FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza
colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte
rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu
determinism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in
practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea
semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala
cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a
propune eventuale masuri preventive
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Genotip = totalitatea materialului genetic;
reprezinta formula ereditara stabilita in momentul
fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip
si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi
gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la
nivelul locusului sunt identice individul este numit
homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit heterozigot.
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Frecventa cancerelor umane cu determinare
genetica este apreciata intre 5 - 10%
In cadrul cancerelor determinate genetic se
deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie
familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta
doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor.
Caracteristicile principale ale cancerelor cu
determinism genetic sunt:
frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,
nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat
de malignizare
transmiterea de neoplazii endocrine multiple
Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce
predispun la cancer; localizarea cromozomiala
exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa
cunoscute in putine cazuri
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Sindroame de predispozitie genetica neoplazica
transmise dominant:
retinoblastom
polipoza colica multipla familiala
nefroblastom
melanom multiplu atipic familial
neurofibromatoza
sindroame de tumori endocrine multiple
sindroame de cancere familiale
CANCERE FAMILIALE
EREDITARE
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de
regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei
stari precanceroase
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sindromul Li-Fraumeni
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
Principalele sindroame ereditare ce determina risc
crescut de cancer colorectal sunt:
polipoza adenomatoasa familiala
cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
polipoza colica familiala juvenila
sindromul Peutz-Jegers
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si
nevi displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta
crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice
si a neoplaziilor in general
reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste
cel putin trei situatii distincte:
cancerul mamar ereditar
cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale
multiple
agregarea familiala a cancerului mamar
Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite
autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din
adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau
secvential)
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame familiale de neoplazii endocrine
multiple (MEN)
Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne
simultane la acelasi individ
tumorile sunt hipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite in
pediatrie sunt:
retinoblastomul ereditar
nefroblastomul ereditar
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar
tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene
embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si
aproape toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul
13q;
copiii au risc ulterior de malignitate, in special
osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame,
limfoame, leucemii, tumori cerebrale
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom
malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom +
aniridie + anomalii genitourinare + retard mental; in alte cazuri
este asociata cu aparitia ulterioara a hepatoblastomului si/sau
corticosuprarenalomului, gonadoblastomului
sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in
special leucemii sau limfoame
in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza
neurofibroame multiple, pete caf au lait si molluscum
gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q
10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar
feocromocitom sau cancere cutanate
Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurinom
de acustic bilateral si meningioame
gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q
pacientii prezinta risc de tumori ale SNC
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame de cancere familiale
Sindromul Li-Fraumeni
transmitere autosomal dominanta
aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe
cromozomul 17p
asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii,
limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer
suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule
germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer
mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian
CANCERE DE GRUP
FAMILIAL
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a
unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea
comuna la anumiti carcinogeni exogeni

CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
Cancere colonice
caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia
genetica, dar poate la fel de bine sa fie determinat de
factori exogeni
riscul relativ fata de normal este 2 - 4
Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in
familie este de 2 - 4
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau
ovarian (se dubleaza)
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(ANOMALII CONSTITUTIONALE
SI/SAU CITOGENETICE)
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau
citogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar si la
varsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general de
cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv
de predispozitie la cancer
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anomalii de embriogeneza
Exista anumite anomalii constitutionale si sau citogenetice care se
asociaza cu anumite cancere
aniridie - nefroblastom
hipertrofia unui hemicorp - nefroblastom, hepatoblastom,
corticosuprarenalom
sindrom Beckwith - nefroblastom, corticosuprarenalom
malformatii genitourinare - nefroblastom
nevi bazocelulari - carcinom bazocelular, rabdomiosarcom
mongolism - leucemii, meduloblastom
anemie Fanconi - leucemii, cancere epidermoide, hepatoame
ataxie-teleangiectazie - leucemii, limfoame
sindrom Bloom - leucemii, adenocarcinoame digestive
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Genodermatoze
Exista peste 50 de genodermatoze asociate cu risc
crescut de tumori benigne si/sau maligne
Exemple:
neurofibromatoza von Recklinghausen
sindroamele de instabilitate genetica
boala von Hippel-Lindau
anomalie la nivelul cromozomului 3p
asociaza cancer renal, feocromocitom, angioame retiniene si
alte hemangioblastoame, chiste renale, hepatice, pancreatice
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Aberatii cromozomiale
constitutionale
Trisomia 21
risc crescut de leucemii
Sindromul Klinefelter
risc crescut de cancer mamar si de
disembrioame mediastinale
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate cromozomiala
Comporta un risc crescut de cancer
Au transmitere autosomal recesiva
Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul
limfocitelor sau fibroblastelor
Se caracterizeaza prin cresterea numarului anomaliilor in
timp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factori
exogeni
Exemple:
Sindromul Bloom
Anemia Fanconi
Ataxie - teleangiectazie
Xeroderma pigmentosum
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Cancere la heterozigoti
greu de studiat intrucat sunt foarte rare - incidenta
heterozigotilor in populatia generala este de 0,2 - 1%
s-a constatat o crestere a mortalitatii prin cancer in
general si prin cancer mamar in special la
heterozigotii cu ataxie-teleangiectazie
Anomalii metabolice
anumite molecule exogene sunt metabolizate mai lent
sau mai rapid
proportia de metabolizatori lenti si rapizi este diferita
la populatia cu cancer fata de populatia normala
SISTEME GENICE
SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o
gena normala, protooncogena, se transforma intr-o
oncogena, care poate declansa transformarea maligna a
celulelor suse)
Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice
dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau
recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei
pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de
interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura
oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce
duc la formarea tumorii.
SISTEME GENICE
Genele implicate intr-o susceptibilitate
individuala crescuta pentru cancer sunt
Oncogene
Antioncogene
Alte sisteme genice
sisteme de reparare a leziunilor ADN
gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogenele au in general caracter dominant favorizand
proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural sau
functional ale proto-oncogenelor.
Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in
evolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei
la citostatice.
Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine
cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara
normala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice)
pentru aparitia fenotipului canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai
mute oncogene
SISTEME GENICE
Oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex
cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica
fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei
proto-oncogene, activand-o)
SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-abl leucemie mieloida cronica
c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame
c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac
c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian
c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
c-myc cancer pulmonar, san, col uterin
c-L-myc cancer pulmonar
c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom
SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom
c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam cancer gastric
c-sis - glioame
c-src cancer colonic
c-trk - cancer tiroidian
SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
Principala lor functie este inhibarea proliferarii
celulare
Au in general caracter recesiv
Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci
cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE
Antioncogene
Principalele cancere sau conditii precursoare la a
caror aparitie contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici gena p53
polipoza colica familiala gena FAP
neurofibromatoza tip II gena NF2
tumori endocrine multiple tip I gena MEN I
nefroblastomul ereditar gena WT1
cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC
retinoblastom gena RB
sindrom Li-Fraumeni gena p53
cancer mamar gena p53
SISTEME GENICE
Antioncogene
Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1
A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14.
Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in:
retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv)
osteosarcom
alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele cancere
pulmonare cu celule mici, un numar redus de cancere
mamare si cancere genitourinare
SISTEME GENICE
Antioncogene
Gena p53
Reprezinta paznicul genomului.
Este situata pe cromozomul 17p13.
Codifica o proteina care impiedica celulele sa intre
in faza S a ciclului, intervine in reglarea transcriptiei
dar are si alte functii: controlul sintezei de ADN in
faza G1/S si controlul apoptozei.
Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV,
aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cu
inactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal,
pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin).
SISTEME GENICE
Sisteme de reparare a leziunilor ADN
Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la
originea unui numar de boli asociate cu risc crescut de
cancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala)
Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile
genetice se vor acumula rapid, crescand probabilitatea
activarii unei proto-oncogene, care devine oncogena, sau
inactivarii unei gene supresoare deci probabilitate mai
mare de a face cancer
Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt:
sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti alchilanti
sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X
reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele
SISTEME GENICE
Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism
complex, cu o faza de activare (oxidare prin citocrom p450,
care duce la formarea carcinogenului activ) urmata de o faza
de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare) sub
control enzimatic (transferaze), ceea ce faciliteaza
eliminarea metabolitilor;
Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii
substantelor chimice pot transforma celula.
Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de
exemplu cancerul pulmonar mai frecvent la cei cu
metabolizare rapida a debrisoquinei)
CONCLUZII
Caracterizarea riscului genetic in cancer
30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc
genetic
Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza
la acelasi individ
Aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc a
indivizilor cu susceptibilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficitele
genetice predispozante la cancere