Hepatitele virale

Date generale
• hepatitele virale sunt boli infecţioase sistemice care
evoluează cu leziuni necrotice, inflamatorii şi regenerative
hepatice, determinate de
- virusuri cu tropism primar pentru hepatocite: VHA,
VHB, VHC, VHD, VHE (VHG?);
- virusuri cu tropism secundar hepatic: v.Epstein-Barr,
v.citomegalic, v.herpes simplex;
• se manifesta cu forme subclinice până la forme cu anorexie,
greţuri, icter, asociate cu creşterea transaminazelor si
bilirubinei serice (teste indirecte de diagnostic);
• numai testele specifice de laborator permit stabilirea tipului
de hepatită virală.
Virusul hepatitei A
Caractere generale
• reprezentant unic al genului Hepatovirus, familia Picornaviridae
• virus ARN cu polaritate pozitivă, capsida cu simetrie
icosaedrică, nud (27 nm Ø);
• cultivă dificil pe unele culturi de celule;
• se prezintă cu o singură variantă Ag majoră;
• determină infecţii naturale numai la om, cu transmitere fecal-
orală (apă şi alimente contaminate); răspândire universală.
Patogenia infecţiei
• după replicare la nivelul tractusului digestiv, în cadrul unei
viremii de scurtă durată (1-2 săptămâni), manifestă tropism
pentru hepatocite unde replică, infecţia fiind necitocidă;
• leziunile hepatice apar simultan cu prezenţa Ac specifici;
• virusul este eliminat prin materii fecale (aprox.2 săptămâni
anterior de debutul infecţiei şi 2 săptămâni după apariţia
icterului).
Manifestări clinice
• după o incubaţie de 2-6 săptămâni infecţia evoluează
- la copii, cel mai frecvent asimptomatic;
- la adulţi, în special cu icter;
• foarte rar pot surveni forme grave fulminante, cu necroză acută
hepatică (<0,5%);
• semnele clinice şi testele biochimice se remit în 4-8 săptămâni;
• hepatita cu virus A niciodată nu cronicizează.
Imunitate
• infecţia stimulează Ac de tip IgM şi IgG specifici;
• IgG persistă toată viaţa şi conferă rezistenţă la reinfecţii.
Diagnostic etiologic
• diagnostic direct rezervat laboratoarelor de cercetare;
• diagnostic serologic (test ELISA)
- prezenţa IgM este argument al unei infecţii actuale sau
recente;
- prezenţa numai a IgG semnifică trecerea prin infecţie.
Tratament etiotrop – nu există.
Profilaxie
• metode nespecifice, comune infecţiilor cu transmitere fecal-
orală;
• Ig umane standard, administrate în primele 2 săptămâni de la
expunere, previn formele icterice dar nu obligatoriu şi infecţia;
• vaccinare selectivă: vaccin viu atenuat, inactivat sau prin
recombinare genetică.
Virusul hepatitei B
Caractere generale
• aparţine familiei Hepadnaviridae, genul Hepadnavirus;
• virion sferic, cu Ø 42 nm (particula Dane) constituit din ADN circular
parţial d.c. (numai 50-80% din catena pozitivă este sintetizată),
înconjurat de o capsidă cu simetrie icosaedrică purtătoare a AgHBc şi
AgHBe, la nivelul anvelopei fiind prezent AgHBs;
• de fapt, AgHBe, derivă din proteoliza AgHBc şu nu se găseşte ca
structură independentă, dar este prezent în sânge, deci decelabil prin
ELISA;
• în sângele pacienţilor infectaţi coexistă cu particule sferice (22 nm Ø)
sau filamentoase (până la 200 nm lungime), purtătoare numai a AgHBs;
• nu a putut fi cultivat pe culturi de celule; prin cocultivare, cu diferite
tipuri de celule, se pot obţine cantităţi variabile de virus;
• AgHBs conţine determinanţi cu specificitate de grup (a) şi de tip (d sau
y şi w sau r), cele 4 subtipuri fiind de interes epidemiologic;
• determină infecţii naturale la om, acute şi cronice, cu distribuţie
universală.
Patogenia infecţiei
• virusul replică în hepatocite cu efect minim citopatic, dar
posibil şi în ţesuturi extrahepatice;
• maturarea şi eliberarea virusului se realizează prin înmugurire,
fiind frecvent întâlnită integrarea unor fragmente de ADN
viral în genomul hepatocitelor;
• leziunile hepatice sunt determinate prin mecanisme imuno-
patologice (sensibilizări de tip citolitic-citotoxic);
• nivelul viremiei plasmatice diferă în funcţie de intensitatea
răspunsului imun (de regulă este crescută).
Manifestări clinice
• incubaţie lungă (1-3 luni sau chiar 6 luni);
• forme asimptomatice sau cu manifestări clinice de hepatită
acută mai severe decât în hepatita cu virus A;
• forme fulminante pot să survină în aprox.0,5-1% din cazuri.
Imunitate vs cronicizarea infecţiei
• la normoreactivi replicarea virusului este limitată şi survine
vindecarea infecţiei (debarasarea de virus şi apariţia Ac anti-HBs cu
efect protector);
• în 15-20% din cazuri infecţia devine persistentă, ca urmare a
unui răspuns imun ineficient (distrucţii celulare fără eliminarea
virusului)
- purtători de AgHBs (> 6 luni) cu leziuni hepatice minime;
- pacienţi cu hepatită cronică agresivă ce pot evolua spre
ciroză sau cancer hepatic;
• copiii cu infecţii perinatale (în special cei ai mamelor AgHBe
pozitive) şi cei cu stări grave de imunodepresie devin purtători
de AgHBs în 90-95% din cazuri.
Diagnostic etiologic
• markerii serici ai hepatitei cu virus B (Ag şi Ac) evidenţiaţi
prin reacţii imunologice (ELISA, HAP, IF, RIA) prezintă
importanţă diagnostică şi prognostică
- diagnostic direct: AgHBs, AgHBe (AgHBc este prezent numai
intrahepatic)
- diagnostic indirect: Ac anti-HBc (IgM – infecţie auctă, dau
totali: trecerea prin boală, forme cronice), anti-HBe, anti-
HBs;
• PCR pentru decelarea virusului infecţios.
Tratament antiviral
• interferon α determină debarasarea de virus la mai puţin de
50% dintre purtători.
Epidemiologie
• infecţie cu evoluţie hiperendemică în ţări subdezvoltate
economic;
• sursa de infecţie: cei cu infecţii acute sau cronice, aparente sau
inaparente clinic;
• transmitere: parenterală, sexuală, perinatală;
• grupe de risc: hemofilici, hemodializaţi, personal medical.
Profilaxie specifică
• Vaccin recombinant administrat
- generalizat la naştere în ţările cu prevalenţă a AgHBs la
> 8% din populaţie;
- selectiv la personalul medical;
- electiv la hemofilici şi hemodializaţi.
Virusul hepatitei D (delta)
• neîncadrat taxonomic;
• genom ARN m.c. circular, de sens negativ, asociat cu AgD,
înconjurat de AgHBs; virus defectiv ce replică numai în
prezenţa virusului hepatitei B;
• exercită un efect citopatic direct asupra celulelor hepatice în
care replică;
• determină coinfecţii sau suprainfecţii la cei cu forme acute sau
cronice de hepatită cu virus B; în suprainfecţii evoluţia clinică
poate fi severă, sporind riscul unei hepatite cronice agresive
(70%), iar în coinfecţii creşte riscul formelor fulminante;
• diagnostic etiologic practicat numai la cei cu prezenţa AgHBs
- direct: PCR pentru evidenţierea ARN viral sau AgD
(ELISA);
- indirect: evidenţierea Ac IgM şi IgG anti-HD (asociat cu
markerii pentru hepatita cu virus B);
• epidemiologia şi profilaxia se suprapune cu cea a hepatitei cu
virus B.
Virusul hepatitei C
Caractere generale
• face parte din genul Hepacivirus, familia Flaviviridae;
• virus ARN cu polaritate pozitivă, inclus într-o capsidă cu
simetrie icosaedrică, învelit;
• nu a putut fi cultivat;
• genomul viral conţine gene care codifică proteine structurale
(C, E1, E2) şi gene ce codifică porteine nestructurale (NS1-
NS5) implicate în replicare;
• sunt descrise 11 genotipuri şi 70 subtipuri antigenice, unele cu
distribuţie geografică particulară;
• genotipul 1b răspunde slab la tratamentul cu interferon, fiind
mai frecvent întâlnit la cei cu ciroză sau carcinom hepatic;
• determină infecţii naturale la om cu transmitere asemănătoare
hepatitei cu virus B;
• nu este precizată patogenia infecţiei (efect citopatic direct
sau/şi mecanisme imunopatologice).
Manifestări clinice
• incubaţie: 5-12 săptămâni;
• 2/3 din infecţii evoluează asimptomatic;
• în 70 -80% din cazuri infecţia se poate croniciza;
• în aprox. 20% din cazuri infecţia cronică evoluează spre ciroză;
• după 20-30 ani, infecţia cronică poate conduce la cancer hepatic
(4-5%, dintre cei iniţial infectaţi);
• Ac specifici nu au efect protector, probabil datorită variaţiei
antigenice a glicoproteinelor de înveliş (E1 şi E2).
Diagnostic etiologic
• direct: evidenţierea ARN viral prin PCR;
• indirect:
- evidenţierea Ac specifici prin test ELISA de generaţia III sau
IV (Ag structurale şi nestructurale); ser RR se testează pentru
- confirmare prin RIBA (prezenţa a cel puţin două categorii de Ac).
Tratament antiviral
• interferon α + ribavirin, cu urmărirea viremiei.
Virusul hepatitei E
• încadrat în genul Hepevirus, familia Caliciviridae;
• virus ARN cu polaritate pozitivă, capsida cu simetrie
icosaedrică, nud (29-32 nm Ø);
• cultivă dificil pe culturi de celule;
• determină infecţii naturale la om, cu transmitere fecal-orală,
numai în anumite zone geografice (Asia de Sud-Est, Mexic, unele
ţări din Africa);
• după o incubaţie mai lungă decât în hepatita A (în medie 6
săptămâni) evoluează cu forme simptomatice mai ales la
tineri, la gravide putând surveni forme fulminante (17-20%);
• nu cronicizează niciodată;
• diagnostic etiologic: evidenţierea Ac specifici IgM şi IgG;
• tratament etiotrop nu există;
• în studiu vaccin anti-hepatită E.
Familia Retroviridae
Caractere generale
• virusuri al căror genom diploid (2 cópii identice) este de tip
ARN m.c. cu polaritate pozitivă, asociat cu o
reverstranscriptază, capsida cu simetrie icosaedrică este
înconjurată de o matrice proteică şi un peplos pe care proemină
glicoproteine cu aspect măciucat;
• genomul proviral include 3 gene majore ce codifică proteine
structurale (gag, pol,env), flancate de secvenţe nucleotidice
repetate (LTR) cu rol în integrarea în ADN celular;
• determină o gamă largă de afecţiuni la animale şi om, cele de
interes medical fiind incluse în două subfamilii:
- Oncornavirinae, cu proprietăţi oncogene, agenţi etiologici ai
leucemiilor şi limfoamelor de tip T (HTLV 1 şi HTLV 2);
- Lentivirinae ce determină afecţiuni lent progresive (HIV 1 şi
HIV 2).
Virusul imunodeficienţei umane (HIV)
Structură
• virus sferic cu Ø de 80-130 nm;
• structura de bază este asemănătoare cu a celorlalte
retrovirusuri:
- glicoproteine de înveliş sunt reprezentate de gp120 cu rol
în ataşarea virusului la receptorii celulari şi gp41
transmembranară;
- matricea proteică situată între peplos şi miez este formată
din p17;
- nucleocapsida include:
 proteina mjoră p24;
 proteina internă asociată ARN-ului viral, p7 şi p9;
 enzimele virale – reverstranscriptaza, integraza şi
proteaza.
Replicarea
• interacţiunea gp120 şi gp41 cu receptorul CD4 (limfocite T
helper, macrofage, celule dendritice, celule Langerhans etc) şi
coreceptorii CCR5 (macrofage) şi CXCR4 (limfocite) permite
ataşarea virusului şi penetrarea nucleocapsidei în interiorul
celulelor, urmată de decapsidare;
• reverstranscriptaza formează pe tiparul ARN viral o catenă
ADN negativă, apoi un ADN proviral d.c. , transportat în
final, cu ajutorul p17, în nucleul celulei şi integrat în genom
sub controlul integrazei virale;
• prin activarea limfocitelor T, ADN-ul proviral este transcris în
ARNm şi ARN genomic, cu sinteza proteinelor structurale şi a
enzimelor virale;
• virusul imatur este eliberat din celula prin înmugurire,
maturarea extracelulară realizându-se sub efectul proteazei
virale.
Patogenia infecţiei
• virusul poate pătrunde în organism prin contact sexual, transfuzii
de sânge, obiecte contondente contaminate sau perinatal
(transplacentar, la naştere sau prin alăptare);
• infecţia induce o stare de imunsupresie prin distrugerea
limfocitelor T helper de către virus sau prin răspunsul gazdei faţă
de celulele infectate cu virus;
• evoluţia infecţiei spre stadiul SIDA recunoaşte mai multe faze:
- infecţia primară care evoluează în 50-70% din cazuri cu
sindrom mononucleozic după 3-6 săptămâni de la contagiu;
- perioada de latenţă care durează luni sau ani, când infecţia
evoluează asimptomatic sau poate fi prezentă limfadenopatie
persistentă generalizată;
- perioada de pre-SIDA când sub efectul unor inductori are
loc activarea replicării virusului, cu pierdere în greutate ,
oboseală, transpiraţii nocturne, unele infecţii oportuniste;
- perioada finală de SIDA caracterizată prin infecţii multiple
recurente (bacteriene, virale, fungice, parazitare) sau boli neoplazice
(sarcom Kaposi, etc)
Diagnostic etiologic
• diagnostic direct
- izolarea virusului prin cocultivare;
- decelarea ADN proviral în limfocite sau ARN viral în
plasmă prin PCR (calitativ sau cantitativ);
- dozarea Ag p24 prin ELISA;
• diagnostic serologic
* teste de triaj
- teste rapide: pe membrană, immunodot, latexaglutinare;
- ELISA indirect sau competitiv;
* teste de confirmare (corectează reacţiile fals-pozitive)
- Western Blot (2 categorii de Ac env +/- gag +/- pol);
- IF.
- Când şi acestea sunt indeterminate, se recurge la RT-PCR
sau PCR.
ELISA - Ag p 24
Tratament antiviral
• agenţi antivirali
- inhibitori ai reverstranscriptazei: zidovudina, didanozina,
zalcitabina, stavudina;
- inhibitori ai proteazei virale: indinavir, ritonavir, sakinavir.
• principii de tratament
- se administrează antivirale în asociaţii, pentru a creşte
eficienţa terapeutică şi a preveni selecţia de tulpini rezistente;
- se începe tratamentul când limfocitele CD4 au ajuns la
500/μL;
- administrarea zidovudinei la gravide scade riscul transmiterii
transplacentare a infecţiei.
• aprecierea eficienţei terapiei:
- creşterea numărului de limfocite CD4;
- absenţa Ag p24;
- nivel scăzut al viremiei plasmatice.
Profilaxie
• nu există vaccin;
• nu există chimioprofilaxie eficientă;
• măsuri nespecifice: sex protejat, obiecte personale de toaleta,
controlul serologic anterior sarcinii, al donatorilor de sânge etc;
• educaţie medicală, morală şi religioasă.
Pandemia de HIV/SIDA
• evoluează cu două tipuri de virus ce diferă prin secvenţele
genomice: HIV1 şi HIV2;
• HIV1 are o răspândire universală, HIV2 circulă numai în Africa
de Vest;
• HIV1 este mai virulent, intervalul de timp până la stadiul de
SIDA fiind de 2 ori mai scurt;
• 2003 pe glob: 40 milioane cazuri din care aprox.50% sunt femei,
cu 3 milioane decese;
• 2003 în România: 13.972 cazuri din care 5722 sunt HIV-infecţii,
4414 fiind copii.
Decembrie 2011 http://xahlee.blogspot.com/2011/12/aids-world-map.html#!/2011/12/aids-world-map.html
 România decembrie 2011
• Cazuri HIV/SIDA: 9490 (din care 233
copii sub 14 ani).
• Trataţi: 9257 (copii - 183).