Insulinoterapia în DZ1 și DZ2

Studii Clinice in DZ tip 1

Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD

National Institute of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases

“Prof. NC Paulescu”, Bucharest, Romania
August 1921 – Descoperirea insulinei
 Concluzii

“I. Dacă la un animal cu diabet,

diabet indus prin ablaţia pancreasului,
se injectează un extract pancreatic în vena jugulară, vom observa:

a) Diminuarea şi chiar supresia temporară a hiperglicemiei,

hiperglicemiei care
poate fi înlocuită de hipoglicemie şi o diminuare sau chiar
supresie temporară a glicozuriei
b) Scăderea considerabilă a ureei sanguine şi ureei urinare
c) Scăderea considerabilă a cetonemiei şi a cetonuriei
 
 Tratamentul DZ tip 1: 1950-1980

1-3 injecţii insulină zilnic (R + premixata sau NPH)

Dietă rigidă

Teste pentru glicozurie / Glicemie sporadic la laborator

Normalizarea glicemiei – “nesigură şi cu beneficiu incert”

HbA1c de regulă > 11%

Complicaţiile renale şi oculare – “inevitabile”

Lipsa de complianţă - regula

Profilul insulinosecretiei fiziologice

Mic dejun Prânz Cină

Timp (ore)
 1955 – Elucidarea structurii moleculare a insulinei

Frederick Sanger

Nobel Prize 1958

 Insulină Producător Debut Vârf acțiune Durată
(ore) (ore) (ore)
Analogi rapizi insulină
Fast Aspart (FiAsp®) Novo Nordisk 5-10 min 1- 1.5 2-4
Lispro (Humalog®) Eli Lilly 10-15 min 1-2 3-5
Aspart (Novorapid®) Novo Nordisk 10-15 min 1-2 3-5
Glulisină (Apidra®) Sanofi 10-15 min 1-2 3-5
Analogi lenți insulină
Glargine U100 (Lantus®) Sanofi 2-4 - până la 24 h
Glargine U300 (Toujeo®) Sanofi 2-4 - > 24 h
Detemir (Levemir®) Novo Nordisk 1-2 12h ? 20-24
Degludec (Tresiba®) Novo Nordisk 0.5-1.5 - > 24
Insulină umană rapidă (regular)
Actrapid HM® (umană) Novo Nordisk 0.5 2-3 5-8
Humulin R® (umană) Eli Lilly 0.5 2-3 5-8
Insuman Rapid® (umană) Sanofi 0.5 2-3 5-8
Insulină NPH
Insuman Bazal® (umană) Sanofi 1.5-4 4-10 12-20
Humulin N® (umană) Eli Lilly 1.5-4 4-10 12-20
Insulină premixată
Humulin – M® 1-5 Eli Lilly 0.5 4-10 12-20
Mixtard® 10-50 Novo Nordisk 0.5 4-10 12-20
Insuman Comb® 25, 50 Sanofi 0.5 4-10 12-20
Insulină premixată analog
Humalog Mix® 25, 50 Eli Lilly 10-15 min 4-10 12-20
NovoMix® 30 Novo Nordisk 1-8 12-18
Insulinoterapia in DZ1
 Principii

Estimarea necesarului de insulină bazală, Ajustarea dozei în

funcție de glicemia a jeun
Estimarea necesarului de insulina prandială per 10 g HC (sau
HC pentru 1 U de insulina) – Insulin-to Carbohydrate-Ratio
Estimarea cantității de HC, individualizarea dozei în funcție
de cantitatea alimentelor
Estimarea dozei de insulină pentru corecția hiperglicemiei
(Insulin correction Factor)
Estimarea cantității HC pentru corecția hipoglicemiei
 Inițierea insulinoterapiei
Necesar insulină (Total Daily Dose – TDD)
0.5 U/kg/zi (CC absenţi)
0.7 U/kg/zi (CC prezenţi)
Insulină Bazală: 50% TDD (Total Daily Dose)
Insulină prandială: 50% TDD
- (Distribuit în mod egal între cele 3 mese)
- Insulin-to-Carbohydrate Ratio – 500/TDD = g CH pt 1 U IR
Corecţia hiperglicemiei
1800/TDD (Analog Rapid) sau 1500/TDD (Ins Umană)
Corecţia hipoglicemiei:
15 g HC, verifică glicemia după 15 min

ADA & International Diabetes Center (IDC) www.internationaldiabetescenter.com

 Tinte glicemice la pacientii DZ1

HbA1c (%) Glicemie a jeun Glicemie pp

ADA (adulti) < 7%* (53 mmol/mol) 80-130 mg/dl < 180 mg/dl
AACE (adulti) < 6.5% (47.5 mmol/mol) < 110 mg/dl < 140 mg/dl
ADA (copii) < 7.5%* (58 mmol/mol) 90-130 mg/dl 90-150 mg/dl
ISPAD (copii) < 7.5% (58 mmol/mol) 90-145 mg/dl 90-180 mg/dl
Insulinoterapie in DZ2
 He althy e ating , we ight c o ntro l, inc re as e d phys ic al ac tivity & diabe te s e duc atio n
Mo no -
the rapy Me tfo rmin
Effic ac y * hig h
Hypo ris k low ris k
We ig ht ne utral/lo s s
S ide e ffe c ts GI / lac tic ac idos is
Co s ts low
Metformin If HbA1c target not ac hiev e d afte r ~3 m onths of m onothe rap y , proc e e d to 2-drug c o m binatio n (o rder not meant to deno te
intolerance or any s p e cific p refe re nc e - c hoic e de pe nde nt on a v ariety o f patient- & dis eas e-s p ecific factors ):

contraindicati Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin
on + + + + + +
Dual S ulfo nylure a Thiazo lidine - DPP-4 S GLT2 GLP-1 re c e pto r Ins ulin (bas al)
the rapy † dio ne inhibito r inhibito r ago nis t
Effic ac y * hig h hig h inte rme diate inte rme diate hig h hig he s t
lo w ris k
HbA Hypo ris k
We ig ht
mo de rate ris k
g ain
lo w ris k
g ain
lo w ris k
ne utral lo s s
lo w ris k
lo s s
hig h ris k
g ain
1c S ide e ffe c ts hypog lyc e mia e de ma, HF, fx s rare GU, de hydratio n GI hypo g lyc emia
≥9% Co s ts lo w lo w hig h hig h hig h variable

If HbA1c target not ac hie v e d afte r ~3 m o nths o f dual therap y , pro ce e d to 3-drug c om bination (ord er not m eant to denote
any s p e cific p refe re nc e - c hoic e de pe nde nt on a v ariety o f patient- & dis eas e-s p ecific factors ):
Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin Me tfo rmin
+ + + + + +
Triple S ulfo nylure a Thiazo lidine -
dio ne
DPP-4
Inhibito r
S GLT-2
Inhibito r
GLP-1 re c e pto r
ag o nis t
Ins ulin (bas al)
the rapy + + + + + +
TZD SU SU SU SU TZD

or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i

or S GLT2-i or S GLT2-i or S GLT2-i or DPP-4-i or Ins ulin § or S GLT2-i

o r GLP-1-RA o r GLP-1-RA or Ins ulin § or Ins ulin § o r GLP-1-RA

Uncontrolled
hyperglycemia or Ins ulin § or Ins ulin §
(catabolic
features, If Hb A1c targ et not achie v ed afte r ~3 m onths o f trip le therap y and patient (1) on o ral c om bination , mo ve to injectables , (2) o n GLP-1 RA, ad d
b as al ins ulin, o r (3) o n optim ally titrated bas al ins ulin, add GLP-1-RA or m ealtim e ins ulin. In re fractory patie nts cons id er ad ding TZD or S GL T2-i:
BG ≥300-350 Me tfo rmin
mg/dl, HbA1c +
Co mbinatio n
≥10-12%)
inje c table Bas al Ins ulin + Me altime Ins ulin o r GLP-1-RA
the rapy ‡ Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
 ADA/EASD 2018 – Inițierea / Intensificarea terapiei injectabile
(model simplificat)

AR GLP-1 sunt preferați insulinei

Dacă HbA1c >ținta, în pofida terapiei duale/ triple Dacă HbA1c >10% și/sau >2% peste țintă, luați în
considerare o combinație terapeutică cu un agent
injectabil (AR GLP-1 + insulină bazală sau insulină
prandială/bazală).

În cele mai multe cazuri, alegeți AR GLP-1 înainte de

insulinăa,b

Dacă HbA1c >ținta

Asociați insulină bazală

Dacă HbA1c >ținta, în

pofida titrării corecte a
insulinei bazale

Asociați insulină prandială

a
Dacă este prezentă BCV, luați în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit. bAlegeți insulina ca prim injectabil dacă HbA1c >11%, pacientul are semne de catabolism (poliurie, polidipsie, scădere ponderală) sau dacă există suspiciune de DZ1.
c
Contraindicat în unele țări, se va lua în considerare o doză mai mică. Această asociere are un risc crescut de retenție de fluide și creștere în greutate.
BCV, boală cardiovasculară; DKA, cetoacidoză diabetică; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului; iDPP-4, inhibitor de dipeptidil peptidază 4; iSGLT2, inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză; SU, sulfoniluree; TZD,
tiazolidindionă; DZ1, diabet zaharat de tip 1.
 ADA/EASD 2015 – Initierea insulinoterapiei

Bas al Ins ulin

(usually with metformin +/-
other non-insulin agent)

• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day

• Adjus t: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo : Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442
 Bariere psihologice la inițierea insulinoterapiei

• Insulina – Injecție (înțepături dureroase)

• Insulina - Ultimul stadiu de diabet (eșec, ultima șansă)
• Insulina – Dependența (utilizare zilnică toată viața)
• Insulina - Incomod (schimbarea regimului de viața)
• Insulina – Complicații (hipoglicemie, creștere in greutate)

Fonseca VA et al. Nat Rev Endocrinol 2014. doi:10.1038/nrendo.2014.17

Philis-Tsimikas A. Am J Med 2013;126:S21-S27.
Efecte secundare insulinoterapie
Hipoglicemia
Creșterea ponderală
Lipodistrofia insulinica
 Prevenirea hipoglicemiilor

Educația pacientului şi implicarea sa în titrarea dozelor

Automonitorizare glicemică frecventă

Individualizarea ţintelor glicemice

Suport şi ghidaj din partea medicului

Alegerea terapiei hipoglicemiante adecvate

Folosirea noilor generații de analogi bazali de insulină

 Strategii pentru limitarea creşterii în
greutate la tratamentul cu insulină

Intervenţii asupra stilului de viaţă/comportamentului

alimentar

Utilizarea insulinei în asociere cu biguanide sau incretine

Tratamentul obezităţii

Utilizarea analogilor de insulină

Posibil beneficiu al insulinei detemir

Russell-Jones D, Khan R. Diabetes Obes Metab. 2007;9:799-812

Locuri de injectare a insulinei
Lipodistrofia insulinica
“Insulin is a remedy primarily for the wise and
not for the foolish, whether they be patients or
doctors”

Elliot P Joslin 1923

Evidence Based Medicine (EBM)

Medicina bazată pe dovezi

 Anii 60-70 “Complicatiile cronice nu sunt
determinate de hiperglicemia cronica”

J Clin Invest 1968 47:1973-1999

 Studiul DCCT - Scop

Sa determine daca:
Ameliorarea controlului metabolic in DZ1 prin
insulinoterapie intensificată (Bazal – Bolus) cu
scăderea HbA1c sub 7% duce la scăderea
frecvenţei complicaţiilor cronice comparativ cu
insulinoterapia conventională
 DCCT – Impact pe HbA1c si glicemie
300 - 11 -
Conventional

Glycosylated hemoglobin (%)

Conventional
Capillary glucose (mg/dl)

10 -
250 -

9-

200 -
8-

7-
150 -
6-
Intensive
Intensive
100 - 5-
Breakfast Lunch Dinner Bedtime 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1
Time Year of study 0
NewEngl J Med 1993, 329, 977
 DCCT: Impact pe retinopatie
60 -

50 -
% pacienţi

40 -
Conventional
30 -
↓ 76%
20 -
p<0.001
10 -
Intensiv
0-
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Year of study

DCCT Study Group NEJM 1993, 329:977-986

 DCCT: Impact pe nefropatie

Intensiv

30 Conventional

Patients (%)
20
↓ 34%

10

0
0 2 4 6 8 10
Year

*Urinary albumin excretion ≥40 mg per 24 hours

DCCT Study Group NEJM 1993, 329:977-986

 Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications
Study - EDIC
 Evoluţia HbA1c în EDIC

Intensiv
Conventional Pacientii trataţi
11
convenţional au trecut
10 la tratament intensificat
HbA1c (%)

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 DCCT 1 2 3 4 5 6 7
end
DCCT EDIC
Ani

Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977–86, EDIC: JAMA 2002;287:2563–9

 EDIC

10 ani de urmărire după terminarea DCCT

Scădere semnificativă a:
Retinopatiei diabetice
Neuropatiei diabetice
Bolii renale diabetice
Evenimentelor cardiovasculare majore

1. White et al 2008 Dec;126(12):1707-15. 2. Genuth Endocrine Practice 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:34-41.
 DCCT / EDIC – “Memorie Metabolică”

1. White et al 2008 Dec;126(12):1707-15. 2. Genuth Endocrine Practice 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:34-41.
 De reţinut ! (1)

Insulinoterapia în DZ1:

Indicație majoră insulină în regim bazal bolus

Analogi insulină cu acțiune rapidă (Novorapid,

Apidra, Humalog, FiAsp) la mese.
mese

Analogi de insulină cu acțiune lentă (Lantus,

Levemir, Toujeo, Tresiba) o dată pe zi.
 De reţinut ! (2)
Insulinoterapia în DZ2:

Poate fi inițiat încă din treapta a 2-a de tratament după eșecul

monoterapiei cu metformin

Analogi de insulină cu acțiune lentă (Lantus, Levemir, Toujeo,

Tresiba) o dată pe zi.

Titrarea dozei de insulină bazală în funcție de glicemia a jeun

Asocierea Insulină bazală – Agonist Receptor GLP-1 –

Combinația preferată de medicații injectabile

. Insulinoterapia de tip bazal bolus ar trebui să fie o excepție în

DZ2 !
 De reţinut ! (3)

Controlul metabolic intensiv se asociază cu:

Scăderea riscului de complicaţii cronice

microvasculare atât în DZ tip 1 cât şi în DZ tip 2

Scăderea riscului de complicaţii macrovasculare la

pacienţii cu DZ tip 1.
1

Scăderea riscului de complicaţii macrovasculare la

pacienţii cu DZ tip 2, mai ales tineri, cu DZ de scurtă
durată. Efectul benefic se manifestă după cel puţin 7-10
ani.