NEOPLAZIA

CARACTERE GENERALE
 DEFINIŢIE

NEOPLAZIE - Apariţia unei populaţii celulare caracterizată

printr-o proliferare necontrolată, autonomă care nu mai
răspunde la mecanismele normale de control şi la influenţele
ţesuturilor adiacente.
Comportamentul biologic poate fi benign sau malign.
Neoplaziile maligne sunt numite curent şi cancere (termen
introdus de Hipocrate / karkinos = rac).
Populaţia celulară neoplazică provine dintr-o celulă suşe
transformată care generează o clonă celulară cu capacitate
de extensie şi invazie locală.
Neoplaziile maligne au capacitatea de a disemina pe diferite
căi la distanţă, proces denumit metastazare.
LOCALIZARI MALIGNE LA FEMEIE

40

35
30

25

20
Series1
15

10

5
0
SAN COLON PLAMAN COL SI ALTE
UTER TUMORI
LOCALIZARI MALIGNE LA BARBAT

40

35
30

25
20
Series1
15
10

5
0
PLAMAN COLON ALTE
PROS CĂI
TATĂ URINARE
TUMORI
 ETIOPATOGENIE
• FACTORI EXOGENI
- fizici
- chimici
- biologici
• FACTORI ENDOGENI
- imunologici
- genetici
 Factori fizici
TIPUL EXEMPLU TUMORA LEZIUNEA
PRODUSA

RADIATII α,β,γ LEUCEMII, IONIZAREA

IONIZANTE LIMFOAME BAZELOR
AZOTATE
RADIATII TIPUL B CANCERE DIMERI
ULTRAVIOLETE CUTANATE PIRIMIDINA

INDUSTRIAL AZBEST MEZOTELIOM NECUNOSCUTA

 TIPURI DE AGENTI CARCINOGENI CHIMICI

TIPUL MECANISM DE EXEMPLU

ACTIUNE
LEZIUNI DIRECTE ADN
GENOTOXIC AGENTII ALCHILANTI

MITOGENIC LEZIUNI INDIRECTE NITROZAMINE

ADN PRIN LEGAREA
DE RECEPTORI
CELULARI SI
STIMULAREA
DIVIZIUNII CELULARE

CITOTOXIC DETERMINA LEZIUNI HIDROCARBURI

CELULARE CU POLICICLICE
HIPERPLAZIA SI
REGENERAREA AROMATICE
CICLICA TISULARA
 TIPURI DE VIRUSURI IMPLICATE IN NEOPLASME

VIRUSUL NEOPLASMUL

EPSTEIN-BARR LIMFOM BURKITT

HEPATITIC B CANCER HEPATIC

HPV (16,18) CARCINOM DE COL

UTERIN
HTLV1 LEUCEMIE / LIMFOM CU
(human T-lymphotropic virus CELULE T
type 1)
HERPEX SIMPLEX 8 SARCOM KAPOSI
 Virusuri cu genom ADN

Conţin gene care codifică proteine care se

cuplează cu proteinele oncosupresoare
(produse ale antioncogenelor- gene
supresoare tumorale, implicate în reglarea
proliferării celulare) ale celulei gazdă,
inactivandu-le.
 Virusurile Papiloma Umane (HPV)
• ADN dublu catenar(d.c.) circular
• tropism pt. celulele epiteliale pavimentoase
• produc condiloame acuminate, papiloame
laringiene care pot evolua spre carcinoame
scuamoase.
• tipurile 16 şi 18 implicate în apariţia
CIN(neoplaziei intraepiteliale ale colului uterin) şi
carcinomului invaziv scuamos
• codifică 2 oncoproteine
– E6 care inactivează proteina genei p53
- E7 care inactivează proteina genei Rb
 Virusul Epstein Barr
• Virus herpetic cu genom ADN d.c. liniar
• tropism pt. LB – receptorul CD21
• sunt transformate în limfoblaste cu timp de
viaţă indefinit
• la om produc limfom Burkitt, carcinom
nasofaringian şi limfoproliferări în cadrul
unor stări de imunoeficienţă(SIDA)
 Virusuri cu genom ARN
(retrovirusuri)
• Pot fi clasificate în 2 categorii:

1. cu capacitate de transformare rapidă

– prin proces de transducţie
2. cu capacitate de transformare lentă
– prin proces de mutageneză inserţională
 Virusurile ARN cu capacitate de
transformare lentă
• Nu conţin oncogene virale
• Conţin gene promotor care sunt integrate
împreună cu provirusul (copia ADN a
genomului ARN viral) prin
reverstranscriptază langă o
protooncogenă pe care o stimulează
(mutageneză inserţională).
 Virusuri ARN cu capacitate de
transformare rapidă
• Conţin oncogene virale(v-onc) care provin
din protooncogene celulare (c-onc)prin
încorporarea lor în genomul viral după
infectarea celulei gazdă(transducţie).
• Infectarea unei noi celule duce la
integrarea oncogenei virale în genomul
ADN cu ajutorul reverstranscriptazei şi
exprimarea ei ca factor de transformare.
 Factorii endogeni

Imunologici
Celulele tumorale exprimă
a. antigene specifice unei clone
b. antigene histotipice caracteristice tipului de ţesut din care a
provenit clona tumorală.
Aceste antigene sunt maxim exprimate în faza G1 a ciclului celular şi
se constituie ca markeri tumorali pentru diagnosticul şi
monitorizarea evoluţiei pacienţilor.

CA 19-9 - ADK colon

CA 15-3 şi TAG 73 - neoplasm mamar
CA 125 - neoplasm ovarian
PSA - ADK prostată
beta-HCG - tumori trofoblastice
 Factorii endogeni

• Mecanismele de apărare imunologică

antitumorală
a. citotoxicitatea mediată de LT CD 8+
b. citotoxicitatea mediată de celulele NK
şi LAK – prin recunoaşterea nespecifică a
celulelor tumorale, MCH independent
c. citotoxicitate celulară Ac
dependentă(ADCC)
 Elemente de genetică a bolii
neoplazice
• 1.Protooncogenele
Gene funcţionale dominante care se găsesc normal în genomul
celular, dar sunt inerte din punctul de vedere al activităţii
transformante.
Clasificarea se face în funcţie de produsul codificat:
- factori de creştere extracelulari (c-sis)
- receptori de suprafaţă pt. factori de creştere(c-erb B)
- protein tirozin kinaze asociate membranei (c- src, abl)
- factori de transcripţie (c-myc)
- proteine ale ciclului celular (cicline şi cdk) (c-ras)
- inhibitori ai apoptozei
Protooncogenele sunt activate şi devin oncogene
- prin intermediul retrovirusurilor cu capacitate de transformare
lentă sau rapidă
- prin acţiunea carcinogenilor fizici sau chimici.
 Acţiunea factorilor fizici şi chimici
asupra
protooncogenelor

• 1. Mutaţii punctiforme
• 2. Translocarea cromozomială
• 3. Amplificarea genică
 1. Mutaţii punctiforme

• Constau în modificarea arhitecturii ADN prin

înlocuirea unei baze azotate cu alta.
• c-ras, cu variantele, H-ras, K-ras, N-ras
(prima oncogenă dovedită a fi implicată în cancerele
vezicii urinare şi pancreasului)
H –ras - codifică proteina p21(a ciclului celular). Aparţine
familiei de proteine G heterotrimere implicate în
transmiterea semnalului de la receptorii factorilor de
creştere la factorii de transcripţie nucleari, cu producerea
de oncoproteine şi transformare celulară.
• HER2NEU codifica c-erb B2, o protein tirozin kinază cu
structură asemănătoare a EGFR (factorul de creştere
epidermal); implicată în apariţia ADK mamare si gastrice.
 2. Translocarea cromozomială

• Reprezintă schimbul de gene între 2 cromozomi.

• Poate fi:
a. reciprocă – fără pierdere de material genetic
b. nereciprocă – cu pierdere de material genetic
c. robertsoniană – fuziune centrică
Exemple:
t(9;22) – leucemia granulocitară cronică, cu apariţia
cromozomului Philadelphia(Cz Ph 1+) şi genei de
fuziune bcr – abl;
t(8;14) – limfomul Burkitt; protooncogena c-myc este
translocată langă gena H(care codifică lanţurile grele de
Ig)
 3. Amplificarea genică

• Reprezintă creşterea numărului de copii în genom prin alterări

cromozomiale.
• Apar mai frecvent în tumorile solide.
• În citogenetică sunt recunoscute sub forma benzilor cromozomiale
omogne şi a corpusculilor double – minute.
• Corpusculii double – minute sunt fragmente cromozomiale
minuscule fără centromere dispuse în perechi. S-au descris în
neuroblastoame, tumori de părţi moi, carcinoame ovariane.
Se asociază cu un prognostic sever şi rezistenţă la citostatice.
• Amplificarea genică implicand o serie de protooncogene au fost
descrise în multe tumori:
- N-myc /neuroblastoame, c-erb B2/ADK san, myb/ADK colon.
FISH (hibridizarea in situ cu fluorescenţă) cu sonde pt. gene specifice
permite determinarea numărului de copii genice din celule diferite şi
realizează profilul heterogenităţii tumorale.
 2. Antioncogenele

• Sunt gene supresoare tumorale care au propietatea de a inhiba

activitatea proliferativă a oncogenelor.
• Gena p53/Cz17p – “gardian” al ciclului celular, blocand trecerea
celulei din faza G1 în faza S, în cazul leziunilor ADN.
Se descriu două forme:
– una sălbatică (wild) care funcţionează ca antioncogenă;
- mutantă care funcţionează ca oncogenă.
• Gena Rb/Cz13q – responsabilă de apariţia retinoblastomului
ereditar la copil prin inactivare în urma a două mutaţii succesive –
prima in utero, prezentă la naştere prin inactivarea unei alele; a
doua de tip somatic cu inactivarea celei de-a doua alele.
Anomaliile genei Rb implicate în apariţia osteosarcoamelor,
carcinoamelor pulmonare cu celule mici şi cancerelor mamare.
• Gena APC/Cz5 – polipoza colonică adenomatoasă familială.
 Modificările cromozomiale în cancer

• 1. Mutaţii punctiforme
• 2. Modificări de număr
• 3. Modificări de structură
 2. Modificări de număr

1. Aneuploidia – numărul cr. nu corespunde multiplilor

exacţi ai numărului haploid. Ex. 2n+1.
Prognostic nefavorabile.
Rezultă din:
- non disjuncţie – nesepararea cromatidelor în decursul
mitozei;
- mitozele atipice – asimetrice şi multipolare cu
repartizarea inegală a cr. la celulele fice.
2. Poliploidia – nr. de cr. corespunde multiplilor exacţi ai
nr. haploid; ex. 3n – triploid
Rezultă din endoreduplicare(reduplicare dublă a cr. în
interfază) şi din endomitoze.
 3. Modificări de structură

• Schimbarea conţinutului genetic al cr. sau schimbarea poziţiei unor

grupe de gene de pe un cr. pe altul.
• 1. Cromozomi inelari(r).
Apar prin ruptura terminaţiilor celor 2 braţe ale unui cr. cu reunirea
extremităţilor rupte. Ex.:
- liposarcoame bine diferenţiate +r12;
- dermatofibrosarcomul protuberans +r(17;22);
- osteosarcomul periosteal +r12.
• 2. Deleţia (del) – excluderea unei porţiuni din cr. Ex.: carcinoame
mucoepidermoide ale gl. salivare (del6q).
• 3. Inversia(inv) ruperea unui segment de cr. şi rotirea lui cu 180gr
înainte de reunire. Poate fi peri(include centromerul) sau
paracentrică. Carcinoamele papilare tiroidiene /inv(10).
• 4. Inserţia – ruperea unui segment cu deplasarea şi inserţia în
spaţiul creat printr-o altă ruptură.
 Transmiterea ereditară
• Tumori maligne – retinoblastomul, tumora
Wilms
• Tumori benigne moştenite – răman
benigne sau pot evolua spre malignizare –
polipoza colonică adenomatoasă familială
• Sindroame ereditare asociate cu un risc
crescut de dezvoltare a unor tumori
maligne – sindromul Bloom, Wiskott –
Aldrich.
 Alte modificări genetice

• 1. Telomerazele
• 2. Mutaţiile dinamice
• 3. Situsurile fragile
 Apoptoza şi cancerul
• 1. Monitorizarea alterării ADN şi repararea lui;
• 2. Dacă repararea ADN nu este posibilă celula intră în
apoptoză(indusă de ex. de radicalii liberi)
• 3. Celulele NK distrug celulele tumorale prin inducerea
apoptozei
Ineficienţa apoptozei se datorează apariţiei unor mutaţii
succesive.
Apoptoza este direct proporţională cu gradul de diferenţiere
histologic.
Indicele (AI) – nr. de celule apoptotice /totalul celulelor
tumorale. De obicei în tumorile maligne 1-7%
 Gene implicate în apoptoză
• Gena bcl-2 – blochează apoptoza
prelungiind supravieţuirea celulară şi
permiţand acumularea de mutaţii
succesive.
• Gena p53
 Creşterea şi proliferarea tumorală
• Activitatea proliferativă a unei tumori este determinată
de:
• fracţia de creştere – nr. de celule aflate în ciclu
• rata proliferativă – timpul necesar încheierii ciclului.
• celulele aflate în faza G0 care nu proliferează.
Factori de proliferare
a. PCNA (antigen nuclear de proliferare celulară)
Proteină auxiliară ADN polimerazei delta din familia
ciclinelor, cu nivele crescute în G1 şi S.
b. Ki 67 – proteină nucleară cu nivele crescute în G1, S,
G2, M.
 CARCINOGENEZA
• A. Iniţirea - celula suferă acţiunea unui agent iniţiator cu următoarele
caracteristici:
- este carcinogen prin el însuşi
- are acţiune aditivă şi ireversibilă
- o singură expunere este suficientă pt. modificare
- produce legături covalente cu macromoleculele celulare.
- are efect mutagen.
Celula iniţială nu este decelabilă histologic şi nu este recunoscută imunologic.
• B. Promoţia - celula iniţială suferă acţiunea unui promotor cu următoarele
caractere:
- nu este carcinogen singur
- acţionează numai pe celulele iniţiate
- acţiunea este reversibilă şi neaditivă
- nu produce legături macromoleculare covalente
- face selecţia celulelor iniţiale ca o complectare a procesului început de
iniţiator
Se desfăşoară în 2 etape:
- precoce – accelerarea activităţii proliferative
- tardivă – expansiunea clonală a celulelor
Celula promovată este decelabilă histologic(tumoră benignă) şi poate fi
recunoscută imunologic.
 CARCINOGENEZA
• C. Conversia – procesul de transformare de la
tumoră benignă la tumoră malignă, cu noi
modificări genetice aditive.
• D. Progresia – faza de CIS – carcinom in situ.
Celula transformată este capabilă să genereze
alte celule sub formă de clonă care vor alcătui
un fenotip de cancer.
Celulele nu depăşesc MB şi se hrănesc prin
imbibiţie şi difuziune.Nu prezintă senne clinice
sau imagistice.
• E. Invazia – depăşirea MB cu distrugerea
matricei extracelulare şi diseminarea la distanţă.
 Fazele fenomenului de invazie locală

• pierderea adezivităţii intercelulare

• ancorarea celulei maligne de MB prin receptorii pentru
laminină
• penetrarea MB prin eliberarea de enzime care o
degradează (rolul metalo-proteinazelor)
• locomoţia - forţe de propulsie cu adapterea formei
celulei maligne la ţesuturile înconjurătoare.
• se infiltrează şi distrug ţesuturile prin contiguitate (din
aproape în aproape) şi prin permeaţie (pătrund în
limfatice)
• dezvoltarea proceselor de angiogeneză
 Metastazarea
• Transferul celulelor maligne de la nivelul tumorii primare, la distanţă în alte
zone ale organelor cu formarea de tumori secundare.
• Căi de metastazare
a. limfatice – mai ales carcinoamele
b. gg. limfatici regionali
c. vasculare – caracteristice sarcoamelor
d. căi naturale – peritoneală – c. ovariene şi digestive
- trompe uterine – c. ovariene şi endometriale
- ligam. rotund al ficatului – meta ombilicale din c. hep.
- bronşică – tum. pulmonare
- teci nervoase
- LCR – tum. cerebrale
Mecanismele metastazării:
- embolizarea prin fragmentarea trombilor neoplazici
- permeaţia – pătrunderea celulelor maligne în limfatice sub formă de coloană
- implantarea – desprinderea celulelor ce cad în cavităţi sub acţiunea
gravitaţiei.
- diseminarea iatrogenă
 Caractere generale ale tumorilor

• Tumorile benigne:
- încapsulate
- cresc lent
- comprimă ţesuturile dar nu invadează
- consistenţă fermă (în general)
- nu recidivează după extirpare
- nu metastazează
- se pot opri în evoluţie
- aspect histologic asemănător cu al ţesutului
de origine
 Caractere generale ale tumorilor

• Tumorile maligne
- neîncapsulate
- cresc rapid
- invadează ţesuturile din jur
- consistenţă moale (în general)
- recidivează după excizie
- metastazează
- evoluţie continuă pană la deces
- aspect histologic diferit de al ţesutului de
origine
Tipul celular Benign Malign
Ţesuturi epiteliale de suprafaţă Papilom Carcinom
Ţesuturi epiteliale glandulare Polip/adenom Adenocarcinom
Ţesutul adipos Lipom Liposarcom
Ţesut fibros Fibrom Fibrosarcom
Ţesut cartilaginos Condrom Condrosarcom
Ţesut osos Osteom Osteosarcom
Ţesut muscular neted Leiomiom Leiomiosarcom
Ţesut muscular striat Rhabdomiom Rhabdomiosarcom
Ţesut glial - Glioame
Ţesut nervos vegetativ Ganglioneurinoame Neuroblastoame
Ţesut melanotic Nevi Melanom malign
Ţesut meningian Meningiom Meningiom malign
Teacă nervoasă Schwannom/neurofibrom Neurofibrosarcom
Ţesut hematopoietic /Ţesut - Leucemii/ limfoame
limfoid
Vase sange /limfatice Hemangioame/ Hemangiosarcom/
limfangioame limfangiosarcom

Placentă Molă hidatiformă Coriocarcinom

Celule germinale Teratom matur Teratom imatur, disgerminom,
seminom
 Stadializarea tumorilor
Sistemul TNM
Tis - tumoră in situ non-invazivă
T1 - tumoră mică cu invazie minimă
T2 - tumoră medie, cu invazie în limitele organului afectat
T3 - tumoră mare, cu invazie dincolo de limitele organului afectat
T4 - tumoră foarte mare, cu invazie în organele adiacente
N0 - fără metastaze gg. limfatici
N1 - metastaze gg. limf. regionali
N2 - metastaze gg. limf. juxtaregionali
N3 - metastaze gg. limf. la distanţă
M0 - fără metastaze
M1 - cu metastaze
 Gradul de diferenţiere tumorală

• G1 - bine difernţiat
• G2 - mediu diferenţiat
• G3 - slab difernţiat
• G4 - nedifernţiat
• Gb - grad borderline
• Gx - grad nedeterminat