregarea familială:
 incidenţa ↑ a BMF printre rudele de gradul I şi II comparativ cu
populaţia generală;
 NU are distribuţie mendeliană;
 variabilă în familii diferite.
(2) Studiul gemenilor
(gemeni MZ = ereditate identică; gemenii DZ = eredităţi diferite):
 concordanţă ↑ la gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ
(3) Studiile de adopţie:
 incidenţa ↑ la părinţii biologici comparativ cu părinţii adoptivi
(4) Asocierea cu anumiţi markeri genetici :
 incidenţa ↑ a anumitor alele la bolnavi comparativ cu
populaţia generală.
 U.M.F IAŞI

FACTORII GENETICI ÎN BMF

b. Ponderea / contribuţia factorilor genetici în producerea BMF

 Măsurabilă prin heritabilitate (h2)
 Variază între: 0 1 (sau 100%)
(boli ecologice) (boli monogenice)
BMF
≤ 0,6 – malformaţii congenitale cord,
– ulcer,
0,6-0,7 – picior strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold,
defecte de tub neural
– boala coronariană, HTA, DZ tip I
0,7-0,8 – despicături labio-maxilo-palatine, stenoza pilorică,
– spondilita ankilozantă
≥ 0,8 – astm bronşic, schizofrenia

 Heritabilitatea BMF diferă în populaţii diferite, familii

diferite, la membrii aceleiaşi familii
 U.M.F IAŞI

FACTORII GENETICI ÎN BMF

c. Rolul factorilor genetici
IPOTEZA CLASICĂ: genele de susceptibilitate (GS)
→ predispoziţie genetică la boală (PG):
PG + Mediu = Boală

 gene multiple (poligenie) şi diferite ← nr ???

 au efecte cantitative, mici şi aditive;
 acţionează concomitent.
 Numărul GS – diferă de la o persoană la alta şi
are o distribuţie gaussiană în populaţie;
 când se depăşeşte un anumit PRAG indivizii pot fi bolnavi.
 Factorii de mediu determină „când” şi „cât de grav” vor fi
afectaţi indivizii predispuşi la boală.
 U.M.F IAŞI

 Atingerea şi depăşirea pragului

de risc depinde de NUMĂRUL
genelor de risc pe care o
persoană le moşteneşte de la
AMBII PĂRINŢI.
 Aceasta explică o serie de
caracteristici ale BMF (!!!):
1. boala are frecvent un caracter
familial dar non-mendelian;
2. părinţii bolnavului (B) pot fi
sănătoşi sau, unul dintre ei,
poate fi bolnav; B

3. un B poate avea mai frecvent

fraţi / copii B decât în populaţia
generală;
4. rudele de gr. I ale B au un risc Modelul susceptibilităţii
mai mare de a fi B comparativ genetice cu prag
cu populaţia generală.
 U.M.F IAŞI

2. IDENTIFICAREA GENELOR DE
SUSCEPTIBILITATE pentru BMF

 IPOTEZA ACTUALĂ: genele de susceptibilitate NU

au o contribuţie egală:
 unele → efect calitativ major,
 altele → efect minor (modulator) şi acţionează
împreună cu factorii de mediu.
 U.M.F IAŞI

Gene de susceptibilitate

 Identificarea genelor de susceptibilitate (GS) cu efect

calitativ major este acum POSIBILĂ:
 metode diverse, performante (scanarea genomului
uman);
 GS = variante alelice - cu efect fenotipic mai redus
- ale unor gene normale, implicate în patogenia
BMF; ex:
– metabolismul colesterolului si lipoproteinelor în boala
coronariană,
– sistemul renină - angiotensină şi reabsorbţia renală de
sodiu şi apă în HTA,
– autoimunitatea şi rezistenţa la insulină în DZ etc
 U.M.F IAŞI

Gene de susceptibilitate

 Exemplu de GS = variante alelice (cu efect fenotipic

mai redus !) ale unor gene normale:
– Recent: nivelul sanguin ridicat al homocisteinei este un factor
de risc important pentru boala coronariană.
– Hiper-homocisteinemia ← polimorfism enzimă MTHFR:
metilen – tetrahidro-folat- reductaza:
o anumită alelă a genei MTHFR = activitate redusă
→ hiper-homocisteinemie (mai ales dacă se asociază
alimentaţie scăzută de acid folic, prin cereale).
– ~ 25% din bolnavii coronarieni au această variantă alelică
şi enzimatică !!!;
– Suplimentarea alimentară cu acid folic (din cereale) ar putea
scădea nivelul homocisteinei, prevenind boala coronariană !!!
 U.M.F IAŞI

Gene de susceptibilitate
 Studiile recente ale genelor de susceptibilitate au
evidenţiat două fenomene importante:

 Heterogenitatea genetică a BMF, în special a bolilor

comune ale adultului: B. coronariană, HTA, DZ etc

 Unele entităţi clinice pot fi determinate şi de forme

monogenice, cu transmitere mendeliană şi risc
mare de recurenţă !!!
 10-15% din cazurile de boală coronariană ← hiper-
colesterolemia familială;
 5-10% din cazurile de cancer de sân - la femei cu mutaţii
germinale ale genelor BRCA1 sau BRCA2 (autosomal
dominante)
 U.M.F IAŞI

Gene de susceptibilitate

 Identificarea genelor de susceptibilitate =

problemă de mare actualitate şi perspectivă →
 medicină predictivă,
 profilaxie personalizată,
 tratament individualizat.

Ex., persoanele care au alela D a enzimei de

conversie a angiotensinei (ACE) (genotipurile DD
sau DI) → risc crescut de boală coronariană
→ răspuns bun la beta-blocante.
 U.M.F IAŞI

3. RISCUL GENETIC ÎN BMF

a) Evaluarea riscului genetic de recurenţă a BMF
este solicitată în practica medicală în special
după naşterea unui copil cu o anomalie
congenitală izolată:
malformaţii congenitale de cord,
defecte tub neural (spina bifida, anencefalie),
despicături labiale /palatine,
picior strâmb congenital, luxaţie congenizală de şold,
stenoza hipertrofică de pilor etc
 Riscul genetic nu poate fi calculat matematic, ca în
bolile monogenice.
 Se determină un risc empiric, prin analiza unui
număr mare de familii în care apare boala.
 U.M.F IAŞI

RISCUL GENETIC ÎN BMF

 Riscul empiric de recurenţă (RR) pentru rudele gr I
depinde de frecvenţa bolii în populaţie şi este egal cu
radical din frecvenţa bolii :
 anomalii congenitale izolate f=1:1000 → RR = 1:32 sau 3%
 bolile comune ale adultului f=1:100 → RR = 1:10 sau 10%

 RR scade semnificativ la rudele de gr II, iar la cele de

gr. III devine ~ ca în populaţia generală.
 În concluzie, riscul de recurenţă al unei anomalii
congenitale izolate la rudele de gr. I este foarte mic:
3-5% dar totdeauna trebuie să stabilim cu precizie că
anomalia congenitală este cu adevărat izolată
 U.M.F IAŞI

RISCUL GENETIC ÎN BMF

b) RR poate creşte însă peste 5% în patru situaţii:
 În familie sunt mai multe persoane afectate
Ex. în despicăturile labio-maxilo-palatine
– un copil afectat = RR 4%
– doi copii afectaţi = RR 10% (familia are o PG >)

 Bolnavul are o formă mai gravă de boală

Ex. în despicătura labială unilaterală = RR 2,5 %
în despicătura labială bilaterală = RR 6%
(bolnavul are mai multe gene risc)
 U.M.F IAŞI

 Bolnavul aparţine sexului mai rar afectat

(pentru ca să fie bolnav este nevoie de un număr mai
mare gene de risc)
Ex. 1: stenoza pilorică – (femeile fac mai rar boala)
bărbat bolnav → risc 5,5% pt băieţi; 2,4% pt fete
femeie bolnavă → risc 19,4% băieţi; 7,3% fete
Ex. 2: boală coronariană (femeile fac mai rar - datorită
efectului protectiv al estrogenilor);
copii unei femei bolnave au RR mai mare decât cei
ai unui bărbat bolnav.

 Părinţii sunt înrudiţi

(au mai multe gene de risc în comun)
 U.M.F IAŞI

RISCUL GENETIC ÎN BMF

c) Riscul genetic în bolile multifactoriale ale adultului

este mai mare, de circa 10%.
!!! Nu trebuie să uităm însă că
- bolile comune ale adultului prezintă o importantă
heterogenitate genetică şi
- în aceste afecţiuni, considerate global multifactoriale,
există bolnavi la care boala este determinată
monogenic şi riscul de recurenţă este mare !!!
Ex. boala coronariană, cancerul de sân sau de colon
 4. PROFILAXIA BOLILOR COMUNE cu
PG ale ADULTULUI → 3 acţiuni:
1. Determinarea factorilor genetici (variantelor alelice) care
determină PG la boală;
2. Identificarea persoanelor sănătoase cu PG din familia
bolnavului:
 Anamneza familială → „încărcătura / povara genetică”
 1 rudă gr I afectată → RR x 5
 2 rude gr I afectate → RR x 20
 Teste funcţionale; ex.:
 proba hiperglicemiei provocate, în familiile cu Diabet zaharat;
 teste „presoare” , în familiile cu HTA.
 Identificarea markerilor genetici corelaţi cu PG; ex:
 HLA DR sau DQ beta în Diabet zaharat tip I
 APOE 4 în boala Alzheimer
 ACE în HTA, boala coronariană

3. Evitarea factorilor de mediu care transformă PG în boală

ANOMALIILE
CONGENITALE
1. Anomaliile congenitale: definiţie, frecvenţă şi
importanţă

a). Definiţia anomaliilor congenitale.

 defecte morfologice (structurale) ale unui
organ sau regiuni anatomice,
 produse de tulburări de dezvoltare prenatală
(erori de morfogeneză),
 prezente la naştere,
 depistate la naştere sau mai târziu.
An. cong. evidente la naştere An. cong. evidente după naştere

Spina bifida

Despicătură Rinichi
labială polichistic
 b). Frecvenţa şi importanţa AC
 frecvenţă mare: 3-5% nou-născuţi,
 consecinţe deseori grave,
25% AC → handicap fizic, senzorial sau mental major.
 cauză frecventă de morbiditate / mortalitate infantilă:
25% AC → decese în primul an de viaţă;
20% AC → decese la 1-9 ani
 cheltuieli importante

AC = problemă majoră de sănătate publică.

Implică cu necesitate: prevenţie, diagnostic precoce.
 2. Clasificarea AC
2.1. Clasificarea patogenică a AC – după mecanism:
a. malformaţii congenitale,
b. disrupţii (“distrugeri” ) congenitale ,
c. deformaţii congenitale,

d. displazii congenitale.
Anomaliile pot fi produse:
 precoce – embriopatii (a, d)
 tardiv – fetopatii (b, c)
Importanţa clasificării: evaluarea corectă a
prognosticului şi riscului genetic de recurenţă.
 a. Malformaţiile congenitale (MC)
- MC = AC produse printr-un proces
primar, intrinsec şi precoce de
morfogeneză anormală.

- Primordiul (structura initiala din

care se formeaza organul) NU
se formează normal
(ţesuturile sunt însă normale)
datorită unei:
diferenţieri incomplete
(ex., sindactilie, DSV );
diferenţieri anormale
(ex., polidactilia).
 Malformaţiile congenitale (MC)

 MC se produc precoce - 15-60 de zile de dezvoltare

intrauterină = perioada de organogeneză (“embriopatii”)

MC pot fi:
 izolate → un singur organ: ← cauze multifactoriale → RR
mic (2-3%)
 multiple → ≥ două organe ← cauze variate:
cromozomiale, monogenice; teratogene
→ RR ≠ 2-50%.

De obicei MC nu se vindecă spontan (necesită intervenţie

chirurgicală)
 Malformaţiile congenitale – exemple – defecte de tub neural

SPINA BIFIDA (MIELOMENINGOCEL)

ANENCEFALIE
ENCEFALOCEL
 Malformaţiile congenitale – exemple

DEFECT SEPTAL VENTRICULAR

COARCTAŢIE DE
AORTĂ

DESPICĂTURI
LABIALĂ - PALATINĂ
Malformaţiile congenitale – exemple

SINDACTILIE

POLIDACTILIE
 Malformaţiile congenitale – exemple

HEMIMELIE

ECTRODACTILIE

ANOMALIILE CONGENITALE
POT AFECTA ORICE ORGAN
SAU REGIUNE ANATOMICĂ →
PREZENTE ÎN TOATE
SPECIALITĂŢILE MEDICALE
 b. Disrupţiile congenitale (Dr.C)

 Dr.C = AC produse prin distrugerea secundară,

extrinsecă şi tardivă (“fetopatii”) a unei structuri fetale
formată normal (!).
ex.,
 Amputaţiile digitale prin bride amniotice → tulburări circulatorii
→ necroză → rezorbţie → distrugerea structurilor normale;
 Tromboza in ramura a arterei mezenterice → distrugerea teritoriului
de intestin irigat de acea ramura → atrezie intestinala
 Cauze negenetice:
agenţi extrinseci (ischemie, infecţii, bride amniotice)
 Nu se vindecă spontan;
 RR ~ nul (dacă se rezolvă cauza ! )
 c. Deformaţiile congenitale (Df.C)
 Df. C = AC de formă sau poziţie a unei părţi /
regiuni a corpului produse tardiv (“fetopatii”)
prin compresia şi deformarea unei structuri
fetale formată normal (!).
ex., piciorul strâmb congenital;

 Cauze multifactoriale:
 extrinseci (frecvente): limitarea spaţiului uterin – uter mic/ continut
mare (uter mic/ malformat, oligohidramnios, gemeni, fat mare) →
compresie → deformaţie;
 intrinseci (rare): inabilitatea de mişcare (făt mare, anomalii /boli SNC
sau musculare) → deformaţii + artrogripoză.
 Prognostic – bun (pot fi reversibile la încetarea compresiei
± tratament ortopedic)
 RR – de obicei mic (dacă se înlătură cauza ! )
 d. Displaziile congenitale (Dp. C)
 Dp. C = AC determinate de organizarea anormală
a celulelor în ţesuturi (dishistogeneză).
 Efecte în toate structurile în care se găseşte
ţesutul respectiv.
 displazii ectodermale (afectarea tuturor tesuturilor
derivate din ectoderm – piele + anexe);
 displazii scheletice (ex., acondroplazia);
 Cauze: mutaţii monogenice;
 Nu se vindecă spontan;
 RR →mare (25 – 50%)
 DISPLAZII CONGENITALE

DISPLAZIE TANATOFORICĂ

ACONDROPLAZIE DISPLAZIE ECTODERMALĂ

 ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză

Primodiu N
embrionar
NORMAL

CONGENITALE
ANOMALII
Primodiu
embrionar
ANORMAL

Încadrarea unei AC în una din cele 4 categorii patogenice NU este totdeauna

posibilă; atunci se preferă termenul de ANOMALII CONGENITALE
 2.2. CLASIFICAREA CLINICĂ A AN.CONG.
 Funcţie de numărul şi tipul erorilor de
morfogeneză:
 AC izolate: defect unic şi localizat;
 AC multiple: defecte multiple

 Problemă esenţială pentru medic: AC unică sau

multiplă?
 diagnostic complet şi corect,
 pronostic,
 sfat genetic corect
 a). ANOMALII CONGENITALE IZOLATE:

 unice = o singură anomalie; ex., DSA

(defect septal atrial);

 complexe = mai multe anomalii, în acelaşi

organ: ex., DSA + DSV;

 secvenţe = o anomalie primară determină

secundar alte anomalii;
ex. SECVENŢA PIERRE - ROBIN
= hipoplazia mandibulei →
despicătură palatină + glosoptoză
Secvenţa Pierre Robin
 b). ANOMALII CONGENITALE MULTIPLE
 Sindroame pluri-malformative
= combinaţie specifică de ACM corelate etio-patogenic
 sdr. Cromozomiale (sdr. Down)
 sdr. Monogenice (sdr. Marfan)
 sdr. Teratogene (sdr. Alcoolismului fetal)

 Asociaţii pluri-malformative = asocierea frecventă a unor

ACM dar ne-corelate etiopatogenic
 asociaţia VACTERL reuneşte: anomalii Vertebrale, Anale, Cardiace,
Traheo-Esofagiene, Renale, Limbs (membre);

 Anomalii congenitale multiple = combinaţii întâmplătoare

ale unor AC care individual sunt frecvente
 Malformaţie cong. cord + picior strâmb sau testicul necoborât cong.
 F. Ioana, 2 luni
Sdr. PM cromozomiale

 Hipotrofie staturo-ponderală,
 Microcefalie severă,
 Hipertelorism, exoftalmie, colobom
irian,
 Nas mic, rădăcina proeminentă/ lată
 Micrognatie,
 Malf. cong. cord; despicătură
palatină; agenezie renală dr.

Diagnostic clinic:
Obs. Sdr. WOLF-HIRSCHORN
(4p–)
F.Ioana FISH
Sonda LSI WHS (pt reg. 4p16 si 4cen) → X1 →
DELETIA REGIUNII 4p16.3

crz. 4
normal
deleţie 4p16

4p1cen

4p16
 Sdr. PM monogenice
Sdr. APERT = acrocefalo-poli-sindactilie = sdr. monogenic (AR)
 Sdr. PM teratogene
Sdr. Alcoolismului fetal
deficit creştere pre şi postnatală;
retard mintal cu deficit de atentie;
fante palpebrale scurte;
filtru lung, fără reliefuri (scor 4-5)
buza superioară subţire,
urechi anorm. (”şina de cale ferată”);
defect cardiac
 3. CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE

 Cauze:
 ne - genetice (teratogeni) ~ 5%
 genetice (mutaţii) ~ 45%
 necunoscute ~ 50%
(factori genetici neidentificaţi încă !!)
 Importante pentru profilaxie şi sfat genetic
 3.1. Cauzele NEGENETICE ale AC

 Agenţi teratogeni din mediu (~ 4%)

[biologici, chimici, fizici] +
 starea fiziologică / patologică a mamei (~ 1%).
 Total ~ 5% !!!
 Orice femeie / gravidă trebuie:
 să-i cunoască şi
 să-i evite.

TALIDOMIDA
 Cauzele negenetice ale AC
Efectele unui agent teratogen depind de:
- perioada gestaţională,
- natura şi doza,
- expuneri concomitente,
- susceptibilitatea genetică a mamei şi fătului.

Orar embrionar de maximă

vulnerabilitate

15 zile 60 zile

a) Agenţi biologici (2%):
- Toxoplasmoza
- Others: Treponema
- Rubeola
- Citomegalic v.
- Herpes simplex
Identificarea infecţiilor prin
testul TORCH
Cauzele negenetice ale AC
b) Agenţi chimici (2%):
 ALCOOL (solvenţi ! - se
metabolizeaza la fel ca si alcoolul)
 anticonvulsivante (trat. epilepsie)
 inhibitori ECA (trat. HTA)
 retinoizi ± antimicotice (trat.
dermatologice);
 androgeni/progestine sintetice
(trat. iminenţe avort);
 anticoagulante (cumarinice);
 litiu (trat. psihoze);
 citostatice;
 streptomicina, tetracicline;
 FUMATUL
 ALCOOL FETAL

48 18/08/20
 TOXOPLASMOZA
CONGENITALA

•anomalii oculare
(corioretinita);
• hidrocefalie;
• retard mintal.

49 18/08/20
 Cauzele negenetice ale AC
c) Agenţii fizici: d) Starea mamei (1%):
Radiaţiile ionizante (1) Fiziologică:
Hipertemia prelungită - VM > 35 de ani
(febra ! ) - Starea de nutriţie:
Conformaţia uterului - deficit în folaţi !!! (determina
defecte de tub neural)
- deficit proteic.

(2) Starea patologică:

- diabet zaharat (glicemia ↑ determina
fat mare, anomalii neurologice, RM),
- epilepsie (anticonvulsivante ! )
- lupus eritematos diseminat,
- fenilcetonurie.
 3.2. Cauzele GENETICE ale AC
 ~ 45%;

 Anomalii cromozomiale neechilibrate;

 Mutaţii monogenice (RR – mare);
 Ereditatea multifactorială (RR – mic);

La orice copil cu AC
trebuie să se facă
consult genetic + explorări genetice
+ sfat genetic
4. PROFILAXIA ANOMALIILOR CONGENITALE

a) Profilaxia primară (evitarea aparitiei unui copil

cu anomalii congenitale) → se adresează cauzelor
(1). Sfatul genetic: preconcepţional, prenatal,
postnatal;
(2). Planificarea sarcinii:
- de preferat până la 35 de ani;
- în deplină stare de sănătate,
- supliment acid folic – “Prenatal” (800μg/zi) –
o lună înainte de sarcină + primele 2 luni.
(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni.
 Profilaxia anomaliilor congenitale

(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni:

 Test TORCH si RBW (pt sifilis) inainte de sarcina;
 Vaccinare antirubeolică a tinerelor fete;
 Control atent diabet zaharat sau epilepsie;
 Evitare băuturilor alcoolice/ vopselelor;
 Renunţare la fumat;
 Evitare administrare neautorizată a oricărui medicament;
 Evitarea iradierii diagnostice.

b) Profilaxia secundară (evitarea nasterii unui

copil cu anomalii congenitale):
Diagnostic prenatal / depistare postnatală precoce