HEPATITELE CRONICE

DEFINIIE: Sindrom clinico-patologic cu etiologii diferite, caracterizat prin inflamaie cronic, necroz hepato-celular i adesea fibroza care evoluiaz fr ameliorare timp de 6 luni.

HEPATITELE CRONICE
DIAGNOSTIC: Clinic: frecvent asimptomatic i hepatomegalie. Biologic: teste funcionale hepatice (TFH) modificate. Paraclinic: ecografic adesea hepatosplenomegalie.

Histologic PBH: HEPATITA CR.PERIPORTAL Picemeal necrosis: distrucie de hepatocite+infiltrat inflamator cu edemaiere i necroz focal cu formare de rozete. Spaiu port lrgit de infiltrat inflamator i proliferri de ducte biliare. Arhitectura lobular pstrat.

Examenul anatomopatologic
Infiltrat inflamator periportal, cu variantele: 1. Anomalii ale ductelor biliare cu foliculi limfoizi n H.C. V.H.C. 2. Necroz hepatic confluent-bridgig necrozis.

 HEPATITA CR. PERIPORTAL: infiltrat inflamator cronic portal i fibroz redus. HEPATITA CR.LOBULAR: injurie hepatocelular parcelar cantonat predominent lobular. Gradarea activitii histologice: Grading aprecierea semicantitativ a severitii /activitii necroinflamaiei Staging gradul de fibroz

HEPATITELE CRONICE
1. HEPATITA CR. CU VIRUS B (HBV).
2. HEPATITA CR. CU VIRUS B ASOCIAT

CU VIRUS D (HDV).
3. HEPATITA CRONIC CU VIRUS C (HCV) 4. HEPATITA AUTOIMUN.

HEPATITA CRONIC VHB

DEFINITIE: Afeciune hepatic determinat de virusul B (VHB), caracterizat prin: 1.Persistena antigenului HBs (AgHBs), mai mult de 6 luni. 2.Prezena ADN VHB >10 x 5 copii /ml, 3.Creterea nivelului seric al ALAT (TGP)ASAT (TGO) persistent sau intermitent. 3.Existena de modificri morfologice hepatice, cu scor necroinflamator >/= 4.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS B (HBV)
EPIDEMIOLOGIE: - aprox. 10% din cazuri cronicizeaz - rezervorul natural persoanele infectate - virusul existnd n snge, saliv i alte secreii

Transmitere:
Orizontal: - parenteral sau percutan - contact fizic non-sexual - contact sexual Vertical: - perinatal

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS B (HBV)

Tablou clinic: moment infectant n anamnez+/-

- debut, ters, frecvent asimptomatic

-descoperire ntmpltoare -sindrom neurasteniform -hepatomegalie -splenomegalie -/+

HEPATITA CR.V.H.B. INVESTIGAII

H.L. Trombocite Timp de protrombina I.N.R. A.S.A.T. A.L.A.T. Atigen HBe, Anticorpi anti Hbe. Derminarea Ac. HBC, AgHBD, testare HIV FIBRO TEST P.B.H. la cei cu indicaie. ADN VHB limita de detecie 10 Ul/ml (50c/ml). Echografie abdominal, Fibroscan V. N. 5,5 KpA BMI>3Kg/m2 6,3kPa, Ciroza >12,5 kPa Determinarea alfafetoproteinei.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS B i D (HBV+HDVD, coinfecie HVD) Clinic: hepatit acut pe fondul unei hepatite cronice HBV.

Diagnostic:
-markeri serologici: Ag.HBs, Ag.HD, Ac. anti V.H.D -teste funcionale hepatice cu hepatocitoliz de tip acut -histologia asemnatoare H.C. V.H.B

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS B i D (HBV+HDV)
-Virusul D defectiv, suprainfecteaz purttorii de hepatit cronic VB. -Calea de transmitere: parenteral/sanguin, sexual.

-Coinfecie sau suprainfecie.

-Evoluie spre ciroz.

Tratament Hepatita cr.VHB Ag HBe pozitiv ac. anti HBe negativi

Criterii de includere n tratament: A.L.A.T.(T.G.P.) >2x LSN* timp de 6 luni Virusulogic: Ag.H.Bs+ >/=6 luni Ac. Ac. anti Hbe negativ, A.D.N.-V.H.B Ig.G. anti V.H.D negativ, Evaluarea fibrozei, prin PBH sau Fibromax Pacientii cu ALAT ,2xN si varsta > 40 de ani,se efectuiaza PBH,sau Fibromax si se trateaza daca boala este semnificativa, La >/= 50 ani, se recomanda Entecavir, Adenovir, sau IFNP la tineri cu val. moderate ALAT sau viremiei La >50 de ani, dar < 65 ani, Lamivuduna,sau INFP, LA >65 Lamivudina *LSN-limita superioar a normalului

HEPATITA CRONIC VHB AgHBe neg. i antic.anti. HBe pozitivi

Criterii de includere n tratament: TGP>2 x LSN timp de > 6 luni Virusologic AgHBs poz. >/= 6 luni; AgHBe neg. Ac. anti HBe poz., anti HBD neg. ADN VHB>/=2000UI/ml; IgG Evaluarea fibrozei si act. necroinflamatorii prin PBH sau Fibromax. La ALAT <2xN si varsta >40 ani, se face PBH, sau Fibromax, se trateaza daca boala este semnificativa, La </= 50 ani se rec trata. Cu Entecavir, Adenovir, sau INFP, la pac tineri cu val. moderate ale ALAT, si viremiei La pac >50 ani, dar <65 se rec Lamivudina, sau INFP La pac >65 ani, Lamivudina

Evaluarea raspunsului la tratamentul antiviral

Se face la 6 luni de terapie prin determinarea: ALAT, AND VHB, daca acesta < 2 log 10 se opreste tratamentul. Se vor verifica periodic ALAT, Ag HBs, Ag HBe, Ac anti HBe, AND VHB In fuynctie de raspuns tratamentul se poate continua pana la 5 ani sau opri. Cresterea ALAT pe parcursul tratamentului impune viremia, iar cresterea acesteia sub tratament = rezistenta Aparitia Ac anti HBs impune oprirea terapiei

Tratament hepatita cronica VHB +VHC

Se trateaz virusul replicativ , Dac este VHB se face tratament cu Entecavir Dac este VHC se face tratament cu Peg Interferon i Ribavirinum Dac ambele virusuri sunt replicante se face tratament cu Peg Interferon i Ribavirinum

HEPATITA CRONIC VHB+VHD

Criterii de includere in tratament: Biologic ALAT>/= 2x N Virusologic: Ag HBs +, Ag HBe +/-, IgG anti HVD pozitiv, AND VHB +/ Varsta </=65 ani, >65 ani se va evalua riscul terapeutic in fubctie de comorbiditati

Hepatita VHB pacienti pretratati

Pacienti cu recadere la min 6 luni dupa tratament anterior cu Lamivudina Criterii de includere in tratament: identic ca la pacientii naivi, se testeaza rezistenta la Lamivudina, daca aceasta apare, se trateaza cu Entecavir. Pacientii cu recadere la minimum 6 luni dupa tratament cu INFP, se trateaza cu analogi nucleotidici

Hepatita cronic VHB +VHD

Criterii de includere n tratament : TGP>/= 2 x LSN > 6 luni Ag HBs +, > 6 luni Ag Hbe neg., Ag HBe neg. Ac anti HBc neg. ,ADN VHD pozitiv sau negativ IgG anti VHD pozitiv A.P.lez. de H.C. scor Knodel =/>4 Scheme terapeutice : VHB replicativ :Entecavir VHD replicativ :Interferon 9 MU x 4/ spt.48 sptmni.

Tratament antiviral cu analogi nucleotidici n HVB .1

Criterii suplimentare: Viremie ADN VHB>100 000 c/ml Se exclude limita de vrst Lamivudina 100 mg/zi evaluare la 6 luni (ALAT AgHBs, Ac HBe ) se va continua n funcie de rezultate pn la 5 ani. Dac s-a obinut seroconversia se continu timp de 6 luni. Dac nu se obine normalizarea se reface ADN VHB dac acesta nu a sczut cu mai mult de 2 log 10 se consider rezisten primar se oprete tratamentul.

Tratamentul antiviral Hepatita VHB cu analogi nucleotidici . 2

Entecavir se administreaz la pacienii cu rezisten primar la Lamivudina sau la cei care au devenit rezisteni la ea. Doza 0,5 mg/kg/c la naivi i 1mg /kg/c la pretratai, evaluare la 6 luni la fel ca la Lamivudin. Adenovir dipivoxilum 10mg/zi evaluare la fel ca la celelalte.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS C

-cunoscut din 1990 (hepatit nonA nonB).

-ARN virus

-rat de cronicizare foarte nalt 70-80%.

-20-30% din cazuri evolueaz spre ciroz.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS C

Transmitere:
-parenteral: transfuzii, hemofilici, hemodializai, toxicomani, transplantul de organe, manevre chirurgicale, stomatologice etc -sexual.

-vertical.
-calea intrafamilial nonsexual.

Testarea hepatitei C
Persoane care au primit droguri injectabile recent sau in trecutul apropiat. Persoane care prezint condiii de a fi infectate cu VHC: HIV, Hemofilici, hemodializai, ALAT, ASAT crescute inexplicabil. Transfuzaii sau transplantaii nainte de 1997 Copii nscui din mame cu HCV Personal medical din urgen, din uniti cu statut de internat, care lucreaz cu produse patologice infectate cu HCV.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS C

Tablou clinic: -absent sau ters -sindrom neurasteniform, inapeten, mialgii, dureri n hipocondrul dr. -icter, hepatomegalie +/-splenomegalie.
Manifestri extrahepatice: - purpur trombocitopenic, artralgii, crioglobulinemie mixt, porfiria cutanea tarda, tiroidit autoimun, glomerulonefrit membranoas, hepatit autoimun etc.

Testarea hepatitei C
Testarea serologic care detecteaz anticorpii la HCV (anti HCV). Cu 90% specificitate folosind teste de imunoassey enzyme (ELISA). Cercetarea molecular care detecteaz acidul nucleic viral. P.C.R. HCV RNA cu o specificitate de 99% Genotiparea pentru polimorfism IL28B este necesar pentru rspunsul la tratament cu Peginterferon i Ribavirin, ca i tratamentul cu Inhibitori de proteaz.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS C Evaluare biologic: -etiologia: Ac anti HCV, ARN HCV (PCR). -sindromul de citoliz. -ecografic: VP, splenomegalie. -evaluare morfologic: PBH -evaluarea manifestrilor extrahepatice.

Testarea HCV RNA, genotiparea

Testarea HCV RNA Persoane care au anti HCV Pacieni cu o boal de ficat inexplicabil la care testarea anti HCV a fost negativ, i care sunt imunodeficieni, sau suspectai a avea o infecie HCV acut. Genotiparea La persoanele care trebuie s primeasc tratament cu peginterferon, pentru a planifica doza i tratamentul, pentru a estima rezultatele. Genotiparea IL28B, cnd se doresc informaii suplimentare.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC CU VIRUS C
EVOLUIE. COMPLICAII: hepatit cronic ciroz hepatic hepatom ! manifestri extrahepatice:

- purpur,
- glomerulonefrit IRC

-asociere cu alte boli autoimune.

Hepatita cronic VHC tratament pacienti naivi

Criterii de includere n tratament ; TGP= N sau crescute ARN VHC detectabil A.P.(PBH) scor Metavir A>/= 2, F>/= 1 scor Ishack ANI ./=6 si F./= 1 Fibromax A>/=1, F>/=1 si/sau S>/=1 Fibroscan >1 Varsta </=65 ani, >65 se vor evalua comorbiditatile Tratament : Peginterferon alfa 2a: 180 micro/gr./sapt sc. Ribavirina 1000 mg.<75Kg, 1200 >75 Kg Peginterferon alfa 2b 1,5 micro/gr/Kg/corp/sapt sc. Ribavirina 800 mg-65Kg, 1000mg la 65-85Kg ,1200>85Kg Teleprevir sau Bocepovir in functie de indicatii

Evaluarea raspunsului la tratament

RVR( Rapid Viral Response) negativarea ARN VHC dupa 4 saptamani de tratament EVR (Early Virologic Response) negativarea sau scaderea >/= log 10 a ARN VHC dupa 12 saptamani de terapie NR (Non Response) scaderea ARN-VHC cu <2 log din 10 la 12 saptamani de tratament. SR (Slow Response) negativarea ARN VHC la 24 saptamani de tratament. EOT (End of Treatement Response) ARN nedetectabil la sfarsitul tratamentului. SVR ( Sustained Virologic Response) ARN VHC nedectabil la sarsitul tratamentului. Breaktrough ARN VHC detectabil in cursul tartamentului, dupa obtinerea EVR. Relapse pozitivarea ARN VHC dupa obtinerea raspunsului viral la sfarsitul tratamentului.

Hepatita cronic VHC tratament

Tratamentul HCV cronice cu genotip 1 i naivi. Peg INF alfa 2 a n doz de 180 mg s.c. pe sptmn, la care se asociaz Ribavirin, 1000 mg </= 75 Kg. 1200 la >75 kg. Peg.INF alfa 2 b n doz de 1,5 mg /kg./ corp s.c /sptmn, Ribavirin n doz de 800 mg la cei< 65 Kg., 1200 la cei > 85 Kg., 1400 mg. la cei ntre 85 - 105 Kg. Bocepovir 800 mg. de 3 ori /zi cu mncare, la fiecare 7-8 ore pentru 24-44 sptmni, precedat de tratament cu PegINF + RBV, de 4 sptmni nainte. La pacienii fr CH, cu AND VHC nedetectabil la 8 i 24 sptmni se consider un tratament de scurt durat. Stop tratament dac HCV RNA este > 100 IU/ mL n sptmna 12 sau la sptmna 24 de tratament.

Tratament HCV
Teleprevir. Doza recomandat este de 750 mg. administrat cu mncare cu grsimi, de 3 X zi la fiecare 78 ore mpreun cu Peg INF i RBV pentru 12 sptmni, urmate de administrarea adiional singur de Peg INF alfa i RBV nc 12 24 sptmni. Pentru pacienii fr ciroz, tratai cu tripla terapie, a cror HCV RNA este nedetectabil, se consider tratament de scurt durat de 24 sptmni. Stop tratament la HCV RNA > 1000 IU/ mL la tratament de 4 sau 12 sptmni sau detectabil la 24 sptmni.

Tratamentul HCV la pacienii cu recdere sau rspuns parial la terapia cu Peg INF i RBV
La toi aceti pacieni se va face tripla terapie: Teleprevir sau Bocepovir, PegINF alfa i RBV n funcie de greutate. Nu se va face tratament la non responderi. Se ntrerupe tripla terapie cu bocepovir la pacienii care continu s aib ADN VHC detectabil >100 IU/mL la sptmna 4 sau 12 datorit faptului c sunt pasibili de a dezvolta rezisten la tratametul antiviral. Se ntrerupe tratamentul cu tripla terapie cu telaprevir care continu s aib > 1000 UI/Ml.n sptmna 4 i 12 datorit posibilei rezisten la tratament.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA AUTOIMUN
Definitie: b.autoimun organspecific predominant feminin caracterizat prin ABSENA markerilor serologici de infecie VHB, VHC, VHA, V herpetic, PREZENA haplotip HLA A1 B8DR3-4, hipergammmaglobulinemiei, AAN, si de sindroame autoimune extrahepatice.

Etiopatogenie
Factori endogeni: predispozitie genetica, haplotipul HLA A1 B8 DR3 s-ar corela cu un raspuns autoimun aberant cu implicarea sistemului complementului raspunzator de CIC si manifestarile extrahebatice. Facatori exogeni: trigger-i ai procesului autoimun, VHA, VHB, VHC, V. Herpetice, sensibilitatea la unele medicamente. Patogenia: pierderea tolerantei fata de tesutul hepatic autolog raspuns imun aberant determinat genetic.

Simptomatologie
Debut -mai zgomotos dect la hepatitele cronice virusale, in 1/3 din cazuri la adulti in rest insidios. Simptome generale: la o femeie tnr astenie, febr usoara, oboseala, greata. -manifestri endocrine: tiroidit, amenore Sindrom autoimun extrahepatic: vitiligo, DZ insulino dependent, anemie hemolitica autoimuna, purpura trombocitopenica idiopatica, anemie Biermer, poliartrita reumatoida, R.C.U.H., glomerulonefrita cronica, enteropatie glutemica, alopecie.

EXAMEN CLINIC
Pacienta de talie inalta, nutritie buna, Icter, stelute vasculare, vergeturi sidefii, eruptie acneica, hirsutism, echimoze. Hepatomegalie de lob stang Splenomegalie invariabila Stadiul cirotic ficat atrofic.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC AUTOIMUN TABLOU BIOLOGIC:
-sindrom de citoliz. -hipergamaglobulinemie -modificri imune autoanticorpi: - ANA anticorpi antinucleari - SMA anticorpi anti muchi neted. - anti LKM1 (liver kidney microsomal) - anti LSP (liver specific protein). -anti NCA antic.anticitoplasma neutrofilica ANCA -examen histologic de Hc -nespecific

HAI criterii de diagnostic

HAI probabil: Piecemeal necrosis+/-hepatit lobular dar fr leziuni biliare, granulomatoase sau depozite de Cu. Valori crecute moderat ale gammagl./IgG Titru A Ac1:40-1:80 Prezenta altor A Ac in abs celor convenionali Consum de alcool <50 ml/zi ptr B.si40ml F

HAI cert: Piecemeal necrosis+/-hepatit lobular/bridging necrosis dar fr leziuni biliare /granulomatoase /sideroz sau depunere de Cu Creterea AT* si raport FA/AT <3 Gama glob./IgG>1,5 x N Titru AAc uzuali (ANA,ASMA,antiLKM1>1:80 Seronegativitate anti VHA IgM,AgHBs,anti HBc IgM total ,anti VHC,anti CMV,anti EBV Consum de alcool <35 B. si 25 F, Absenta APP de transfuzii /derivate,hepatotoxice Respozivitate complect la corticoizi +/- azatioprin
AT-aminotransferaze

HAI diagnostic diferenial

Hepatite virale icterice Hepatite medicamentoase CBP Boala Willson Deficit de alfa 1 anti tripsina dozarea seric

Subtipuri de HAI
HAI tip 1: prezenta ANA, ASMA, afecteaza sexul feminin, cu 2 pik-uri unul in copilarie, al 2 lea in post menopauza, hiper gamma globulinemia nu este mare si nici nu asociaza HVC. Ciroza apare in 50% prezinta raspuns remarcabil la corticoterapie. HAI tip 2: prezenta LKM1, nu are prevalenta feminina este prezent la copii, hipergamma globunemia este f.mare, se asociaza cu VHC, ciroza survine in 80%.Raspunde la corticoterapie dar are multe recaderi.Are 2 subtipuri 2 a caracterizat prin prezenta de LKM1 si 2 b asociaza prezenta VHC Hai tip 3: prezenta de anti SLA, pedominenta feminina, raspunde la glucocorticoizi. Hai tip 4 prezenta de ASMA, predominent la copii.

HEPATITELE CRONICE
HEPATITA CRONIC AUTOIMUN
TRATAMENT:

Corticoterapia
-doza de atac Prednisolon 30-60 mg/zi in 1 saptamana, cu scadere in 2 saptamani la 10-15 mg, doza de intretinere -doza de intreinere minim 6 luni -Remisiune completa negativarea AAc, revenirea Transaminazelor, Bb, si gamma glob. la val normale, cu intreruperea tratament. Azatioprina +/-corticoterapie, la complicatii.