1 1.

GENERALITI DESPRE RSPUNSUL IMUN Pentru asigurarea supravieuirii, principalele probleme ale unui organism viu sunt: Asigurarea hranei, oxigenului i apei din mediul extern Eliminarea produilor de catabolism n mediul extern Meninerea homeostaziei mediului intern Aprarea contra agresiunilor de natur fizic, chimic i biologic din mediul intern i extern Sistemul imun asigur aprarea organismului fa de: Agresorii externi de natur biologic: bacterii, virusuri, parazii, fungi, celule strine Propriile molecule sau celule modificate, cum sunt celulele infectate i celulele neoplazice.

Sistemul imun este un complex de celule, molecule i structuri care se afl distribuite localizat, n organele limfoide, sau difuz n organism. Sistemul imun este capabil de a genera o varietate enorm de celule i molecule capabile de a recunoate i a elimina un numr impresionant de ageni patogeni. Imunologia studiaz: Structurile moleculare i celulare implicate n aprare Mecanismele de aciune ale sistemului imun Sistemele de reglare ale sistemului imun

Fa de imunologia clasic ce se ocupa n principal de aprarea antiinfecioas, imunologia modern se ocup i de problemele proliferrilor maligne, ale bolilor autoimune i ale transplantelor. Din punct de vedere funcional, un rspuns imun are dou etape: recunoaterea structurilor strine (non-self) etapa efectorie.

Etapa iniial a aprrii imune este recunoaterea structurilor self i non-self: Structurile self sunt structurile proprii ale organismului, fa de care sistemul imun nu trebuie s reacioneze. Dac aceste structuri se altereaz, atunci ele se transform n structuri non-self i devin o int pentru aprarea imun. Structurile non-self nu aparin organismului. Ele sunt molecule sau celule recunoscute de sistemul imun ca strine i eliminate prin mijloacele aprrii imune. Alterarea mecanismelor de recunoatere imunologic produce boli i sindroame grave: Exist sindroame de imunodeficien prin defecte nnscute sau dobndite, de exemplu SIDA. n aceste cazuri sistemul imun nu recunoate un agresor ca non-self i nu reacioneaz contra lui. Infeciile bacteriene i virale pot s aib o evoluie foarte grav. Celulele neoplazice pot s scape controlului imun i s produc diverse forme de cancer. Dac sistemul imun recunoate ca non-self celule sau molecule self normale i le distruge, apar fenomene de autoimunitate. Dup ce sistemul imun a recunoscut o structur non-self, se iniaz un rspuns efector. Rspunsul efector const n recrutarea i activarea unor celule cu rol imun sau/i sinteza unor molecule, care au rol de eliminare sau neutralizare a agentului patogen.

2 Termenul de non-self nu arat n mod necesar originea exogen a substanei respective. Exist molecule sau celule proprii organismului, care au facut parte din self, dar au suferit modificri i au devenit non-self. Termenul de antigen denumete o substan de origine endogen sau exogen capabil s determine un rspuns imun i s reacioneze specific cu moleculele rezultate n urma declanrii acestuia (anticorpi sau receptori celulari). Mijloacele de aprare ale organismului sunt nespecifice i specifice. Sistemul imun nespecific (nnscut) Imunitatea nespecific se mai numete nnscut, pentru c mecanismele sale de aprare sunt transmise genetic i sunt prezente naintea contactului cu agentul patogen. Aceste mecanisme de aprare sunt nespecifice, adic nu sunt caracteristice unui anumit tip de agent patogen. Mecanismele de aprare nespecifice sunt identice pentru toi indivizii aceleiai specii. Imunitatea nnscut constituie prima linie de aprare mpotriva infeciilor. Imunitatea nespecific cuprinde o serie de structuri celulare i de mecanisme nespecifice de aprare, cum ar fi barierelele anatomice (tegumentele i mucoasele), inflamaia, reacia febril, hemostaza, precum i celule care recunosc clase de molecule prezente pe membranele agenilor patogeni frecvent ntlnii. Sistemul imun specific (adaptativ) Imunitatea specific are capacitatea de a recunoate i a elimina n mod specific anumite microorganisme i molecule. Sistemul imun specific se mai numete adaptativ, pentru c este format din mecanisme care permit un rspuns individualizat, adaptat tipului de agresiune. Sistemul imun specific este activat doar dac mecanismele de aprare nnscute au fost depite. Rspunsul imun specific se declaneaz n timpul vieii unui organism ca o adaptare la contactul cu un anumit agent patogen. Spre deosebire de sistemul imun nnscut, componentele sistemului imun adaptativ nu sunt aceleai pentru toi membrii speciei. Caracteristicile eseniale ale sistemului adaptativ sunt: specificitatea antigenic diversitatea memoria imunologic recunoaterea self / nonself.

Specificitatea antigenic a sistemului imun adaptativ permite diferenierea ntre modificri subtile ntre diferite structuri non-self. De exemplu, exist receptori celulari care pot distinge dou proteine care difer printr-un singur aminoacid. Diversitatea se refer la capacitatea sistemului adaptativ de a genera un numr foarte mare de molecule de recunoatere, permind identificarea a milioane de structuri non-self unice. De obicei, rspunsul imun adaptativ fa de un anumit agent patogen are intensitate maxim dup 5 - 6 zile de la primul contact cu acesta. Memoria imunologic este o proprietate care permite sistemului imun s reacioneze mai intens i mai rapid la un contact ulterior cu acelai microorganism. Expunerea iniial determin apariia unor celule cu capacitate de memorie imunologic, care vor interveni rapid n cazul unei noi agresiuni. Memoria imunologic este responsabil de imunitatea de lung durat, observat fa de anumii ageni patogeni. Proprietatea de a recunoate selful fa de nonself este esenial pentru buna funcionare a

3 organismului, pentru ca structurile proprii s nu fie atacate. Aceasta este o caracteristic general a sistemului imun, nu doar a celui adaptativ. Celulele sistemului imun Att imunitatea nnscut ct i cea adaptativ sunt dependente de activitatea leucocitelor. Celulele sistemului imun sunt distribuite difuz n tot organismul: La porile de intrare: tegumente i mucoase bucal, respiratorie, digestiv, genital. n interstiiul organelor interne: ficat, plmni, rinichi. n sistemul circulator: snge i limf. n cavitile seroase: pleur, peritoneu, pericard. n sistemul nervos central.

Exist structuri specializate, aflate n organele limfoide, care au roluri eseniale pentru buna funcionare a sistemului imun. Organele limfoide sunt: organe limfoide primare (centrale) - n care se formeaz leucocitele i se matureaz limfocitele. organe limfoide secundare (periferice) - organele care capteaz agenii patogeni i unde exist un mediu favorabil interaciunii ntre acetia i limfocite. Organele limfoide primare sunt mduva hematogen i timusul. La adult, mduva hematogen este sursa tuturor leucocitelor din organism. Organele limfoide secundare sunt: Ganglionii limfatici Splina esutul limfoid asociat mucoaselor MALT (mucous associated lymphoid tissue) esutul limfoid de la nivel cutanat SALT (skin associated lymphoid tissue).

Principalele celulele efectoare ale sistemului nnscut sunt polimorfonuclearele (n special cele neutrofile), macrofagele (MF) i celulele natural killer (NK). Macrofagele i polimorfonuclearele sunt celule fagocitare. Celulele NK au activitate mpotriva celulelor proprii infectate viral i celulelor tumorale. Limfocitele sunt celulele eseniale pentru sistemul adaptativ. Limfocitele recunosc specific antigenele pentru c au pe suprafa receptori cu structuri complexe. Un limfocit prezint pe membran un anumit tip de receptor care recunoate o singur structur antigenic. Nu exist limfocite care s recunoasc mai multe tipuri de antigene. Organismul vine n contact n timpul vieii cu un numr foarte mare de antigene diferite, de ordinul milioanelor, astfel c este necesar existena unui numr foarte mare de subpopulaii limfocitare care s aib pe suprafa o varietate la fel de mare de receptori. Practic, n organism exist zeci de milioane de subpopulaii limfocitare, care difer prin structura receptorilor de recunoatere a antigenelor. O subpopulaie de limfocite are pe suprafa acelai tip de receptor pentru antigen i deci recunoate acelai antigen. Aceast subpopulaie sau familie rezult dintr-o singur celul mam i se numete clon de limfocite. O clon de limfocite cuprinde un numr foarte mare de limfocite identice. Diferenierea clonelor se face prin reorganizarea aleatorie a genelor care codific structura proteic a receptorilor pentru antigen.

4 Dinamica rspunsului imun Exist numeroase conexiuni ntre sistemul imun nnscut i cel adaptativ. Macrofagele, care fac parte din sistemul imun nnscut, au roluri eseniale pentru activarea sistemului imun specific, fiind celule auxiliare. Macrofagele au funcie de antigen presenting cell (APC), adic pot s capteze antigenele cu structur complex, le fragmenteaz i prezint fragmentele imunogene ctre limfocite. De asemenea, secret factori solubili, numii citokine sau interleukine, care stimuleaz limfocitele. n acelai timp, diferii factori ai sistemului imun adaptativ influeneaz activitatea celulelor sistemului nespecific. De exemplu, unele interleukine sintetizate de limfocite cresc activitatea i puterea bactericid a celulelor fagocitare. Intensitatea rspunsului imun este variabil de la un individ la altul i chiar la acelai organism n funcie de antigenul declanator. Variabilitatea mare a rspunsului imun se explic prin elemente legate de antigen i de organismul gazd: Variabilitatea structural foarte mare a antigenelor. Cile diferite de intrare n organism a antigenelor. Cantitatea de antigen prezent n organism. Caracterele genetice ale sistemului imun al organismului gazd, care depind de genele care codific complexul major de histocompatibilitate MHC, numit i HLA. Tipuri de rspuns imun adaptativ Din punct de vedere al mecanismelor implicate, sistemul imun adaptativ are dou componente: Rspunsul imun umoral (RIU) Rspunsul imun celular (RIC) n ambele tipuri de rspuns, locul central este ocupat de limfocite. n cadrul rspunsului imun celular pot participa i celule efectoare care aparin sistemului imun nnscut (celulele NK, macrofage, monocite, neutrofile i eozinofile). Rspunsul imun umoral Rspunsul imun umoral poate fi reprezentat schematic astfel: Agent patogen + Limfocit B = Plasmocit + Limfocit B cu memorie. RIU se produce prin intermediul imunoglobulinelor care recunosc specific agentul patogen declanator. Imunoglobulinele sunt glicoproteine specializate n recunoaterea moleculelor non-self. Se gsesc sub dou forme, circulant i de membran: Forma circulant este reprezentat de moleculele de anticorpi, care se gsesc n snge, lichidul interstiial i secreii. Anticorpii sunt sintetizai de plasmocite, celule care provin din LB activate n urma contactului cu antigenul. Forma membranar este reprezentat de monomeri de imunoglobuline, fixai pe suprafaa LB. Aceste molecule intr n alctuirea receptorilor pentru antigen ai limfocitelor B (B-cell receptors BCR). Au rol de de activare a LB. O clon de plasmocite produce un singur tip de anticorpi. Se poate constata c dup contactul organismului cu un anumit antigen, crete titrul seric al anticorpilor specifici pentru antigenul declanator.

5 Atunci cnd n snge sau n interstiiu exist concomitent antigenele i anticorpii corespunztori, ele se combin i se formeaz complexe antigen-anticorp sau complexe imune. Aceste complexe imune particip la eliminarea antigenului prin fagocitarea lui, n special de ctre MF i PMN, sau prin declanarea cascadei complementului pe calea clasic. RIU este ndreptat n principal contra bacteriilor i toxinelor bacteriene. Rspunsul imun celular Rspunsul imun celular poate fi reprezentat schematic astfel: Agent patogen + Limfocit T = Limfocit T efector + Limfocit T cu memorie. n RIC celulele efectoare sunt n principal limfocitele T citotoxice (LTC). LTC au pe suprafa receptori specifici pentru antigen numii TCR (T-cell receptor), cu o structur diferit de cea a imunoglobulinelor. LTC recunosc i distrug celulele non-self. Acestea pot fi : Celule ale organismului (singenice) care au devenit la un moment dat non-self: fie au devenit maligne, fie au fost infectate cu virusuri sau bacterii intracelulare. Celule strine (alogenice), care au fost introduse n organism de ctre medic, printr-un transplant. LTC ader de celulele antigenice prin receptori specifici i secret substane care distrug aceste celule. Tot n cadrul RIC acioneaz o clas de limfocite non-B non-T (celulele natural killer), care recunosc nespecific i distrug celulele infectate viral i neoplazice. Exist i alte celule implicate (macrofage, monocite, neutrofile i eozinofile), care au roluri secundare i care recunosc celulele int prin intermediul anticorpilor (citotoxicitatea celular mediat de anticorpi).