ROLUL SNGELUI N

ECHILIBRUL
FLUIDO- COAGULANT

Dr. MAGDA BURAGA
HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt
dou sisteme ce funcioneaz mpreun
ns n competiie antagonist. Cnd
dereglrile sunt de mare amplitudine pot
apare :
Sndr.hemoragipare : echimoze,
gingivoragii, memometroragii,
Sndr. tromboembolice : flebite,
tromboflebite, accident vasculare
cerebrale, miocardice,
Sndr. mixte : CID
Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre
coagulare, anticoagulare i mecanismele fibrinolitice.
DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de protecie
mpotriva hemoragiilor.
Hemostaza fiziologic, spontan - ansamblul
mec implicate n oprirea unei hemoragii
consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii.
Hemostaza intervenional - medico-
chirurgical, se adreseaz hemoragiilor din
vasele mari, artere i vene
Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal
PLACHETELE SANGUINE
Trombocitele - fragmente citoplasmatice
anucleate de megacariocite cu capacitatea
unic de a adera la pereii vaselor lezate i de
a forma agregate celulare cu rol n hemostaza
primar dar i n celelalte faze.
Structur
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
A. - membr. bilipidic conine GP importante ce
funcioneaz ca receptori de suprafa.
1. GP Ib/Ia aderarea
2. GP IIb - IIIa agregarea
B. - microtubuli i microfilamente
MT : compui din i tubulin particip la
formarea citoscheletului i la contracia celulei
stimulate
MF conin actin intervin n modif formei Tactiv.
Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode)
C. este asociat celui canalicular deshis cu rol de
reticul endoplasmatic
Sistemul leag selectiv cationi bivaleni i serveste ca
rezervor de Ca al T, este locul de sintez al COX i PG

D. - granulele situate n zona central cu rol
predominent secretor :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii
nalte de ADP, Ca, serotonin i alte nucleotide. Ele
iniiaz agregarea
2. , nmagazineaz o varietete de proteine secretate de T
activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF,
fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n
adeziune ca fibronectina si agregare ca trombospondina
E. - acest sistem canalicular reprezint invaginri ale
membranei de suprafa ce seamn cu nite
vacuole ce suprafaa P.
Permite ptrunderea intracel a unor constituieni plasmatici
i de a elibera factorii coninui de trombocitul activat
TROMBOPOIEZA
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem
Prin transformare blastic se genereaz celule stem
megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5
zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%),
megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul
trombocitar (3-17%) MT
MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii
citoplasmatice ( 2000-7000).
T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m
Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000 mm
Durata de via 9-12 zile (10).
Pot fi consumate in H in primele 1-4 ore de viata
Det duratei de viata se face cu Cr 51
REGLAREA TROMBOCITOPIEZEI
Exist un echilibru ntre producie i distrugere
ce det. un nr. adecvat de P n sg. periferic.
Mec de feedback.
Reglarea rapid
La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar
1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate
La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general
La subiecii cu splenomegalie : aprox 90% P n splin
Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor
datorit pierderii de membran cel. i granule , prin
cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie
praf plachetar - sugereaz un proces de autodistrucie n
circulaie.
REGLAREA TARDIV dureaz 3-5 zile
Fc. stimulatorii TROMBOPOIETINA
Produs de ficat, rinichi, m. neted, mduv osoas i chiar
cel endoteliale i fibroblati ;
n circulaie se fixeaz pe rc specifici de la niv T circul
dup care este imediat inactivat
Cnd nr de T cant de TPO circulant
Cnd nr de T are loc fixarea excesiv a TPO cu
reducerea efectelor sale asupra trombocitopoiezei
Ac TPO asupra cel stem necesit prezena de citokine : IL
1, IL6 iar IL11 poteneaz ef .TPO asupra cel progenitoare.
Fc inhibitori ;
TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 -
din granulele , interferon i IL2, TNF
ROLUL FUNCIONAL AL
PLACHETELOR SANGUINE
1. Intervin n meninerea integritii
endoteliului vascular argumente :
T aprovizioneaz endot cu metab ai ac arahidonic
i furniz fc de cretere
fragilitatea vasc cnd nr acestora
Nr mai mic de T n sg venos dect n cel arterial dat
reinerii ac la niv microcirculaiei
2. Funcie de transport - const n captarea i
vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol
n aglutinare : serotonin, catecolamine
3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG,
CA, 5-HT, enz.
4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze
i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar
enz. proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.
Prinde microbi n cheagul de sg
Produi ai sist de C permeab vasc i acioneaz ca
agenti chemotactici pt cel fagocitare
Alte elm ale sist de C sunt direct antimicrobiene :
lizina produs de T n faza de C poate provoca liza bacteriilor
gram pozitiv ac ca deterg cationic
Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza
5. Rol n regl fibrinolizei.
La niv suprafeei T are loc interaciunea dintre
plasminogen i activarea acestuia
n cursul secreiei plachetare se elib PAI1

6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se realizaz
prin existena factorilor plachetari (F) :
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipid din membr. T, echivalent cu FIII (lecitin)
F4 = antiheparina neutraliz local act anticoagulanta a heparinei
ef chemotactic pt neutrofile si monocite
F5 = serotonina ef vasoconstrictor
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, participa la
modif formei Ta, secretiei plach.
Prot contractil cu prop ATP-azice din familia actinelor, intra in
structura scheletului,
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = fc. stabilizator al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol
n agregarea P,
tromboglobulina - inhib PC I2 endotelial are semnif
de marker de activ T
trombospondina agregrea reversibil n ireversibil.
Calmodulin*, PG F1i 2*, PC F*
Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI
Hemostaza primar dop hemostatic plachetar
Hemostaza sec
adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici
activaii (XII, XI, VIII, V) i cu protejarea ac de fc cu rol de
inactivare
Eliberarea de fc T coninui n compartimentul granular
Prin fc T coninui particip la consolidarea cheagului i
favorizeaz interaciunea T cu structurile subendoteliale
trombospondina
Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
Retracia cheagului f.7
Repararea lez vasculare TGF, PDGF (fc de
crestere derivat din plachete)
PDGF = (+) proliferarea f musc netede si a fibroblastilor din peretele
vasc, favorizand vindecarea ranilor
HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic
Poate fii :
primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin
eficace
definitiv = secundar, poate dura 4-8-9 minute
1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar
cu participarea vaselor afectate i a
plachetelor sanguine = timp vasculo-
plachetar
2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :
timp plasmatic : 4-9 minute
timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i
poate ajunge la 10-20 ore.
CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete :
vascular, adeziv i de jonciune
n cond de agresiune la suprafaa celular sunt
exprimate molecule de adeziune:
Ig de suprafa
Integrine
Selectine
Pe lng rol de barier de permeabilitate, cel.
endotel. secret :
Fc vW, PC I, IL8, fibronectinul tisular asemntor
tipului IV de colagen leag proteinele fibroase ca
fibrina i colagenul
trombomodulina pe care se ataeaz trombina
circulant i servete ca loc de ataare a Prot C
Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec

TIMPUL VASCULAR

Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec :
1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin
mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate
mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg. triada Lewis
(hiperemie, edem, papul)
mec umoral : serotonin, CA, TXA2, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P, permind ca
reacile enzimatice locale s se dezvolte
2. Vasodilataie n es nvecinate -
prin NO, PCI2, histamina, avnd drept efect devierea sg. din zona lezat
spre vasele dilatate
Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare. Sunt af vasele mici :
capilare si arteriole. Spt hg mici si medii petesii si purpure
TS =,T de fragilitate vasculara (+), Tde coagulare si trombocite =N
Purpura vasculara
Sg prin afectarea peretelui vasc, ocupa primul loc in cadrul sdr
hemoragipare
Defectul intereseaza endoteliul vascular, matricea din zona
subend. sau tes conj de sustinere
Afectiunile pot fi congenitale :
anomalii ale colagenului sau elastinei, prezinta fragilitate spontana cu sg
la traumt minore, apar echimoze intinse si hematoame
Boala Ehlers-Donlos, osteogenesis imperfecta, pseudoxanthoma elasticum
:decesul apare dat hg intracraniene sau gastro-intest
Lez la niv zonei subendot boala Rendu-Osler (telangectazia hemorag
ereditara) la niv venelor mai ales.
Peretele subtire, telang.cu 3mm pe fata ,urechi, buze, sublingual,
palmar, plantar. Pot conflua = tumori vasc cat un bob de mazare
Apar fistule a-v la plamani, gastro intestinal, genitourinar, cerebral sg
Af dobandite : avitaminaza C hidroxiprolina (nec. sintez
colagenului), purpura senila se reduce tes conj
Prin leziunea cel endoteliale Purpura Henoch-Schonlein
(purpura alergica) si purpure vasc dobandite sec unor boli
inflamatorii sau metabolice
Se dat complexelor imune circulante (IgA2) aparute ce lez.cel endoteliala
apar petesii intinse confluiente = purpura fulminans, poate alterna cu bule
hemoragice
Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza
primar: adeziune, activare, secreie, agregare.
drmsaiem
Adhesion
Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and
Aggregation
INJURY
vWF
Thrombin
Collagen
Fibronectin
Shear Forces
vWF
ADP-receptor
THROMBUS
Activation Aggregation
Membrane changes
Granule secretion
GPIIb/IIIa expression
Multiple agonists
Feedback loops
GPIIb/IIIa-mediated
Fibrinogen
vWF
TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic,
nu ader la endoteliu N,intervine n Hz. primar
aderare - adeziune
activare
agregare
aglutinare
ADERAREA,
Pc electrostatic de cuplare
ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea
FvW, macromolecul pl. secretat de cel endoteliale i
megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i
2. pt. GPIb./ Ia
Rol: FvW este punte ntre P i colagen ul denudat
GPIb/Ia (GPIb-IX) complex de glicoproteine, un heterotrimer
numit glicocalicina format din 2 componente :
GPIb heterodimer format din lantul si
Lantul lung, capatul aminoterminal situsul de legare pt FvW iar
seg intracitoplasmatic = enz T(activ fosfolipaza A si C
Lantul rol structural pt lantul
GPIa este receptor pt FXI (Rosenthal) pe care-l fixeaza si
declanseaza cascada coagularii pe cale intrinseca
lipsa GPIb = sdr Bernard Soulier
Boala von Willebrand 1926
Cel mai frecvent sdr hemoragipar ereditar1/800-1000 ind normali
Mod de transmitereautosomal dominant. Gena este sit pe cromozomul
12.
Functii : 1) favoriz. adeziunea, 2) este purtatorul plasmatic pt FVIII
1molec de FVIII cu 1000 subunitati de FvW
Se modifica TS prelungit (TQ = N, PTT = N )
Scade conc plasmatica Val N =10mg/L
Clinic : sg spontane la niv mucoaselor mai rar la niv tegumentelor
Alii receptori plachetari implicai n adeziune la
subendoteliu sunt :
2 receptori pt. fibra de colagen :
GP Ia-IIa i
GP VIR : FcR de pe T,trimitand semnale de
activ pt alte T
GP Ic-IIa fibronectine
R IIIb pt. trombospondin
R pt trombin PAR1 i PAR4
P selectine proteina situata pe S int a granulelor
Dupa activare, membrana granulelor fuzioneaza cu membr
de suprafata iar prot este expusa pe S ext a T marker de
activ plachetara
selectina L permite marginaia, diapeteza
n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R
de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4
Receptorii de membran i funciile lor
drmsaiem
Aggregation
of platelets into a
thrombus
Platelets
Endothelial cells
Platelets adhering
to subendothelial
space
Platelet
thrombus
Normal platelets
in flowing blood
Platelets adhering to
damaged endothelium
and undergoing activation
Platelet Adhesion and Activation
Subendothelial space
Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ,
Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin
Dunitz; 2000: pp.1535.
ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R,
Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac,
trombina, trombospondina, fibronectina
Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP,
ATP, A, NA, DA 5-HT
Activarea i secreia plach. sunt reglate prin:
Fixarea FvW la Gp 1b activ enz plachetare PLA 2 i PLC
1) PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din memb T i pe
calea COX i lipooxigenazei :
Ac arah. calea ciclooxigenazei
TxA2 i Prostaglandine : fc de activare, aderare, agregare
TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC
Prostaciclin fc.antiagregani i vasodilatatori
calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene
2)PLC activ cascada fosfatidilinozitolilor cu formare de IP3
i DAG = rol esential in metab plachetar
IP3 det mobiliz Ca intracitoloasmatic iar DAG activ PKC
TXA2 se sintetizeaz predominant n trombocit
PGE2 i F2 se sintetizeaz att n T ct i
endoteliu.
ROL- vasoconstricie i agregare plachetar.
Prostaciclina se sinteiz in endotelii,
puternic agent antiagregant i vasodilatator
Elib TxA2 de ctre T n imediata apropiere a lez vasului sg favoriz
formarea cheag. pe cnd elib PC n zona nvecinat peretelui vasc
mpiedic expansiunea cheagului
aspirina, indometacinul inhib ciclooxigenaza, lsnd calea de
formare a leucotrienelor intact.Doze mici- 300-600mg/zi
Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice
i inflamatori, determin creterea permeabiliti
capilare, efecte chemotactice+ pt neutrofile,
eozinofile,
Reactivitatea plachetara la inductori este de excesul de
colesterol din bistratul lipidic al membranei cel.
In dislipidemii Sdr trombotice
Tx i PG excit ap contractil al T Rc de eliberare I
Rc de eliberare I
Dup activare T elib coninutul granulelor :
Din lizozomii enzime de degrad a heparinei
Din granulele dense Ca, serotonin, ADP
Din granulele vWF, fibronectina, PDGF, f4
trombospondina
Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare
Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca
sub ac trombinei, ADP TxA2
Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia
antiC cu clopidogrel (Plavix) i triclopidin (Ticlid)
Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin :
Activ adenilatciclazei de ctre PCI2
Inhibarea fosfodiesterazei de ctre DIPIRIDAMOL
Schema activrii plcuelor sanguine prin contactul cu fibrele de
colagen sau cu trombina.
ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar.
PCI2 i PCD2 eliberate din plcuele stimulate o inhib.
AGREGAREA - asociere intercelular.
De plachetele aderate initial se fixeaza noii straturi de T,
au capacit de a adera ntre ele trombus plachetar lax
Este favoriz. de ADP, CA i trombin
ADP leag rc purinergici P212 schimb conformaia GPIIb-IIIa
nainte de agregare pe suprafaa T trebuie s se
ataeze fibinogenul (prin intermediul lantului ) =
protein adeziv
T elibereaz din granulele - trombospondina care se
fixeaz pe R = GP IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de
fibrinogen
GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fg IIb i transmite modif
conformaionale GP IIIa care se afl la niv unui pseudopod i astfel
leag fibrinogenul circulant
n trombastenie - boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP
IIIa fie c lipsesc, fie au defecte fc.
Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot
timpul n org.
Produce deseori AIT, poate fi determinat de scderea
vitezei sg,
plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt
altele dar trombocitele pot s se separe fie spontan fie sub
fore mec.
Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s
traverseze acest agegat lax de-a lungulg unor canale.
T sufer un pc. contractil cu eliberare de ADP i Ca din
granulele dense i formarea de pseudopode - se
declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin
n acelai timp ionii de Ca eliberai activeaz fosfolipaza A2
din membrana T. Enzima activ determin desprindrea ac
arahidonic (TX, PG, PC) TP i TP = Rc pt TxA

Agregarea ireversibil - (T nu mai pot fi separate) n
urma creia se produce impermeabilizarea
trombusului i metamorfaza vscoas plachetar.
Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P
amplific agregarea i eliberarea coninutului granular.
Este inductor al metamorfozei vscoase

Purpura trombocitopenica autoimuna
idiopatica
1735 Werlhof, caracterizata prin aparitia spontana de
petesii si sg la niv mucoaselor
1833 Bizzozero asociaza spt si trombocitopenia
1945 Ackroyd, afirma ca anomalia s-ar dat Ac antiP
1951 Harrington demonstrz ca sunt Ig G
Durata de viata a T 1-2 zile sau doar 5 ore
Poate fii acuta sau cronica :
Apare la copii sub 5 ani cu inf ac virala( v. gripal, Epstein-Barr,
hepatita virala, HIV)
Spt : rash petesial, epistaxix, gingivoragii, bule hemoragice in cavitatea
bucala, hg gastrointest, hematurie,, splenomegalie, adenopatie
Lab : Nr de T = < 50.000/mm3, TS prelungit
Forma cr. peste varsta de 10ani pana la 30ani
Exista Ac antiGP IIb-IIIa dar si pt. GP Ib
Post medicamentoasa :chinidina, saruri de aur, citostatice medulare,
estrogeni, antibiotice, alcaloizii din alimente

drmsaiem
Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.
Platelet Aggregation
FIRM, BUT REVERSIBLE
ADHESION
IRREVERSIBLE
ADHESION
Scanning electron micrograph
of discoid, dormant platelets
Activated, aggregating platelets
illustrating fibrin strands
Flowing
disc-shaped
platelet
Rolling
ball-shaped
platelet
Hemisphere-shaped
platelet
Spreading
platelet
AGLUTINAREA -metamorfoza
vscoas plachetar
Trombi dispar ca entiti distncte conglomerat =cheagul alb hemostatic,
impermeabil care asigur oprirea temporar a Hg i declaneaz pc.C
modificri morfologice : din form discoidal sferic, (ap - 25% fa de
N), pseudopodele fuzioneaz, dispar MT i membranele > mas vscoas
neomogen. Degranularea P cu elib. de FV,FI Ca, NA, 5HT, ADP, PGE2
Cel lezate din reg pericapilara elib tromboplastina care difuz spre trombusul lax
declansand C pe cale extrinseca.
Trombina generata va actiona asupra plach. din tromb Hpermeabiliz membr
cu patrundera Ca in T si activ ATP-azei trombocitare :
modificri biochimice se intensific metabolismul glicolitic i energeticT,
cu degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMP i
activarea enz lizozomale si a trombosteninei care polimerizeaz devenind
filam. = Rc de eliberare II (release reaction II)
Se modific orientarea lipoproteinelor de pe S plachetelor, realiznd
suprafee rugoase cu activarea FXII plasmatic
Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor interveni n orientarea filamentelor de
fibrin i retracia cg.
Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Cnd se reia fluxul ,ac este
antrenat n circ. pt. c nu este suficient ancorat la peretele vasc. Ancorarea
este consolidat de apariia reelei de fibrin

Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge
A. Formarea
trombului ncepe
cu adeziunea
plachetar la
suprafaa
subendoteliului
B. Att eliberarea de
ADP i TxA2
funcioneaz ca
stimuli pentru
agregarea
suplimentar
dop ce acoper
leziunea
C. Fibrina generat
n urma
procesului de
coagulare
stabilizeaz dopul
plachetar
HEMOSTAZA PRIMAR -concluzii
Schema hemostazei descrise este valabil pt.
arteriole, venule ce sunt prevzute cu musculatur
Hemostaza n capilare se produce prin constricia
sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului
Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea
peretelui vasc. se face aproape II cu axul vasului
Cheagul alb P poate fi mobilizat de o difer. de P a sg.
Nr normal de T = 150000 - 400000mm3,
sub100000mm3 = trombocitopenie i la 50000mm3 se nsoete de
hemoragi spontane.
Creterea peste 700000mm3 favorizaz apariia trobozelor
intravasculare
Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale
i inhibitorii plasmatici de tip ATII
Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,
EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE
Timpul de sngerare (TS) explor. global a
hemostazei
met.Duke =2-4min
Met Ivy = 4-10 min
Proba ventuzei
Testul Rumpell-Leed
Probele sunt + n vasculopatii i af plachetare
Explorarea plachetelor
Nr. T N sau automat
Aspect morfologic frotiu de snge pe anticoag.
Msurarea vol plachetar MPV
Met de dg pt :
agegabilitate plach. stim. cu ADP
aderare test Salzman
Dozare FvW

TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii
spontane hg cutanate : peteii, echimoze i
mucoase : epistaxis, gingivoragii.
Se dat.:
Hipoplazie medular radiaii, medicamente,
toxice,
Distrucii accelerate imun
Splenomegalie neoplazic, infecii, inflamaii
TROMBOCITOZ risc de fenomene
trombotice n :
Fiziologic :efort fizic, la femeii n per de ovulaie i
luziei
patologic dup intervenii chirurgicale majore, n
pr. infectioase i neoplazice, anemii hemolitice,
splenectomii, sdr mieloproliferative.
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. un timp plasmatic = coagularea
B. trombodinamic = reajustarea cheagului
Coagularea - fibrinogenul din stare solubil
trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea,
constituind armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza
2) trombinoformarea
3) fibrinoformarea
Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc.
tisulari, 3). fc plasmatici
FACTORII PLASMATICI
Majoritatea sunt sintetiz n ficat.
n plasm sunt inactivi.
Factorii consumai complet n C : FI, FV, FVIII
Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser
: FVII, FIX, FX
Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :
1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW,
HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII
2. Cascada C T determin o suprafa ce faciliteaz
activarea FXII de kalicrein i HNWK.
Tot P leag i FXa iar receptor este FVa.
FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII
Fc. tisulari tromboplatina FIII

FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000.
Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n
macrofag i megacariocit. Conc plasmatic : 250-
500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i
FVIII.Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb.
hemoragice.
Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt
acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B,
monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol
imp. vasoconstrictor).
Se consum n timpul coagulri, iar n sdr.
fibrinolitice ac,CID - fibrinolizina l consum
aproape n totalitate.

FII - PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat
n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol n
construirea unor R pentru Ca
Protrombina, FVII, IX, X, ctig activ biologic prin carboxilarea
resturilor glutamice din molecul gruprii carboxilglutamice,
ceea ce le permite s fixeze Ca
Se consum n aproape n totalitate, iar n ser nu
trebuie s existe dect max 10% FII rezidual
(15ng/dl)
Fiind protein instabil se scindeaz n prezena Ca
i a protrombin activatorilor genernd trombina FIIa
cu GM 35000D
Trombina este considerat enzima central a C i
dotat cu prop. autocatalitice
Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele
(+)si ATIII ca participa la formarea in paralel a unui sist anticoagulant
endogen pt ca ATIII (-) Xa si IIa

Activarea protrombinei se desfoar cu vitez
maxim la suprafaa T stimulate
,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide
acide (fosfatidilserine), care n mod N se afl pe S int
a membranei plachetare
Pe suprafaa mb.T se prinde FVa care ctig prop de
a fixa protrombina i FXa prin intermediul Ca.
n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz
rapid protrombina n cele 2 fragm. purttoare a
zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa
Trombina circulant este inactivat de antitrombin
Se poate folosi ca hemostatic local

FIII - TROMBOPLASTINA TISULAR
Tromboplastina glicoproteina, sintetizat
extrahepatic in cant mari de catre muschi , oase,
endotelii vasculare, eritrocite dar i n fracia
microzomal a creierului, plmnului, placentei
Este component celular ce intra in contact cu sg numai prin
leziune tisulara si se etaleaza spre lumenul vascular ca
urmarea a (+) acestuia de catre citokine : IL1 TNF
Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea

FIV - reprezentat de ionii de Ca
Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii :
- faza iniial de activare a FXII i XI
- aderarea plachetar nu necesit Ca
Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca

FV - proaccelerina ,
globulin, fr activitate proteazic,(la fel
si FIII si FVIII) cu rol de cofactor pt.Xa
Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu
GM de 290000D, n concentraie de
0,7mg/dl, se consum n pc. C
Numai conc plasmatice ale FV si FVIII ating inca de
la nastere valorile normale pt adult
Este implicat n calea comun.
Deficitul = parahemofilie (Owren)
Este activat de trombin, degrad. de
proteina C
FVII - PROCONVERTIN
FVII - autoprotrombina, glicoproteina cu GM de
56000D.
Se sintez. n ficat n prezena vit K,
conc 0,1mg/dl
Nu se consum n serul din cheag, dup
24ore ea se mai gsete
Particip la activarea FX pe cale extrinsec
Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce
exploreaz calea extrinsec a C dar si ramura
comuna (a cascadei coagularii)
TQ (timpul de protrombin = TP) : 12 -15sec.
TP = deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI
Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie

n hemofilie TP= N, TS= N, TC =
FVIII - ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A (AHF)- GM 80000D
glicoprotein labil sintetizat de endoteliile vasc,
Conc plasmatica -10g/l
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare
Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW (rol de
,,carrier) prin leg. necovalente = FVIIIc
Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX
Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII la
substraturile subendotel, iar prin intermediul acestui
complex, (2)T ader la structuri.
Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i
intramusculare, hematurie spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale.
Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz articular i anchiloz
Gena anormala legata de cromozomul X
Antichitate Rabbi Simion ben Gamaliel, 1839 Schonlein hemofilie
TC i PTT = ,administr. de plasm proaspt corecteaz aceti timpii
Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)
FIX - Globulina antihemofilic B ( BHF Fc.
Christmas)
Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de
55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.
Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser
Apartine grupului proteazelor serinice, se activeaz printr-un
fenomen de scindare proteolitic
Patologie : Hemofilie B

FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C
Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n
ficat n prezena vit K.
Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin
scindare proteolitic
Serul i plasma conservat corecteaz deficitul ,
TP (TQ) = crescut

FXI Rosenthal (PTA antecenent plasmatic al
tromboplasinei)
GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat, independent de
vit K. Nu se consum este un fc stabil
Particip n faza activrii de contact PAC
Are situsuri de legare pt : HNWK, FXIIa, Trombina,
plachete GPIa (IX)
Are rol amplificator prin legarea de rc trombocitului
activat in generarea de trombina
Hemofilia C deficit sever de FXI nu conduce la Hg
comparabile cu cele din deficitul de FVIII sau IX
hemofilia A/B deoarece exista o activ tenazica
suficienta pt activarea FX si implicit a generarii de
trombina

FXII - Hageman = factorul de
contact
Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n
ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de
52000D), are rol de fixare pe pe colagenul subend. si
trombocitele activate FXIIa in doze mici
iar cea carboxiterminal (de 28000D)- rol enzimatic :
Scindarea este realiz de kalicreina si/sau plasmina FXII
Iar scindarea realiz de frac C1(a complementului) FXII
FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la C
FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz
frac.C1 a complementului i sistem.
Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC

FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei
(FSF) LAKI-LORAND
Sintetiz in ficat, se gsete n plasm i n T (f 9)
n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri
polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b
i modificri conformaionale care elib. zona activ.
FXIIIa = transglutaminaz, avand ca substrat de act
: fibrina, 2 antiplasmina, fibronectina
deficitul modifica TS =)
Este activat de trombin, Ca si FXa
Acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i
instabil - consolidndu-l
Are rol si in procesul de cicatrizare prin (+) fibroblastilor
ALI FACTORII ai coagulrii
PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de 90000D, se
produce n ficat. n plasm este asociat cu kininogenul
cu greutate molecular mare (HMWK high molecular
weight kininogen)
Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce
FXIIa, iar kalikreina la rndul ei accelereaz prin feedback
pozitiv activarea FXII
FXIIa scindeaza PK la kalicreina care amplifica activarea FXII dar
si formarea bradikininei din HMWK
HMWK - Fc Fitzgerald, GM de 120000D, nu are fc enz.,
are o zona centrala intens+ care se leaga de colagenul
denudat elib. situsurile de legare pt FXI si kalikreina n
vecintatea FXII adsorbit i el pe supraf. electoneg.
Initial pe colagenul expus se ataseaza FXII si HMWK.
Deficitul de FXII,PK si HMWK aPTT dar in vivo nu
produce sg la pacientii cu ac deficit
Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A un timp plasmatic = coagularea
B trombodinamic = reajustarea
cheag.(2 -24ore)
A. Timpul plasmatic cuprinde :
1) generarea protrombinazei : 4-8min
2) generarea trombinei : 10sec
3) generarea si stabilizarea fibrinei : 1-2sec
FACTORI TRANZITORII ai coagulri :
Nu se afl n mod normal n plasm
PAC - produsul activri de contact
Pi I - produsul intermediar I sau tenaza.
Poate avea origine : intrinsec sau
extrinsec
ROL : Pi I activeaz FX
Pi II - produsul intermediar II
protrombinaza care va cliva FII >
Trombin = enz de baz a C
fc C sunt serinproteaze, enz care ac prin
separarea proteinelor. Excepie : F VIII i V
glicoproteine, FXIII transglutaminaz
A DINAMICA COAGULRII
Teorii din antichitate
Johannes Muller (1801-1858) fibrina
Rudolf Virchow (1821-1902) fibrinogenul
Arthus (1890) calciu
Giulio Bizzozero 1882 identifica trombocitele
Schema clasic a coagulrii i aparine lui Pavel
Morawitz 1905
Trombina este generata de prezenta fc tisular rezultat din
tesuturile lezate, reactionand cu FII si Ca TROMBINA
Care scindeaza FI fibrina
Schema actuala ii apartine lui Rappaport - 1968

Pentru activarea i formarea protrombinazei sunt 2
cii : INTRINSEC i EXTRINSEC
Contact
Factor tisular + VIIa
XIIIa
XIII
Trombin
Fibrin
(reea stabil)
Fibrinogen Fibrin
(reea instabil)
IX
XI
XIa
IXa
Xa
Va
XIIa
Protrombina
FT-VIIa
(Protrombinaz)
FL
FL
VIIIa
FL
X
CALEA INTRINSEC
HMWK
PK
CALEA EXTRINSEC
CALEA COMUN
CALEA FT
Ca
2+

Ca
2+

Ca
2+

Ca
2+

V
VIII
I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX confluien major i form.
Protrombinazei
1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S
rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv
n prezena kalicreinei. HMWK are rol de cru.
FXIIa det activarea FXI
FXIa molecula central a PAC
PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n
prezena Ca,
2.Pi I intrinsec (tenaza), este format ca urmare a
aciunii FIXa asupra FVIIIFVIIIa, formnd
mpreun un ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa)
la S plcuelor agregate
Agregatul absoarbe F3 plachetar
Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + f3 + Ca
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment
treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele
ale ci extrinseci. C a l e a c o m u n :
FX
Pi I intrisec>|< Pi I extrisec
FXa
FVa >|< FVa
protrombinaza
FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate
= Pi II
Pi II + FVa = protrombinaza
Calea intrinsec : PAC rol minor pt formarea cg pt
c deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu prez tulb
de sg rol imp n inflamaie

I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate
declana C doar intervine n mec. de control ce
inhib cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII
care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de FVIIa
declaneaz momentul 2
2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I
extrinsec
procesul este rapid : 10-15sec, dat existenei preformrii
de FVII i tromboplastin.






3. FXa prin polimerizare formeaz un complex
macromolecular mpreun cu un inhibitor al cii
extrinseci. Exist n plasm proteine inhibitoare
ale coagulrii - EPI (extrinsec inhibitor pathway).
Astfel :
FXan + EPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec
Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX.
Activarea lor permite legtura ntre C pe cale
extrinsec i intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sg. i de
ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare
severe chiar dac rmne intact calea extrinsec
Deoarece C iniiat pe aceast cale, prin EPI va bloca
calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin reglatori
dominani ai generrii de trombin
Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a
factorului tisular la coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VI I a de
TEPI det ca activ susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie
critice pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid

II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN
indiferent de origine
Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca
( FXa poate elibera trombina doar dup legarea
ambelor brae cu FVa i Ca)
Trombina prin R GPIs, determin eliberarea
trombospondinei din plachete cu agregare irever.
Trombina activeaz prin mec de feedback i :
agregarea plachetar, FXIII, FVIII, FV, f3 proteina C
+S , n doze mari(-)
Dureaz 2-10 secunde
Ac ei este limitat la niv.de cg prin diferite mec(-)
Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare conformaional care-i crete abilitatea de a
activa proteina C.
n prezena proteinei S libere, proteina C activat inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIII a.
Fr modificare conformaional trombina nu poate aciona asupra fibrinogenului dop de fibrin.
Trombina are multiple efecte n coagulare.
III - FORMAREA FIBRINEI
Are loc n 3 etape:
proteolitic, polimerizare i stabilizare
1.Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat n
fibrinopeptide A i B apoi in monomeri de fibrin
2.Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s
iniial polimerizarea are loc prin leg. laxe de H. reeaua
format este instabil iar in ochiurile retelei sunt captate
eritrocite
3.Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin
insolubil are loc aciunea fc : FXIII, f3, Ca, trombin
FXIIIa transglutaminaz, catalizeaza formarea de leg
incrucisate intre gruparile glutamil din structura unei catene
polimer formata ant. si o grupare amina a unui rest de lizina
apartinand altei catene
Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat
fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei

B TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia
cheagului, n ambele procese se elibereaz ser
1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de
energie
cheagul gelatinos din momentul C, n urma retraciei, se
separ ntr-o parte solid i un lichid numit ser - plasm
lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n
acest proces l au P ce emit pseudopode i F7
2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia
filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de
filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n
sens longitudinal al fibrineio cretere a densitii cg
Cg este protejat de Fb precoce - F8
CONTROLUL COAGULRII
Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la
fragm. fibrinei care ulterior este distrus.
ndeprtarea factorilor activai din zona lezat,
contribuie la delimitarea procesului
factori activai n circulaie sunt n permanen
metabolizai i inactivai la niv de ficat, plmn,
sistem reticuloendotelial
netezimea endot. vasc i stratul monomolecular de
proteine ncrcate neg (glicocalix) adsorbite pe S
endot.ce resping P fc. important de prevenie a
sistemului intrinsec
Paracrin :PCI2 vasod i antiagr.(elib de
endotelii, (+)proteina G trombocitara care la randul
ei activ adenilatciclaza si (-) activ plachetara)
NO (-)adez i agreg T
Sbst. inhibitorii naturale :
Proteina ZZPI, face parte din clasa
serinproteaze inhibitorii, produsa de ficat cu o
GM de 72000D :
mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad
FX de ZPI (related protease inhibitor)
ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI
TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI
extrinsec
Circula in plasma sub forma de complexe cu LDL,
HDL,VLDL. Formeaza complexe si cu AT
antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar
cunoscute sunt AT : I, II, III i IV


AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin
AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din
trobina format, formnd mpreun cu ea un
complex ireversibil.
Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei
AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D,
reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa,
VIIIa, plasmina i kalikreina.
Se sintetizeaz n ficat conc n af hepatice, trat cu
estrogeni, n per graviditii. Terapia cu cortisol sintez
de ATIII
n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu
trombina devine exploziv, instantanee (se
accelereaz de 1000 ori)
Antitrombina I I I legarea ei de heparin i mrete capacitatea
de a se lega i de a inactiva serinproteazele trombina, FXa
HEPARINA
Este secretat de mastocite i are structur
de ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid
Pe lng efectul antitrombinic heparina :
mpiedic activarea FX,
crete negativitatea pereilor vasculari
activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratam. ATS)
Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat
i dureaz 3-4h
Depinde de prezena AT III
persoanele la care lipsete AT III nu rspund la
terapia cu heparin
Inj cu cant de heparin 0,5mg/Kg/corp det TC de
la 6 30min
Activarea antitrombinei I I I
AT III
- are efect de protecie a heparinei (F4!!)
- rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa
- fc ca antifibrinolizin
Deficitul de AT III :
congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la
homozigoi letal intrauterin
dobndit -
ciroze hepatice,
sindroame nefrotice,
consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari
coagulare intravascular diseminat (CID)
AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm
AT IV - complexe de molecule ce rezult din
fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei
(FDP)
Din liza cheaguluifragmente
polipeptidice cu efect : antitrombinic i
antiagregant
Reeaua de fibrin se fragmenteaz n fg :X,
Y i D
Fragmentele Y sunt rupte n : D i E
din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP
Fg E este antiagregant (R - GPIIb-IIIa sunt blocai de fgE)
ANTITRIPSINA alfa1 (-)trombina, FXIa, plasmina
SISTEMUL ANTICOAGULANT
al proteinei C
Include :
2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K
i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin
nu se consum n coagulare
Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit
prezena pr.S, a Ca i a unei fracii fosfolipidice. Sistemul este
activat de trombin care o leag de trombomodulin
Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei
produce activarea plasminogenului n plasmin
Pr.S:co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac
C4b (60%) n infeciile ac crete, diminund prS liber
favorizand astfel aparitia trombozelor
Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea
complex trombin-trombomodulin de pe S cel i degradarea
trombinei intracelular iar trombomodulina reapare la S cel
hiperC FV (Leiden) rezistent la (-) PrC

Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular.
Trombomodulina formeaz cu trombina un complex care n prezena Ca
scindeaz proteina C.
Proteina C este fixat la rndul su prin poriunea sa gamacarboxilglutamic
(CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale

ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C
Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor
Inhibitori naturali patologici - se produc prin
mecanism imunologic.
Ex : anti factori VIII, IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr
mare de transfuzii pe o per lg de timp (frecvent)
antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII (rar)
Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul,
acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la niv
hepatic a vit K, de fapt enzima implicata vit. K
epoxid reductaza (VKORC)
Se utiliz n trat trombozelor,IM profilactic
in vitro : (-) C se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat,
oxalat, EDTA.
Ionii de Ca intervin n toate etapele C cu excepia formri
PAC i transf FI - fibrin

Coagularea i controlul coagulrii
EXPLORAREA COAGULRII
SISTEMUL INTRINSEC - se exploreaza n ansamblu prin
determinarea:
TC 6-8min, pe lam / 6-10min n eprub
T de recalcifiere a plasmei (TH) 60-120
Control terapie cu heparina, decelare anticoagulanti circulanti
PTT (t. cefalin) 70-110
APTT 30-40 , n care activ FXII este controlat prin adaos de caolin
Testul generarii de tromboplastina (TGT) 8-12, poate det tipul de
hemofilie, deficitul de FXI si XII si anticoagulanti circulanti
SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ

Expl etapelor coagulrii :
I.TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de consum al protromb
( TCP) N > 45.
scurtare pc de C defectuos cu remanenta de protrombina
Val in : deficit de FXII, X, V si fc hemofilici : VIII, IX, XI, dar si in
trombocitopenii/patii
TCP= si PTT =N tulburare plachetara, TCP= si PTT = deficit SI
II. TROMBINOFORMAREA : T de protrombin (TP) =
TQ (INR/PTR) 12-15. Se poate exprima n sec sau
ca indice de protrombin (IP) ;
IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100
N = TQ 12-15, IP= 85-100%
Internaional Normalised Ratio INR, expresia
standardizat a TQ
INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI
ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator
Val N =0,8 1,2
Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale
Ex de val int : profilaxia trombozei la pacienii cu FA INR = 2-3
Terapia tromboembolismului pulm : INR 3-4

III. FIBRINOFORMAREA:prin Tde trombin 20-30
n strii de HiperC,si cand heparina fiz =.
n hipoC i fibrinogenul =
T de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic

Met de explor. a timpului trombodinamic
Investigheaza si H primara, depinde de si de activ T
Se recolteaza 5ml sg in baie de apa la 37C si se apreciaza retractia
cheagului la 2 si 24h. Cant de ser expulzat :
N=30% la 2h si 45% dupa 24h
Varianta : se apreciaza retractia cheagului pe lama necesar pt
aparitia unei picaturi de ser pe lama cu o picatura de sange :
N = 30min

TULBURRI DE COAGULARE
Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite :
deficit de vit K, disfunci hepatice, autoAc
Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie
Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat
Definitie formarea de trombii n vase. Poate fii :
hiperC primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S,
deficien de ATIII, hiperprotrombinemia
hiperC sec : tromboza arterial :
tombii albi plachetari (P+ fibrin) apar prin lezarea endoteliului vasc i
aderarea/agregarea Tse disloc uor.Emboliz n circ retinian,cereb.
Cauze ATS, DZ, fumat, hiper/dislipidemie
Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial sau total
(angin pectoral infarct miocardic)
Embolizare la distan cerebral (AIT, AVC)
Tromboza venoas ;
trombii roii de fibrin,(fibrina si eritrocite i T embolizez n
circulaia pulmon.
Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc
inhibitorii cu cei activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale
Cauze protrombolitice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum,
IC congestiv, repaus prelungit la pat, bolii maligne
CALEA COMUN
XII
XI
IX
VIII
VII
X
V
II
CALEA INTRINSEC
CALEA EXTRINSEC
Fibrinogen Fibrin
TC, PTT, aPTT
Calea intrinsec
+
Calea comun
PT= TQ
Calea extrinsec
+
Calea comun
TT, Fibrinogen
Fibrinoformarea
PT normal, aPTT normal coagulare normal
PT prelungit, aPTT normal deficit al cii extrinseci (factor VII)
PT normal, aPTT prelungit deficit al unuia sau mai multor factori ai cii intrinseci
(XII, XI, IX, VIII)

PT prelungit, aPTT prelungit deficit global al factorilor coagulrii iar n asociere cu TT( acest
Timp difereniaz o alterare a fazelor iniiale ale coagulrii de o alterare a fazei finale a C )
- TT normal deficit de factor X, V, II
- TT prelungit, fibrinogenemie normal antitrombine
- TT prelungit, fibrinogenemie sczut deficit de factor I
FIBRINOLIZA - liza cheagului
Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa se
desfoar n stns corelaie
Fibrinoliza desfacerea enzimatic a fibrinei n
fragmente ce nu mai sunt capabile s menin o
reea
Enzima implicat este plasmina
Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie
sunt inhibitori fibrinolizei
Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg
Rol - menine permeabilitatea vaselor,tubilor R,gl ex
- cur focarele posinflamatorii -
controleaz concentr. plasmatic a fc C :
Distruge fibrina, FII, FV, FVIII, FXII
FACTORII FIBRINOLIZEI
Substrat fibrina, enzima implicat plasmina
provenit din PLASMINOGEN -
glicoprotein,GM- 93000D, se sintetizeaz n
ficat i n esuturi cu risc crescut embolic :
plmni, uter, rinichi
Lizina zona prin care Pls se ataeaz pe
filamentele de fibrin
Transf. proenzimei n enzim activ, nu necesit
Ca i se face prin intermediul a doi activatori :
activatori intrinseci - plasmatici (cale indirect)
activatori extrinseci - tisulari (cale direct)
Fc. exogeni - streptokinaza
Fibrinoliza
Plasminogen
Plasmin
Fibrin, fibrinogen
Activation
Extrinsic: t-PA, urokinase
Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein
Exogenous: streptokinase
Fibrin, fibrinogen
degradation products
CALEA INTRINSEC - activatori indireci
Lizokinazele eliberate n plasm din edotelii vor activa :
FXII, FXI, CA,trombina, kalicreina activatori
CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci :
fibrinolizokinaze din endotelii, es. i org. cu nivel crescut
de activator (uter, tiroida, prostata, pancreasul, plmnul)
activatorul tisular al plasminog.(t-PA)
Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul
trombomodulinei va secreta tPA
Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA)
EXOGENI :
streptokinaza (folosit n liza cheagului n IM ac)
APSAC (acyl-plasminogen-complex)
Ei acioneaz direct asupra
plasminogenului plasmin
ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului se realiz prin intermediul
activ tisulari, plasmatici, a UK si streptokinazei
Mecanism :
t-PA elib de endoteliul vascular se fixeaza pe chg de fibrina prin
intermediul situsurilor de legare pt lizina
In acelasi timp are loc fixarea plasminogenului pe suprafata retelei de
fibrina chear in timpul formarii acesteia
Pe suprafata retelei de fibrina atat activatorul cat si plasminogenul
sufera modificari care faciliteaza interactiunea lor si formarea
plasminei active care ramane fixata pe chg exercitandu-si efectul
2.Degradarea fibrinei fragm X, Y, D, E
Indepartarea peptidelor mici de la capatul carboxi-terminal al lanturilor
fragmente mari coagulabile sub influienta trombinei
Indepartarea altor fragmente peptidice din lanturile fragmentul X
coagulabil. Din frag X Y si D. Din frag Y frgm D si E
3. Inactivarea plasminei
ACTIVATORUL TISULAR al
plasminogenului (tPA)
tPA, este constituit dintr-un singur lan
polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ n
jur de 70000D :
Ficat, uter, prostata, tiroida, suprarenale, plaman si in
peretele endotelial
Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui
cofactor - fibrina (cel mai eficient)
Eliberarea tPA n circulaie se face sub
influiena :
stazei venoase,vasodilataiei, ischemiei, ef fizic, anxietii i
a unor subs.vasoactive : adr.,histamina, ac.nicotinic, prC+S
n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se
produce plasmin deoarece nu exist fibrin
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl
lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls. n
canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de
coaguli de fibrin, previne obstruarea conductelor.
UK serinproteaz care (+) plasminogenul circulant.
Rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale
Cel endoteliale, epiteliul cailor urinare, ep cornean, muc
gastrica, cel tumorale
Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este
proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz
n aa msur nct devine autocatalitic
Stafilokinaza: compus sintetiz de catre stafilococi
Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic
dispariia cheagului.
Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i
prop antiC, ce sunt eliminate de sistemul monocito-macrofagic.
REGLAREA FIBRINOLIZEI
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se
combin rapid cu inhibitorii naturali :
1. Inhibitorii activatorului plasminogenului
PAI 1 permanent. Sunt produse de granulele plachetare,
endotelii,gl.exocrine, hepatocit, fibroblastii
PAI 2 - tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin, (-) UK
PAI 3 isi potenteaza activ in prezenta heparinei
inhibitori sintetici : EAC, AMCHA
ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic
2. Inhibitorii plasminei
2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei,
adsorbia Pls pe fibrin,(-) formarea fibrinei legate cu FXIIIa
2 macroglobulina (sintez in ficat), act pe complexul 2
antiplasmina - plasmina
F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina, 1 antitripsina,
pot intervini cnd s-a epuizat antiplasmina =au act lenta
Diagrama schematic a reglrii fibrinolizei
FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se desfoar
stric local fr rsunet general.Ac. litic a plasminei
se exercit numai pe trombul proaspt format.
Pe msur ce fibrina mbtrnete, ctig rezisten la
plasmin.
n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce
susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin
Tromboliza n ef fizic, acidoz, stres, unele alergii, in
infectii bacteriene, traumatisme
Tromboliza in sarcina, menopauza si la nou-nascut
Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot
sistemul litic prin activarea Pls n circulaie cu
hiperplasminemie care depete posibilitile de
neutralizare ale sistemului antifibrinolitic
FIBRINOLIZA PATOLOGIC
Activ fibrinolizei se prod :
infectii bact evoluate, electocutare,postoperator,
insuficienta hepatica si in accidente
SNC (n strii emoionale) adrenalina prin
mec periferic (+) fibr
hipoxia se secret activatorii
Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei
vasc. n ATS inhibitorii fibr
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut.
Apare ca o consecin a activri crescute a
sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii
intravasculare diseminate (CID)

CID coagulopatie de consum caracterizat prin
generarea n circulaie a unor mari cant de trombin
care det :
Activ primar a C cu formarea difuz de trombi n
vasele mici cu consum de T trombocitopenie
Consum al fc C cu generare de fibrin PTT, TP,
i FI. Apar hg spontane n tegumente, cianoz, sg
Activarea sec a fibrinolizei prin :
Activ plasminogenului plasmin
Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
inhib fc plachetar astfel TS
inhib polimerizarea fibrinei TT

Etiologie :
Lez endoteliale care activ C pe cale intrinsec
Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar +
hipoxemie i acidoz
Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii
Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac
Distrucii tisulare se activ C pe cale extrinsec :
Sdr. obstetricale, chirurgicale
es ischemice n IMA
oc, pancreatita ac
neoplasme metastatice
hemolize intravasculare
Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin arpe,

Fibrnoliza risc de tromboza cu consecintele ei :
AVC trombotic, infarct, cangrene, se intalneste frecv
in obezitate si insulinorezistenta


EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic
TLCE = 60 min
TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i
este insensibil la anticoag)
fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT
n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec.
n infecii, hemopatii maligne, colagenoze
Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF
monomeri<10mcg/ml, dimeri<250mcg
Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric :
Un rezultat D dimer N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei
tromboze active
Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece
exist i ali fc. infecii, infl n care val D necesit alte investigai
Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori,
tromboze venoase periferice
Trombolastografia, met grafic
HEMOSTASIS = LOVE
Everybody talks about it,
nobody understands it.
JH Levy 2000