AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

3709/2011/01-18 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Montelukast Mylan 4 mg comprimate masticabile. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Comprimat masticabil de 4 mg Fiecare comprimat masticabil conine montelukast 4 mg, sub form de montelukast sodic. Excipieni : Fiecare comprimat conine 2 mg aspartam (E951). Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTIC

3.

Comprimat masticabil. Comprimatele masticabile de 4 mg, ovale, biconvexe, de culoare alb pn la aproape alb, marcate cu M pe o fa i cu MS1 pe cealalt fa.

4. 4.1

DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Montelukast Mylan 4 mg este indicat n tratamentul astmului bronic, ca terapie asociat, la pacienii cu vrsta ntre 2 i 5 ani cu astm bronic persistent de intensitate uoar pn la moderat, care nu sunt controlai n mod corespunztor cu corticosteroizi inhalatori i la care administrarea la nevoie a beta-agonitilor cu aciune de scurt durat nu asigur un control clinic adecvat al astmului bronic. Montelukast Mylan 4 mg poate constitui, de asemenea, un tratament alternativ la dozele sczute de corticosteroizi inhalatori pentru pacienii cu vrsta ntre 2 i 5 ani, cu astm bronic persistent form uoar care nu au antecedente recente de crize de astm bronic sever care necesit administrare oral de corticosteroizi, i la care s-a demonstrat c nu sunt capabili de a utiliza corticosteroizi inhalatori. (vezi pct 4.2). Montelukast Mylan 4 mg este indicat, de asemenea, n profilaxia astmului bronic a crui component predominant este bronhoconstricia indus de efort. 4.2 Doze i mod de administrare

Mod de administrare: Pentru administrare oral. Acest medicament trebuie administrat unui copil sub supravegherea unui adult.
1

Doza pentru copii cu vrsta ntre 2-5 ani este de un comprimat masticabil de 4 mg zilnic administrat seara. Dac se administreaz cu alimente, comprimatele de Montelukast Mylan 4 mg trebuie luate cu o or nainte sau cu 2 ore dup mas. Nu sunt necesare ajustri ale dozei la acest grup de vrst. Comprimatul de 4 mg de Montelukast Mylan nu este recomandat pacienilor cu vrsta mai mic de 2 ani. Recomandri generale: Efectul terapeutic al Montelukast Mylan asupra parametrilor de control ai astmului bronic apare n decursul primei zile de tratament. Pacienii trebuie sftuii s continue tratamentul cu Montelukast Mylan att n perioada n care astmul bronic este controlat, ct i n timpul perioadelor de agravare. Nu este necesar ajustarea dozelor pentru pacienii cu insuficien renal sau la cei cu insuficien hepatic uoar pn la moderat. Nu sunt disponibile date despre pacienii cu insuficien hepatic sever. Doza este aceeai pentru pacienii de sex masculin i cei de sex feminin. Montelukast Mylan 4 mg ca tratament alternativ la doze sczute de corticosteroizi inhalatori pentru astmul bronic persistent, form uoar: Montelukast Mylan 4 mg nu este recomandat n monoterapie la pacienii cu astm bronic persistent n form moderat. Utilizarea de montelukast ca tratament alternativ la dozele sczute de corticosteroizi inhalatori pentru copiii cu astm bronic persistent form uoar trebuie luat n considerare la pacienii care nu au antecedente recente de crize de astm bronic sever care necesit corticosteroizi cu administrare oral i la care s-a demonstrat c nu sunt capabili s utilizeze corticosteroizi inhalatori (vezi pct 4.1). Astmul bronic persistent form uoar este definit ca prezena de simptome de astm bronic mai mult de o dat pe sptmn dar mai puin de o dat pe zi, simptome nocturne mai mult de dou ori pe lun dar mai puin de o dat pe sptmn, cu funcionare a plmnului normal ntre episoade. Dac controlul satisfctor al astmului bronic nu este atins n continuare (n general ntr-o lun), necesitatea terapiei adjuvante sau a altei terapii antiinflamatoare bazat pe sistemul gradual pentru tratamentul astmului bronic trebuie luat n considerare. Pacienii trebuie evaluai periodic pentru controlul astmului bronic. Montelukast Mylan 4 mg comprimate masticabile utilizat ca profilaxie a astmului bronic a crui component predominant este bronhoconstricia indus de efort, pentru pacieni cu vrsta cuprins ntre 2 i 5 ani: La pacienii cu vrsta cuprins ntre 2 i 5 ani, bronhoconstricia indus de efort poate fi manifestarea predominant a astmului bronic persistent, care necesit tratament cu corticosteroizi inhalatori. Pacienii trebuie evaluai dup 2 pn la 4 sptmni de tratament cu montelukast. n cazul n care nu se obine un rspuns satisfctor, trebuie luat n considerare un tratament suplimentar sau diferit. Tratamentul cu Montelukast Mylan 4 mg n relaie cu alte tratamente pentru astmul bronic Cnd tratamentul cu Montelukast Mylan 4 mg este utilizat ca tratament adjuvant la corticosteroizii inhalatori, Montelukast Mylan 4 mg nu trebuie s nlocuiasc brusc tratamentul cu corticosteroizi inhalatori (vezi pct 4.4). Comprimatele de 10 mg sunt disponibile pentru adulii cu vrsta de 15 ani i peste. Comprimatele masticabile de 5 mg sunt disponibile pentru pacienii cu vrsta ntre 6 i 14 ani. Comprimatele masticabile de 4 mg sunt disponibile pentru pacienii cu vrsta ntre 2 i 5 ani.

4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Pacienii trebuie sftuii s nu utilizeze niciodat montelukast administrat oral pentru tratamentul atacurilor acute de astm bronic i s pastreze la ndemn medicaia de urgen corespunztoare. n cazul apariiei unei crize astmatice trebuie folosit un beta-agonist inhalator cu aciune de scurt durat. Pacienii trebuie s cear sfatul medicului ct mai repede posibil dac au nevoie de mai multe administrri inhalatorii de beta-agoniti cu aciune de scurt durat dect de obicei. Montelukast Mylan 4 mg nu trebuie s nlocuiasc brusc tratamentul cu corticosteroizi adminstrai pe cale inhalatorie sau oral. Nu exist date care s demonstreze c dozele de corticosteroizi administrai pe cale oral pot fi reduse n cazul administrrii n asociere cu montelukast. Pacienii tratai cu medicamente antiasmatice, incluznd montelukast, pot prezenta n cazuri rare eozinofilie sistemic, uneori prezentnd caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afeciune tratat frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, de obicei, dar nu ntotdeauna, cu reducerea sau ntreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral. Posibilitatea ca antagonitii receptorilor de leukotriene s se asocieze cu apariia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclus nici stabilit. Medicii trebuie s fie ateni la pacienii la care apar: eozinofilie, vasculit cu erupii cutanate tranzitorii, agravarea simptomatologiei pulmonare, complicaii cardiace, i/sau neuropatie. Pacienii care prezint aceste simptome trebuie reevaluai, iar schemele lor de tratament trebuie analizate. Montelukast Mylan 4 mg conine aspartam, o surs de fenilalanin. Pacienii cu fenilcetonurie trebuie s in cont de faptul c fiecare comprimat masticabil conine fenilalanin ntr-o cantitate echivalent cu fenilalanin 1,12 mg per doz. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Montelukast Mylan 4 mg poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate n mod curent pentru profilaxia i tratamentul cronic al astmului bronic. In studiile privind interaciunile medicamentoase, doza clinic recomandat de montelukast nu are efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii urmtoarelor medicamente : teofilin, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinil estradiol/ noretindron 35/1), terfenadin, digoxin i warfarin. Aria de sub curb a concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC) pentru montelukast a sczut cu aproximativ 40 % la subiecii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, trebuie luate msuri de precauie, n special la copii, n cazul administrrii concomitente cu inductori ai CYP 3A4, cum sunt fenitoin, fenobarbital i rifampicin. Studiile in vitro au evideniat c montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea, datele de la un studiu clinic de interaciune medicamentoas, ce implic montelukast i rosiglitazon (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate n principal de CYP 2C8) au demonstrat c montelukastul nu inhib in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipeaz ca montelukast s influeneze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se
3

realizeaz prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazon i repaglinid). 4.6 Sarcina i alptarea

Utilizarea n timpul sarcinii Studiile efectuate pe animale nu indic efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltrii embrionare/fetale. Datele limitate, disponibile din baza de date de la gravide, nu indic o relaie cauzal ntre administrarea de Montelukast Mylan i apariia malformaiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, dup punerea pe pia. Montelukast Mylan 4 mg poate fi utilizat n timpul sarcinii, doar dac se consider c este absolut necesar. Utilizarea n timpul alptrii Studiile pe obolani au evideniat c montelukast este excretat n lapte (vezi pct. 5.3). La om, nu se cunoate dac montelukast este excretat n laptele matern. Montelukast Mylan poate fi utilizat n timpul alptrii, doar dac se consider c este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu este de ateptat ca Montelukast Mylan 5 mg s afecteze capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Totui, n cazuri foarte rare au existat pacieni care au raportat somnolen sau ameeal. 4.8 Reacii adverse Montelukast a fost evaluat n studii clinice dup cum urmeaz : Comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 de pacieni aduli cu vrsta de 15 ani i peste ; Comprimate masticabile de 5mg la aproximativ 1750 pacieni pediatrici cu vrsta ntre 6 i 14 ani, i Comprimate masticabile de 4 mg la aproximativ 851 pacieni cu vrsta ntre 2 i 5 ani.

Urmtoarele reacii adverse au fost raportate frecvent ( 1/100 i < 1/10) la pacienii tratai cu montelukast i cu o inciden mai mare dect la pacienii la care s-a administrat placebo:

Clasificare pe Pacieni aduli i aparate, adolesceni cu vrst sisteme, organe de 15 ani i peste (dou studii cu durat de 12 sptmni; n=795)

Pacieni copii cu vrsta ntre 6 i 14 ani (un studiu cu durat de 8 sptmni; n=201); (dou studii cu durata de 56 sptmni; n=615) cefalee

Pacieni copii cu vrsta ntre 2 i 5 ani (un studiu cu durata de 12 sptmni;n= 461); (un studiu cu durata de 48 de sptmni; n=278)

Tulburri ale sistemului nervos Tulburri gastrointestinale Tulburri generale i la nivelul locului de administrare

cefalee

durere abdominal

durere abdominal

senzaie de sete

Profilul de siguran nu s-a modificat n studiile clinice care au inclus un numr limitat de pacieni, la care tratamentul a fost prelungit, pn la 2 ani pentru aduli i pn la 12 luni pentru pacienii copii cu vrst cuprins ntre 6 i 14 ani. n total, 502 pacieni copii cu vrsta ntre 2 i 5 ani au fost tratai cu montelukast pentru cel puin 3 luni, 338 timp de 6 luni sau mai mult, i 534 pacieni timp de 12 luni sau mai mult. Profilul de siguran nu s-a modificat nici la aceti pacieni cu tratament pe durat lung de timp. Urmtoarele reacii adverse au fost raportate n experiena de dup punerea pe pia. Infecii i infestri: infecii ale cilor respiratorii superioare Tulburri hematologice i limfatice: tendin crescut la sngerare. Tulburri ale sistemului imunitar: reacii de hipersensibilitate ce includ anafilaxia, infiltrat eozinofilic hepatic. Tulburri psihice: vise anormale, incluznd comaruri, halucinaii, insomnii, somnambulism, iritabilitate, anxietate, nelinite, agitaie incluznd comportament agresiv sau ostilitate, tremor, depresie, idei i comportament suicidar (tentativ de sinucidere) n cazuri foarte rare. Tulburri ale sistemului nervos: ameeli, somnolen, parestezii/hipoestezie, convulsii Tulburri cardiace: palpitaii Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: epistaxis Tulburri gastro-intestinale: diaree, xerostomie, dispepsie, grea, vrsturi

Tulburri hepatobiliare: creteri ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT, AST), hepatit (incluznd afectare colestatic, hepatocelular i mixt). Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: angioedem, echimoze, urticarie, prurit, erupii cutanate tranzitorii, eritem nodos. Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: artralgii, mialgie incluznd crampe musculare. Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: astenie/oboseal, stare general de ru, edeme, pirexie. n tipul tratamentului cu montelukast la pacienii cu astm bronic, au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4). 4.9 Supradozaj

Nu este disponibil nici o informaie specific referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. n studiile pentru astmul bronic cronic, montelukast a fost administrat pacienilor n doze de pna la 200 mg/zi timp de 22 de sptmni i n studiile de scurt durat, a fost administrat timp de aproximativ o sptmn, n doze de pn la 900 mg pe zi fr apariia reaciilor adverse importante. n perioada de dup punerea pe pia i n studiile clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportri la aduli i copii cu o doz de pn la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vrsta de 42 luni). Observaiile clinice i de laborator au fost n concordan cu profilul de siguran constatat la pacienii aduli si copii. n majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacii adverse. Cele mai frecvente reacii adverse care au aprut au fost n concordan cu profilul de siguran al montelukastului i au inclus: durere abdominal, somnolen, senzaie de sete, cefalee, vrsturi i hiperactivitate psihomotorie. Nu se cunoate dac montelukastul este dializabil prin dializ peritoneal sau hemodializ. PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

5. 5.1

Grupa farmacoterapeutic: antagoniti ai receptorilor leucotrienici, codul ATC: R03DC03 Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de diverse celule, incluznd mastocitele i eozinofilele. Aceti mediatori proastmatici importani se leag de receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezeni n cile respiratorii la om i determin efecte asupra cilor aeriene, incluznd bronhoconstricie, cretere a secreiei de mucus, permeabilitate vascular i atragere de eozinofile. Montelukast este o substan activ, cu administrare oral, care se leag cu afinitate i selectivitate mare de receptorul CysLT1. n studii clinice, montelukast inhib bronhoconstricia determinat de inhalarea LTD4, la doze mici precum cele de 5 mg. Bronhodilataia a fost observat n cursul primelor 2 ore de la administrarea oral. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat att faza precoce ct i cea tardiv a bronhoconstriciei, datorat stimulrii antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacieni aduli i copii a sczut numrul eozinofilelor din sngele periferic. ntr-un studiu clinic
6

separat, tratamentul cu montelukast a sczut semnificativ numrul eozinofilelor din cile aeriene (conform determinrilor din sput). La pacieni aduli i copii cu vrsta cuprins ntre 2 i 14 ani, montelukast a sczut numrul eozinofilelor din sngele periferic, comparativ cu placebo, mbuntind n acelai timp controlul clinic al astmului bronic. n studii clinice la aduli, montelukast 10 mg, administrat o dat pe zi, a demonstrat, comparativ cu placebo, mbuntiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare fa de valoarea iniial 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) nainte de prnz (AM) (modificare fa de valoarea iniial 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) i o reducere semnificativ a utilizrii totale de beta-agoniti (modificare fa de valoarea iniial 26,1% comparativ cu -4,6%). mbuntirea scorurilor simptomelor astmatice diurne i nocturne raportate de ctre pacient a fost semnificativ mai bun comparativ cu placebo. Studii clinice efectuate la aduli au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv cu corticosteroizii inhalatori (modificare exprimat procentual % fa de valoarea iniial a FEV1 pentru beclametazona administrat inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclametazon: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: 8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrat pe cale inhalatorie (200 micrograme de dou ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un rspuns iniial mai rapid, cu toate c pentru toat durata celor 12 sptmni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare exprimat procentual % fa de valoarea iniial a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclametazon: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacieni tratai cu montelukast au prezentat rspuns clinic similar cu cei tratai cu beclometazon (de exemplu, 50% din pacienii tratai cu beclometazon au prezentat o mbuntire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult fa de valoarea iniial, n timp ce aproximativ 42% din pacienii tratai cu montelukast au obinut acelai rspuns). ntr-un studiu clinic cu durata de 12 sptmni, placebo controlat, efectuat la pacieni copii cu vrsta cuprins ntre 2 i 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dat pe zi a mbuntit parametrii de control ai astmului bronic comparativ cu placebo, indiferent dac se administreaz sau nu terapie concomitent de control (corticosteroizi administrai inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). aizeci la sut dintre pacieni nu erau tratai cu nicio alt terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a mbuntit simptomatologia diurn (incluznd tusea, wheezing-ul, tulburrile de respiraie i limitarea activitii) i simptomatologia nocturn. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agoniti la nevoie i administrarea de glucocorticoizi n cazul agravrii astmului bronic, comparativ cu placebo. Pacienii tratai cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fr simptome de astm bronic, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obinut dup administrarea primei doze. ntr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, placebo-controlat, efectuat la pacieni copii cu vrsta cuprins ntre 2 i 5 ani, prezentnd astm bronic uor i exacerbri episodice, montelukast 4 mg administrat o dat pe zi a redus semnificativ (p0,001) rata anual a episoadelor de exacerbri astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu 2,34 EE), [EE definite ca 3 zile consecutiv cu simptomatologie diurn, necesitnd administrarea de agoniti sau corticosteroizi (oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronic]. Reducerea procentual a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un I 95% cuprins ntre 16,9 i 44,1. ntr-un studiu clinic cu durata de 8 sptmni, efectuat la pacieni copii cu vrsta cuprins ntre 6 i 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dat pe zi a mbuntit semnificativ funcia respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare fa de valoarea iniial a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare fa de valoarea iniial a PEFR a.m. comparativ
7

cu 17,8 l/min) i a redus utilizarea de beta-agoniti la nevoie (-11,7% modificare fa de valoarea iniial, comparativ cu +8,2%). ntr-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacieni copii cu vrsta cuprins ntre 6 i 14 ani, prezentnd astm bronic persistent uor, care a urmrit compararea eficacitii montelukastului cu cea a fluticazonei administrat inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei n ceea ce privete criteriul final principal de evaluare, creterea procentului zilelor fr simptome de astm bronic (RFDs = rescue-free days). Dup o perioad medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fr simptome de astm bronic a crescut de la 61,6 la 84,0 n grupul tratat cu montelukast i de la 60,9 la 86,7 n grupul tratat cu fluticazon. Diferena ntre grupuri privind creterea medie a procentului zilelor fr simptome de astm bronic, utiliznd metoda celor mai mici ptrate (LS), a fost semnificativ statistic (-2,8 cu un I 95% cuprins ntre -4,7 i -0,9), dar n cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinic. De asemenea, dup perioada de tratament de 12 luni, att montelukast ct i fluticazona au mbuntit controlul astmului bronic din punct de vedere al parametrilor secundari evaluai: FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l n grupul tratat cu montelukast i de la 1,85 l la 2,14 l n grupul tratat cu fluticazon. Diferena ntre grupuri privind creterea medie a FEV 1, utiliznd metoda celor mai mici ptrate (LS), a fost -0,02 l cu un I 95% cuprins ntre -0,06 i 0,02. Creterea medie, exprimat procentual %, fa de valoarea iniial a FEV1 a fost de 0,6% n grupul tratat cu montelukast i de 2,7% n grupul tratat cu fluticazon. Diferena dintre modificrile medii ale FEV1, exprimate procentual %, fa de valoarea iniial, utiliznd metoda LS, a fost semnificativ: -2,2% cu un I 95% cuprins ntre -3,6 i -0,7. Procentul de zile n care s-au utilizat beta-agoniti a sczut de la 38,0 la 15,4 n grupul tratat cu montelukast i de la 38,5 la 12,8 n grupul tratat cu fluticazon. Diferena ntre grupuri privind procentul de zile n care s-au utilizat -agoniti, utiliznd metoda celor mai mici ptrate (LS), a fost semnificativ: 2,7 cu un I 95% cuprins ntre 0,9 i 4,5. Procentul de pacieni cu o criz astmatic (o criz astmatic fiind definit ca o perioad de agravare a astmului care necesit tratament cu corticosteroizi administrai oral, o vizit neprogramat la cabinetul medicului, o vizit la camera de urgen sau spitalizare) a fost 32,2 n grupul tratat cu montelukast i 25,6 n grupul tratat cu fluticazon; riscul relativ (I 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84). Procentul de pacieni care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (n principal pe cale oral) n timpul perioadei din studiu a fost 17,8% n grupul tratat cu montelukast i 10,5% n grupul tratat cu fluticazon. Diferena ntre grupuri, utiliznd metoda celor mai mici ptrate (LS), a fost semnificativ: 7,3% cu un I 95% cuprins ntre 2,9 i 11,7. ntr-un studiu cu durata de 12 sptmni, efectuat la aduli a fost demonstrat o reducere semnificativ a bronhoconstriciei induse de efort (BIE) (scdere maxim a FEV 1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul pn la recuperare n limita de 5% a FEV1 nregistrat nainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect sa meninut pe toat perioada de 12 sptmni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrat ntr-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat la pacienii copii cu vrsta cuprins ntre 6 i 14 ani (scdere maxim a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul pn la recuperare n limita de 5% a FEV1 nregistrat iniial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). n ambele studii clinice efectul a fost demonstrat nainte de administrarea urmtoarei doze, n cadrul unei scheme de administrare o dat pe zi. La pacieni cu astm bronic indus de acid acetilsalicilic, tratai cu corticosteroizi administrai inhalator i/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o mbuntire semnificativ a controlului astmului bronic (8,55% modificare a

FEV1 fa de valoarea iniial, comparativ cu -1,74% i -27,78% scdere a utilizrii totale de beta-agoniti, fa de valoarea iniial, comparativ cu 2,09%). 5.2 Proprieti farmacocinetice

Absorbie Dup administrarea oral, montelukast este absorbit rapid. La adult, n condiii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraia plasmatic maxim (C max) este atins la trei ore (Tmax) dup administrare. Biodisponibilitatea medie dup administrare oral este 64%. Biodisponibilitatea dup administrare oral i Cmax nu sunt influenate de un prnz standard. Sigurana i eficacitatea au fost demonstrate n studii clinice, n cadrul crora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor. La adult, n condiii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atins la dou ore dup administrare. Biodisponibilitatea medie dup administrare oral este 73% i este redus pn la 63% de un prnz standard. Dup administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacieni copii cu vrsta cuprins ntre 2 i 5 ani, n condiii de repaus alimentar, Cmax este atins la 2 ore. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai mare, n timp ce valoarea medie a Cmin este mai mic, comparativ cu adulii crora li se administreaz comprimatul de 10 mg. Distribuie Montelukastul se leag de proteinele plasmatice n proporie de peste 99%. Volumul aparent de distribuie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la obolan cu montelukast marcat radioactiv arat o traversare minim a barierei hematoencefalice. n plus, la 24 ore dup administrare, concentraiile substanei marcate au fost minime n toate celelalte esuturi. Biotransformare Montelukast este metabolizat n proporie mare. n studiile n care s-au administrat doze terapeutice, concentraiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliilor montelukastului sunt nedetectabile, att la aduli, ct i la copii i adolesceni. Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indic implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 i 2C9 ale citocromului P450 n metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in vitro, utiliznd microzomi hepatici umani, s-a constatat c izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraiile plasmatice terapeutice. Contribuia metaboliilor la efectul terapeutic al montelukastului este minim. Eliminare Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sntos. Dup administrarea oral a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s -a regsit n materiile fecale, ntr-un interval de 5 zile i <0,2% s-a regsit n urin. Coroborat cu biodisponibilitatea oral estimat a montelukastului, aceasta indic o eliminare aproape exclusiv a montelukastului i a metaboliilor si pe cale biliar. Grupe speciale de pacieni Nu este necesar ajustarea dozei la pacieni vrstnici sau la pacienii cu insuficien hepatic uoar spre moderat. Nu s-au realizat studii clinice la pacieni cu insuficien renal. Deoarece montelukastul i metaboliii si sunt eliminai pe cale biliar, nu se consider necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal. Nu exist date privind farmacocinetica montelukastului la pacienii cu insuficien hepatic sever (scor Child-Pugh >9). La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori i de 60 de ori comparativ cu doza recomandat la adult), a fost observat o scdere a concentraiei

plasmatice de teofilin. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dat pe zi. 5.3 Date preclinice de siguran

n studiile privind toxicitatea la animale au fost observate modificari biochimice minore ale valorilor serice ale ALT, glucozei, fosforului i trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. Semnele de toxicitate la animale au fost excreie crescut de saliv, simptome gastrointestinale, scaune moi i dezechilibru ionic. Acestea au aprut la doze care au determinat o expunere sistemic crescut > 17 ori comparativ cu expunerea sistemic observat la administrarea de doze clinice. La maimue, reaciile adverse au aprut la doze de150mg/kg/zi ( >232 ori comparativ cu expunerea sistemic observat la doze clinice). n studiile clinice la animale, montelukast nu afectat fertilitatea i capacitatea de reproducere la expunerea sistemic ce a depit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemic la administrarea de doze clinice. ntr-un studiu clinic asupra fertilitii, efectuat la femelele de obolan, a fost observat o scdere uoar a greutii corporale a puilor, la doze de 200 mg/kg/zi (>69 ori expunerea sistemic clinic). n studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observat o inciden mai mare a osificrii incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemic >24 ori expunerea sistemic observat la administrarea de doze clinice. Nu au fost obsevate modificri la obolani.S-a demonstrat c montelukast traverseaz bariera placentar i c este excretat n laptele matern la animale. Nu s-au nregistrat decese ca urmare a administrrii orale de montelukast sodiu, n doz unic de pn la 5,000 mg/kg la oareci i obolani ( 15,000mg/m2 i 30,000mg/m2 la oareci, respectivi obolani) reprezentnd doza maxim testat. Aceast doz este echivalent cu de 25,000ori doza zilnic recomandat la oamenii aduli (pe baza greutii unui pacient adult de 50 kg). La oareci, montelukat nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de pn la 500mg/kg pe zi (aproximativ >200 ori fa de expunerea sistemic). n testele efectuate in vitro si in vivo la speciile de roztoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen nici tumorigen. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

6. 6.1

Manitol granular Celuloz microcristalin Crocarmeloz sodic Stearat de magneziu Laurilsulfat de sodiu Siliciu coloidal anhidru Aspartam (E951) Arom de ciree 501027 AP 0551 (conine maltodextrin de porumb, alcool benzilic E 1519, trietil citrat E1505) 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul.

10

6.3 2 ani 6.4

Perioada de valabilitate

Precauii speciale pentru pstrare

A nu se pstra la temperaturi peste 25C. A se pstra n ambalajul original pentru a se proteja de lumin i umiditate. Natura i coninutul ambalajului

6.5

Blistere din aluminiu/aluminiu ce conin 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 sau 200 de comprimate. F lacoane din PED cu capac de culoare alb, opac din polipropilena ce conine absorbant din bumbac i un desicant ce conin 28, 56, 100, 112, 200 i 500 de comprimate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

7.

Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Marea Britanie NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

3709/2011/01-18 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Septembrie 2011

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2011

11