ANEXA 11 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL FEOCROMOCITOMULUI Feocromocitomul este o tumor secretant de catecolamine (epinefrina-adrenalin, norepinefrin-noradrenalin, uneori dopamin)

care se manifest paroxistic i poate duce la deces. Tumorile secretante de catecolamine se gsesc n cele mai multe cazuri la nivelul glandelor suprarenale (85% feocromocitoame) dar pot lua natere i din esutul cromafin extraadrenal (pe lanul ganglionar simpatic) (15% din cazuri) i atunci poart numele de paraganglioame. Majoritatea cazurilor sunt sporadice dar exist i cazuri familiale. Este malign n circa 13 % din cazuri. A. GHID DIAGNOSTIC Criterii de diagnostic: 1. Catecolaminele i metaboliii lor n condiii bazale (efectuat de la nivelul de cabinet medical individual): - A. Metanefrine (MN) i normetanefrine (NMN) sunt metaboliii adrenalinei i respectiv noradrenalinei, au concentraii plasmatice i urinare crescute n feocromocitom i paragangliom, i aceast producie excesiv are un nivel constant ridicat. Determinarea nivelelor plasmatice are capacitate de detecie mai mare dect cea urinar (24 h). n cazul unor valori normale probabilitatea unui feocromocitom este foarte mic i nu sunt necesare alte investigaii. Recoltarea de MN i NMN plasmatice se va efectua dup cel puin 20 minute de clinostatism, preferabil prin canul IV inserat naintea clinostatismului. - B. Adrenalina si noradrenalina plasmatic i urinar. Au mari oscilaii de concentraie i un timp de njumtire foarte scurt i de aceea nu sunt recomandate pentru diagnostic. - C. Dopamina i acidul homovanilic, metabolitul sau nu sunt recomandate pentru diagnosticul iniial - D. Acidul vanilil mandelic (AVM) n urina pe 24 h, este un test nespecific, orientativ, tot mai puin utilizat. Valorile normale au valoare predictiv de excludere mai mare dect o concentraie crescut, care apare adesea ca reacie fals-pozitiv. n cazul unor valori crescute ale AVM se recomand dozare de MN i NMN dup eliminarea cauzelor de rezultate fals-pozitive. 2. Teste de stimulare i inhibiie a secreiei de catecolamine. - testul la clonidin - testul la glucagon - alte teste dinamice au valoare istoric i nu se mai folosesc 3. Evaluarea imagistic. Se recomand ca evaluarea imagistic s se fac de la nivel de spital judeean.

Rezonana magnetic nuclear (RMN) a zonei suprarenalelor i a abdomenului. Atunci cnd explorarea abdominal este negativ se recomand extinderea n torace i plevis. - Computer tomografia (CT) este o alternativ imagistic. 4. Imagistica funcional - Scintigrafia cu metaiodobenzilguanidin (MIBG) evideniaz celulele cu granule catecolaminice. Se efectueaz n centre de excelen aprovizionate cu radionucleidul menionat. - Scintigrafie cu radionucleizi care evideniaz receptorii de somatostatin (octreotid (Octreoscanul)). - PET cu [18F]fluorodeoxiglucoza (FDG) evideniaz tesutul activ metabolic. Are o sensibilitate foarte bun dar o specificitate redus. 5. Teste genetice i pentru tumori adiionale. Se recomand n cazul suspicionrii unui feocromocitom familial sau n cadrul unei neoplazii endocrine multiple. - teste biochimice: calcitonin pentru carcinomul medular tiroidian, PTH pentru adenomul de paratiroid, etc. - Teste genetice (gena RET, gena Von Hippel-Lindau (VHL), gena neurofibromatozei 1(NF1), gena succinildehidrogenazei B, C si D (SDHB, SDHC, SDHD)). Se efectueaz la nivel de centre de excelene (Instituiile Coordonatoare ale Programului Naional de Tumori Endocrine din Romnia i centre europene). 6. Examenul histopatologic i imunocitochimic . Diagnosticul pozitiv. A. Feocromocitomul se suspicioneaz pe baze clinice (hipertensiune arterial paroxistic, orice crize vegetative paroxistice, etc). B. n cazul descoperirii incidentale a unei formaiuni tumorale suprarenale se exploreaz att corticosuprarenala ct i catecolaminele (medulosuprarenala) cu metode biochimice. Imagistica RMN i CT este orientativ, dar nu permite diagnosticul pozitiv i nu se recomand nainte de a se pune diagnosticul endocrin. C. Diagnosticul pozitiv de feocromocitom sau paragangliom se pune biochimic. n formele comune valorile MN i NMN plasmatice sau urinare sunt mult crescute (> 4 X valoarea superioar a normalului). n aceast situaie explorrile ulterioare (imagistice) se vor face ntr-un centru universitar de specialitate, pentru a evita riscurile crizei paroxistice hipertensive. n cazul unor valori uor crescute ale MN i NMN plasmatice sau urinare (14 X valoarea superioar a normalului) se recomand repetarea dozrilor dup eliminarea medicaiei sau a altor cauze de rezultate fals-pozitive. D. Studiile imagistice (RMN, CT) localizeaz tumora n vederea interveniei chirurgicale, de cele mai multe ori la nivelul medulosuprarenalei. Explorarea lanului simpatic abdominal poate localiza un paragangliom. Atunci cnd explorarea abdominal este negativ se recomand extinderea n torace i plevis i utilizarea metodelor imagistice funcionale. E. Scintigrafia funcional cu MIBG se folosete n cazul n care dozrile repetate de metabolii ai catecolaminelor au artat valori crescute iar explorarea imagistic de rutin (RMN, CT) nu a putut localiza tumora n zonele cu esut cromafin sau n cazul suspiciunii unor metastaze care secret catecolamine.

F. Scintigrama funcional cu radionucleizi care detecteaz receptorii de somatostatin se efectueaz n aceleai cazuri ca i MIBG, n centre europene. n plus se mai efectueaz preterapeutic n vederea evalurii expresiei tumorale de receptori de somatostatin. G. n cazul suspiciunii unei forme familiale sau MEN exist teste genetice i teste pentru tumori asociate (vezi mai sus). Probele se vor trimite la Institutul Naional de Endocrinologie C. I. Parhon H. Examenul histopatologic al tumorii combinat cu imunocitochimia catecolaminelor pune diagnosticul de certitudine. Diagnosticul de malignitate se pune numai prin prezena metastazelor n esuturi care nu produc catecolamine, i este rareori posibil prin examinarea histologic exclusiv a tumorii primare. Imunocitochimia evideniaz i markerii de tumor neuroendocrin (cromogranine, ENS, etc) ca i coexistena a variate peptide. I. Diagnosticul de feocromocitom sau paragangliom malign se stabilete doar n prezena metastazelor. Diagnosticul diferenial al feocromocitomului este clinic (se face cu alte forme de hipertensiune (paroxistic sau continu) i cu crizele neurovegetative), biochimic (cu alte cauze ce determin nivele ridicate de metabolii catecolaminici n snge i urin) sau imagistic (orice tumor suprarenal poate fi un feocromocitom). Avnd n vedere raritatea feocromocitoamelor i faptul c simptomele asociate acestora sunt frecvente i nespecifice, scopul dozrilor de metabolii catacolaminici este excluderea bolii. B. PROTOCOL TERAPEUTIC Obiective terapeutice 1. Tratamentul crizei hipertensive ca urgen. 2. ndeprtarea tumorii 3. Pregtirea medicamentoas preoperatorie. 4. Conservarea funciei corticosuprarenale. Metode: chirurgia tumorii, medicaie pentru hipertensiunea catecolaminic, medicaie pentru feocromocitoamele maligne, terapia cu radionucleizi pentru feocromocitoamele maligne. 1. Tratamentul crizei hipertensive. Este medicamentos i are ca obiectiv prevenia infarctului miocardic acut, a accidentului vascular cerebral i a altor complicaii ale hipertensiunii arteriale nalte. - A. Blocante alfa-adrenergice: fentolamina este agentul intravenos de elecie pentru criza hipertensiv din feocromocitom. Nu este nregistrat n Romnia n prezent. n absena fentolaminei se folosete nitroprusiatul de sodiu, nenregistrat n Romnia. Utilizarea blocanilor beta-adrenergici se face dupa administrarea blocanilor alfa. - B. Blocante de canale de calciu: Nifedipin cp 10 mg, 1 cp sublingual urmat de alfablocante orale (prazosin 1 mg per os repetat pn la o doz maxim de 20 mg/zi).

2. Chirurgia tumorii ndeprtarea tumorii se face chirurgical. n cele mai multe cazuri intervenia chirurgical este curativ iar nivelele serice ale metaboliilor catecolaminici revin la normal. Pentru feocromocitoamele localizate n suprarenal cu diametru sub 5 cm (n unele servicii chirurgicale sub 10 cm ceea ce reprezint majoritatea feocromocitoamelor) rezecia se poate face laparoscopic. Avnd n vedere complicaiile perioperatorii se recomand ca rezecia feocromocitomului sau a paragangliomului s fie fcut n centre universitare de specialitate. 3. Pregtirea medicamentoas preoperatorie i intraoperatorie este de importan capital pentru a diminua riscurile in timpul rezeciei feocromocitoamelor i paraganglioamelor. - A. de elecie pregtirea preoperatorie se face cu blocante alfa-adrenergice sau cu blocante de canale de calciu cu asigurarea hidratrii corecte. - B. Fenoxibenzamina (cp 10 mg) - n prezent fenoxibenzamina nu este nregistrat n Romnia - se administreaz imediat dup confirmarea diagnosticului. Doza se titreaz n funcie de rspunsul tensiunii arteriale i apariia hipotensiunii posturale simptomatice pn la doza maxim suportat de pacient (n medie 30 mg/zi). Dup cel puin 1 sptmn de tratament se adaug propranolol pentru controlul frecvenei cardiace. Propranololul nu trebuie niciodat folosit n absena unui alfablocant. Intervenia chirurgical trebuie efectuat dup minim 6 sptmni de tratament. Cu patru zile preoperator se recomand intensificarea alfa-blocrii i trecerea la preparate injectabile. Fenoxibenzamina se administreaz n perfuzie intravenoas 0.5 mg/kg/zi cu ritm lent (2 h). Pe perioada administrrii parenterale a tratamentului tensiunea arterial in clino i ortostatism va fi determinat la 15-30 min. Fenoxibenzamina injectabil trebuie administrat inclusiv n ziua interveniei chirurgicale. Se recomand un consum crecut de lichide iar la nevoie se pot administra lichide intravenos. Tratamentul cu propranolol va fi continuat pe durata terapiei parenterale n funcie de frecvena cardiac. Valorile preoperatorii int pentru TA i frecvena cardiac sunt 100-150 mmHg i respectiv 50-70 b/min - C. Alternativ pregtirea preoperatorie se poate face cu alfa-blocante ( prazosin 1-5 mg/zi pn la maxim 20 mg/zi) care se titreaz n funcie de rspunsul tensiunii arteriale i apariia hipotensiunii posturale simptomatice pn la doza maxim suportat de pacient. Dup cel puin 1 sptmn de tratament se adaug propranolol pentru controlul frecvenei cardiace. Propranololul nu trebuie niciodat folosit n absena unui alfa-blocant. Intervenia chirurgical trebuie efectuat dup minim 6 sptmni de tratament. Urmrirea postchirurgical (criterii de eficien) Se face o evaluare obligatorie la 3 luni postoperator: - Examenul clinic (normalizarea tensiunii arteriale, absena crizelor vegetative). - Normalizarea concentraiei metaboliilor catecolaminici (MN, NMN). - explorri imagistice negative (optional). 4. Conservarea funciei suprarenale. n majoritatea cazurilor feocromocitoamele sunt unilaterale iar ndeprtarea chirurgical mpreun cu gland suprarenal ipsilateral nu afecteaz funciei suprarenalei

contralaterale. Exist cazuri foarte rare de feocromocitoame bilaterale dup ndeprtarea crora trebuie instituit tratamentul specific insuficienei suprarenale primare. Feocromocitomul malign A. chirurgia. Tumora complet rezecabil local. are ca scop ndeprtarea n ntregime a tumorii suprarenale i a metastazelor rezecabile. Dac aceasta nu este posibil rezecia parial este i ea benefic. Tumora parial rezecabil local Metastaze B. tratamentul medical: presupune alfa-blocad continu (fenoxibenzamin, prazosin). n funcie de evoluia clinic poate fi necesar asocierea la alfa-blocante a beta-blocantelor (propranolol, n funcie de frecvena cardiac) tratamentul ce metyrozin se asociaz pentru blocarea sintezei catecolaminelor. Metirozina nu este nregistrat n Romania. Se administreaza de 4 ori pe zi, cu cretere treptat pn se ajunge la o doz total zilnic de 2-3 g/zi C. tratamentul radioizotopic: se face cu 131I-MIBG. Metoda este n investigaie. De obicei se administreaz doze de 200 mCi la interval de 3-6 luni. Este posibil n centre de excelen din Europa. D. Chimioterapia sistemic: schema care s-a dovedit uneori eficient este ciclofosfamid plus vincristin i dacarbazin. Schema de chimioterapie se menine pn la apariia de noi metastaze sau pn la cretere cu 25% a unei leziuni vechi E. Radioterapia local extern: se folosete ca tratament paleativ. Eficiena sa nu a fost demonstrat.

Prognostic qv: n formele benigne rezecia total duce la vindecare dei pot prezenta unele complicaii. n formele maligne supravieuirea este de circa 2 ani dupa apariia metastazelor hepatice sau pulmonare i este de 20 de ani dac sunt numai metastaze osoase. qi: rezecia chirurgical presupune i rezecia suprarenalei qf: depinde de gravitatea complicaiilor