SUSPENSII Formularea suspensiilor trebuie s in seama de modul de administrare i de necesitatea asigurrii unei stabiliti optime.

Dup dispersarea uniform a particulelor prin umectarea corespunztoare se pot realiza 3 tipuri, de suspensii: 1. Suspensie defloculat ntr-un vehicul structurat, utiliznd coloizi h1drofili. 2. Suspensie floculat, adugnd un agent de floculare. 3. Suspensie floculat, n vehicul structurat, dup adugarea agentului de floculare, un coloid hidrofil ce formeaz sistemul structurat. S inem seama de eventualele incompatibiliti ntre componente. Coloizii hidrofili cu caracter anionic nu se folosesc cnd substanele active sunt ncrcate negativ, particule respingndu-se ntre ele, nu are loc flocularea. n acest caz se poate evita prin adugarea la pulberea de substane active a unui absorbant cationic, fie un aminoacid cu greutate molecular mare, fie o gelatin cationic, sub valoarea punctului izoelectric. Particulele absorb agentul de floculare, se ncarc pozitiv, adsorbind n continuare coloidul protector anionic. La formularea suspensiilor se folosesc: substane active insolubile, vehiculul plus o serie de substane auxiliare care pot fi: a) ageni de umectare; b) ageni de floculare; c) ageni de ngroare - stabilizatori ai suspensiei care acioneaz i ca umectani i ca ageni de floculare. n formularea suspensiilor, n funcie de calea de administrare i natura componentelor, mai intr: d) substane sau sisteme tampon (pentru suspensiile parenterale i oftalmice); e) modificatori de densitate, umectani - n special la cele de uz extern; f) aromatizani i edulcorani (la cele de uz intern); g) colorani i parfumuri la cele de uz extern; h) conservani Agenii de ngroare sunt coloizi hidrofili, respectiv macromolecule naturale de semisintez sau de sintez.

A. Din grupa polizaharidelor naturale sau de semisintez 1. Naturali: gume (guma arabic) - ageni de ngroare pentru prepararea ex-tempore a suspensiilor de uz intern. Nu confer o vscozitate mare sistemului, aciunea de stabilizare este datorat rolului de coloid protector. Folosit sub form de mucilag, sau ca atare, dezenzimat (prin metoda de subagare); sau sub form de mucilag 30%. 1) Guma arabic nu este bun pentru pulberi dense (cu densitate mare) asociindu-se cu ali ageni de ngroare - guma tratacanta i amidon. Mucilagul este uor invadat de microorganisme, adugndu-se conservani pstrndu-se n flacoane de capacitate mic, la loc rcoros, ferit de lumin. Nu se folosete pentru suspensii de uz extern, dnd o senzaie lipicioas pe piele. 2). Guma tragacanta , formeaz soluii apoase vscoase cu proprieti tixotrope i pseudoplastice. Are proprieti de ngroare superioare gumei arabice, folosit n suspensii de uz extern i intern. Stabil la pH 4-7,5. La prepararea mucilagului pentru hidratare complet sunt necesare mai multe zile. nclzirea prelungit afecteaz mucilagul, producnd depolimerizarea, cu scderea vscozitii. Fiind invadat de microorganisme necesit conservani. Guma tragacanta trebuie s fie foarte pur (putnd avea amidon ca impuritate). O pulbere compus alctuit din guma tragacanta + gum arabic + zahr = oficinal n Codexul Britanic. Guma tragacanta este incompatibil cu nitratul de bismut producnd gelificarea care poate fi evitat prin adugare de citrat fosfat de sodiu. 3). Alginaii srurile acidului alginic, care este polimer al acidului maluronic. Se folosete sarea de sodiu sau alginatul de propilenglicol. Alginatul de sodiu, nclzit la temperatur mai mare de 60 0C i micoreaz vscozitatea prin depolimerizare avnd vscozitate maxim la pH 5-9, la un pH mai mic, precipit acidul alginic. Este incompatibil cu substanele cationactive i metalele grele. Alginatul de propilenglicol, obinut prin esterificarea parial a grupr ilor carboxil. Este anionactiv, stabil la pH 3. Incompatibil cu sruri de calciu, formnd precipitate. Folosite pentru stabilizarea suspensiei cu bismut subnitric, acionnd ca ageni de ngroare i coloizi protectori. 4). Amidonul intr n compoziia pulberii compuse de gum tragacanta sau asociat cu CMC Na. Mucilagul de amidon 2,5% are vscozitate corespunztoare. 5). Pectina - hidrat de carbon obinut din citrice, pulp de mere io alte produse vegetale. Este format din acizi pectici-poligalacturonici, esterificai cu CH 3OH.

n ap d soluii opalescente, vscoase cu reacie acid. Formarea mucilagului este favorizat cu mici cantiti de zahr, sirop, alcool sau glicerin. Incompatibil cu: alcali, metale grele, alcool concentrat. Acioneaz ca un coloid protector, mrind i vscozitatea. B. Compui de semisintez derivai de celuloz: MC, H.E.C., C.M.C. Na, celuloz microcristalin. a) M.C. Metoul, Cellogel, Phyllose, polizaharid de semisintez prin metilarea celulozei. Sunt diverse sorturi, n funcie de gradul de metilare i lungimea lanului polimeric - gradul de polimerizare, cu ct este mai mare se obin soluii mai vscoase. Numrul care nsoete denumirea reprezint vscozitatea cinematic a unei soluii 2% din sortul respectiv, determinat la 20 0C. (astfel, M.C. 200 are y = 200 cS cu oarecare aproximaie). Folosite sorturi cu vscozitate medie sau nalt sub form de mucilag 2-3% din care se folosete 20-30% fa, de cantitatea total de suspensie. Apa cald favorizeaz mbibarea, se aduce ap rece i se agit pn la dizolvare (apa rece i agitarea favoriznd dizolvarea). Este un compus neionogen, stabil la pH 3-11 compatibil cu majoritatea substanelor medicamentoase, i muli compui ionici. La nclzire se deshidrateaz formnd un gel, iar prin rcire revine la starea de sol. Electroliii n concentraie mare o deshidrateaz iar lumina , acizii concentrai, bacteriile i fermenii o depolimerizeaz, micornd vscozitatea. Dei nu este mediu prielnic pentru microorganisme n mucilagii se adaug conservant (nipaginnipasol). Ca agent de suspendare acioneaz prin mrirea vscozitii externe, ca i coloid protector avnd i proprieti tensioactive, micornd tensiunea interfacial. Confer o curgere pseu doplastic. b)H.E.C. Natposol 250, n care gruparea metil este nlocuit cu hidroxietil din lanul celulozic. Avantaje: solubil n ap rece i cald, nu gelific la nclzire. Are aceleai proprieti cu M.C. preparndu-se prin dispersare n ap cu un agitator. c). C.M.C. Na Carmeloz, Edifas este sarea de sodiu a carbopximetileterului de celuloz (H de la gruparea CH3 este nlocuit cu o grupare COOH i COONa) Difer n funcie de gradul de polimerizare, de care depinde vscozitatea soluiei coloidale. Numrul care nsoete numele, reprezint vscozitatea unei soluii 1% sau 2%.

D soluii limpezi la rece i la cald, cu pH 5-10, are caracter anionic, fiind incompatibil cu cationii polivaleni i acizii. nclzirea la temperatur mare (din timpul sterilizrii) duce la depolimerizare. Se folosete pentru suspensiile de uz intern, parenteral i uz extern. Se folosesc sorturi cu vscozitate sczut sau medie. Poate forma compleci cu substanele medicamentoase pe care le floculeaz sau precipit sau micoreaz activitatea agenilor antimicrobieni. Este agent de suspendare pseudoplastic, care se poate asocia cu un gel tixotrop veegum, carbopol sau celuloz microcristalin. d) Celuloza micro cristalin- Avicel (derivat de semisintez) se prezint sub form de cristale de dimensiuni coloidale, dispersndu-se uor n ap, fr a se dizolva, dnd geluri tixotrope. Se asociaz cu 8-15% C.M.C. Na, care ajut la dispersarea celulozei microcristaline i acioneaz ca un coloid protector. Proprietile reologice sunt ameliorate prin asocierea cu M.C sau H.P.M.C. aceasta avnd i aciune stabilizant prin protejarea dispersiei de avicel de aciunea floculant a unor electrolii. C. Derivai de sintez: A.P.V., P.V.P. i carbopolii a) A.P.V. - polviol, moviol, rodoviol. Polimer nalt, termoplastic, format din macromolecule lineare cu gruparea

(CH2
alternnd regulat, de n ori.

CH )n OH

Mucilagul de A.P.V. obinut prin dispersarea n ap la cald, prin adugare de glicerin sau tween uureaz umectarea i dispersarea macromoleculei. Sunt mai multe sorturi,dup gradul de polimerizare i hidroliz (acetatul de polivinil). A.P.V. este compatibil cu: alccool, glicerin, glicoli, cu majoritatea substanelor medicamentoase i conservani. Este precipitat de concentraii mari de: azotai, sulfai, fluoruri. Dau compleci cu H 3BO3 cu vscoziti mari, iar n prezenta boraxului gelific. Pot fi folosii nipaesteri. A.P.V. acioneaz ca agent de ngroare, ca substan tensioactiv i coloid protector. Se folosete pentru suspensii de uz extern, prezentnd avantajul mririi capacitii de aderare a suspensiei pe piele datorit formrii unui film. b). P.V.P., furiscol, collidon, polividon.

Este o macromolecul cu grad de polimerizare variat, folosit drept coloid protector i agent de ngroare, dar are interacii cu unii conservani. c) Carbopolii - polimeri anionici de carboxivinil cu G.M. mare (polimeri ai acidului acrilic i alilzaharozei, acidul acrilic mpreun cu alilzaharoza, unii prin legturi ncruciate conduce la polimeri nali). Sunt mai multe tipuri indicate prin cifre: 934, 940, 941, 960, 961 sunt cei mai folosii. Parial solubil n ap, obinndu-se o dispersie cu pH acid datorit numeroaselor grupri -COOH. Dispersiile n ap, cu vscozitate sczut, numai prin neutralizare cu NaOH., T.E.A., etc. formeaz geluri vscoase. Ca agent de dispersie se folosete mucilagul 0,1 - 0,4%. Vscozitatea este puin influenat de temperatur fiind maxim la pH neutru i slab alcalin (pH 6-10).La pH 3 gelific. Este sensibil la oxidare i expunere la lumin adugndu-se antioxidani i ageni de chelare.

IV. Argile coloidale sau cleiuri - silicai hidrai coloidali, compui naturali din grupa montmorilonitelor, silicai naturali hidratai. Cei mai utilizai: Centronito, hectorita, veegum. a) Bentonita - silicat de aluminiu hidratat cu formula general Al 2 O3 . 4 SiO 2 . M2 O utilizat n concentraie de 2-3% n preparatele de uz extern. n concentraii mai mari se obine un gel tixotrop. n ap se mbib i se umfl, mrindu-i volumul de aproximativ 12 ori. Pentru obinerea mucilagului pulberea fin alb sau alb-cenuie s e disperseaz n ap cald, eventual dup triturare cu glicerin, apoi se las cteva ore pentru hidratare complet, dup care se omogenizeaz. Acioneaz prin mrirea vscozitii fazei externe. Poate fi impurificat cu macromolecule i se recomand utilizarea produsului n prealabil sterilizat. b) Hectorita, este folosit ca agent de ngroare 1-2%, este obinut prin sintez, produsul numit Laponite, are compoziie chimic fix i nu este contaminat de microorganisme; se administreaz i intern. Se poate asocia cu alte argile coloidale sau gume, modificnd proprietile reologice. c) Veegum - cea mai folosit argil coloidal, fiind un silicat complex de aluminiu i magneziu purificat, cu cantiti mici de Fe3+ , Ca 2+ , care nlocuiesc o parte din Al3+, Mg2+. Se prezint sub form de paiete alb-crem, insolubile n ap, care se disperseaz i se nmoaie repede, mai ales n ap

cald, absorbind faza apoas n structura cristalin, extensibi1, care permite absorbia unui volum mare de ap. Hidratarea este prelungit pn se atinge echilibru. n repaus, lamelele de veegum, dispersate n ap, formeaz o reea structurat, voluminoas - castel de joc de cri, caracteriznd acest tip de gel tixotrop. Compatibili cu solveni miscibili cu ap, alcoolul 60%, glicerin, P.E.G. fluizi, propilenglicol n anumite limite 30-50%. Veegumul nu este iritant, nici toxic i se folosete n suspensii de uz intern i extern. Exist mai multe sorturi cu mrimi diferite ale particulelor. Imprim pH alcalin 9,6. Acest pH poate fi corectat prin adaos de acid fr a afecta vscozitatea (caracteristicile reologice ale sistemului) fiind compatibil cu pH 3-11. n suspensii de uz intern se asociaz cu mucilagii pseudoplastice - C.M.C. Na i cu siropuri acide - zmeur crend un vehicul cu pH convenabil i proprieti reologice convenabile. Favorizeaz dispersarea: sulfamidelor, substanelor antiacide caolin, sruri de bismut, unele antibiotice, analgezice. d) Aerosil - SiO2 coloidal, Cabo.sil. Particule amorfe, fine, cu diametrul de 3 - 40 m, care n ap d agregate ce la rndul lor se asociaz pentru a forma o reea tridimensional de gel. Concentraia de 4% este optim pentru stabilizarea suspensiilor de uz extern, sau ngroarea suspensiilor uleioase.

Ali aditivi n formularea suspensiilor: a) substane sau sisteme tampon necesare pentru meninerea stabilitii chimice a unor componente sau pentru a asigura compatibilitatea fiziologic i tonicitatea unor preparate. Unele prin caracteristicile de electrolit afecteaz stabilitatea fizic a suspensiilor. b) modificatori de densitate - mrind densitatea fazei externe, prin adugare de sirop sau soluie de sorbitol (pentru suspensii de uz intern), glicerin, propilenglicol (n preparate de uz extern). c) umectani previn uscarea suspensiilor dup aplicarea pe piele. Se utilizeaz glicerin sau propilenglicol 5% (mpiedicnd pierderea apei din preparat. d) ageni de ndulcire pentru preparatele de uz intern: sirop, soluii de sorbitol, glicerin sau amestecul lor: au o curgere newtonian i influeneaz negativ proprietile reologice ale suspensiilor. Se pot folosi i ndulcitori sintetici dar dac sunt sruri pot afecta gradul de floculare. Aromele (pentru uzul intern) sunt alese n funcie de gustul care trebuie mascat, destinaia i vrsta pacientului, ntruct preferinele variaz cu vrsta. Pentru uz extern se folosesc parfumuri.

Coloranii, att pentru uz intern ct i pentru uz extern, sunt asociai cu parfumurile. Datorit suprafeei mari a fazei dispersate se poate produce absorbia aromatizanilor i coloranilor, reducndu-se concentraia lor n soluie. Alterneaz stabilitatea fizic a suspensiei (electroliii sau modificatorii de pH). Conservanii prezeni n suspensiile stabilizate cu produse naturale - gume, argile coloidale, bentonita care poate conine spori tetanici. Trebuie evitat inactivarea conservanilor prin solubilizarea micelar, interacii cu polimerii sau absorbia pe pulberi.

PREPARAREA SUSPENSIILOR Prin dou procedee: fie prin dispersare; fie prin condensare sau precipitare.

Cel mai folosit, este procedeul prin dispersarea substanelor insolubile n vehicul . Prima faz este cea de mrunire a substanelor insolubile la gradul ce asigur o biodisponibilitate optim, o sedimentare minima i aspect uniform i elegant preparatului. n mic mrunirea se face la mojar unde realizm i suspensia. n mare mrunirea se face n mori coloidale. Prepararea n mic - pulverizarea n mojar, adugndu-se ageni de umectare (cnd este cazul); acest agent de umectare poate fi un mucilag - deci i un coloid protector sau agent de ngroare i o parte din vehicul. Alte componente solubile se vor dizolva n restul de vehicul i se vor amesteca cu suspensia concentrat. n mare, n industrie, iniial se prepar o dispersie concentrat cu ageni de suspendare folosind un, mixer tip turbin (amestector). Nu trebuie s se produc o forfecare prea intens, ce poate distruge structura polimeric. Se prefer o amestecare moderat, apoi dup obinerea mucilagului se adaug substanele active pulverizate, cu ageni de umectare (cnd este nevoie). Pentru substanele hidrofobe, umectarea este uurat prin amestecare sub presiune redus, producndu-se dezaerarea i obinerea de suspensii mai omogene. Celelalte componente, sunt adugate dizolvate ntr-o parte din vehicul ( conservani, aromatizani, edulcorani), apoi se completeaz la masa total, apoi omogenizarea final, obinerea unei suspensii uniforme cu aspect corespunztor.

Prin condensare sau precipitare - produsul este precipitat din soluie: fie prin dubla descompunere, fie prin modificarea pH-ului dac au caracter acid sau bazic, fie prin modificarea solventului, recomandat cnd substanele active se degradeaz la

cald sau iradiere. Se prepar soluia, se sterilizeaz prin filtrare i apoi substanele vor fi precipitate printr-un procedeu. CARACTERELE I CONTROLUL SUSPENSIILOR Conform F.R. X - suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare, avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor. Stabilitatea suspensiilor: F.R. X admite c suspensiile pot sedimenta, dar dup o agitare de 1-2 minute s se redisperseze i s-i menin omogenitatea pe toat durata administrrii. Mrimea particulelor se determin, conform F.R. X, prin examinarea la microscop, a unei cantiti de l0 mg preparat, ntins n strat subire pe lam; 90% dintre particulele suspendate nu trebuie s depeasc diametrul de 5o m i numai 10% din particule pot atinge pn la 180 m. Pentru suspensiile injectabile, particulele trebuie s treac prin acul de sering nr. 16. La suspensiile oftalmice 90% din particule s nu depeasc 25 m, iar l0% pot merge pn la 50 m. O determinare mai exact se face cu dispozitive electronice contorul Cullter, n care suspensia este trecut printr-un orificiu gust, particulele fiind numrate prin nregistrarea numrului de ntreruperi sistemului. Tot pentru determinarea dimensiunii particulelor se folosete difracia cu lasser. Pentru determinarea stabilitii fizice a suspensiilor se determin: viteza de sedimentare ; nlimea sedimentului i uurina de redispersare . a unei raze de lumin sau schimbrile din conductibilitatea electric a

Viteza- de sedimentare este msurat cu balana de sedimentare, ce nregistreaz mrirea greutii sedimentului ce se depune n timp (Sartorius).

Volumul de sediment i nlimea sedimentului se msoar i se compar cu volumul iniial al suspensiei i la anumite intervale de timp, cu nlimea sedimentului depus: sedimentului dintr-un cilindru. Grafic, V0 n funcie de timp, pentru o serie de probe, volumul iniial, egal cu unitatea V = l, se V V0 H sau 0 , nlimea V H

poate aprecia dup panta fiecrei curbe, apreciindu-se care suspensie are V = cel mai mic. Corelaia ntre valoarea potenialului Zeta al particulelor suspendate i stabilitatea fizic a sistemului, n special gradul su de floculare, folosind pentru potenialul Zeta, aparatul de electroforez. Uurina de redispersare, prin simpla agitare a preparatului n flacon. Folosind un agitator mecanic se elimin variaiile n modul de agitare. Teste de mbtrnire a suspensiilor, pentru determinarea gradului de stabilitate a suspensiei la temperatura obinuit, n paralel cu teste de mbtrnire fcute la cald. Se mai pot face centrifugri, care mresc viteza de sedimentare, dar nu permit previziuni corecte asupra comportrii suspensiilor, distrugndu-se structura suspensiilor floculate. Centrifugarea este folosit pentru a obine indicaii privind stabilitatea relativ a diferitelor formulri ale produsului luat n studiu. Comportarea reologic a suspensiilor d indicaii ale caracteristicilor de calitate ale acestor preparate i stabilitatea lor fizic. O suspensie ideal trebuie s prezinte o vscozitate aparent nalt, la valori mici ale vitezei de forfecare, permindu-se o depunere lent a particulelor solide, sau preferabil meninerea n suspensie n timpul repausului. Suspensia trebuie s aib o vscozitate aparent mic, la for de forfecare mai mare, deci prin agitare, nct poate fi prelevat uor i corect doza. Important fiind faptul c dup prelevarea dozei n repaus, s se refac repede vscozitatea nalt structura iniial a suspensiei. Pentru aceasta agenii de ngroare trebuie s imprime o comportare pseudoplastic (cu mucilagii de macromolecule de semisintez, avnd o structur ce se formeaz prin lanuri ncruciate de molecule, la agitare se orienteaz, n direcia de curgere. S aib i o comportare tixotrop. Sistemele floculate au comportare pdeudoplastic, plastic sau tixotrop. Cele defloculate au comportare newtonian, nu au structur de reea, la concentraii mari poate deveni dilatant. Determinrile reologice, la viteze mari de forfecare se poate distruge structura sistemelor. La viteze mici de forfecare, vscozimetru tip Brookfield rotational, se determin schimbrile n structura sistemului, dup diferite perioade. Suspensiilede uz extern aplicate pe plgi, arsuri sau pielea sugarilor trebuie s fie sterile.

Condiionarea suspensilor n flacoane de capacitate mai mare, cu meniunea A se agita nainte de ntrebuinare !

10