Profilul T helper 2

Sursa primar = TH2, TC2, celule NK 1.1,

TCR , mastocite, eozinofile, celule rezidente
IL-4
IL-6
IL-5
IL-9
IL-13
IL4
Promoveaz profilul TH2
Inhib profilul TH1
IL4
Stimuleaz LB i sinteza IgE
Stimularea creterii i a funciilor
mastocitului i eozinofilului
IL4
Inhib sinteza de monokine
Stimulare macrofage cu sintez de
arginaz i colagen i promovarea
fagocitozei microbilor
IL5 -
efecte pe eozinofile
Chemotaxie, expresie VCAM
Stimulare hematopoez i eliberare
medular
Activare i degranulare
Prelungirea supravieuirii tisulare prin
inhibarea apoptozei
IL9
Timopoez, hematopoez
Factor de cretere i activare mastocitar
Secreie de mucus, hiperplazia celulelor
caliciforme
Proliferarea LT, efect antiapoptotic pe LT
Prelungirea supravieuirii tisulare a
eozinofilelor
IL-13
Efecte sinergice cu IL-4 (co-factor)
Efecte profibrotice n bolile inflamatorii
cronice: astm, fibroza pulmonar,
sclerodermie,boli parazitare
Stimuleaz sinteza de mucus n astm
Stimuleaz recrutarea de granulocite i
monocite n esut
Citokine reglatoare
IL-10
TGF-
Sursa primar = T regs, TH2, LTCD 8,
macrofage, keratinocite
IL-10
Inhib sinteza de citokine de ctre TH1,
CPA (IL-12) i NK
Inhib activitatea macrofagelor
IL-10
Stimuleaz sinteza de anticorpi
Favorizeaz profilul TH2
Efect mitogen pe LB i mastocite
IL-10
Stimuleaz sinteza de anticorpi,
inclusiv autoanticorpi
Virusul Ebstein-Bar conine gena IL-10
Adaptare virus cu inhibarea
rspunsului imun cu mediere celular
ce ar trebui s l elimine
TGF-
Principala citokin
antiinflamatorie i profibrotic
Sursa primar = Tregs, LT activate,
monocite/macrofage, eozinofile,
trombocite, celule somatice
TGF-
Inhib proliferarea celulelor mielo -
monocitare i limfocitelor
Inhib sinteza de citokine
proinflamatorii i expresia MHC cl.II
Stimuleaz dezvoltarea T regs
Promoveaz switch-ul ctre IgA
TGF-
Stimuleaz fibroblastul i fibrogeneza
n asociere cu IL-6 stimuleaz
diferenerea limfocitelor TH 17
Alte citokine
IL-17
BAFF i APRIL
Sursa primar = TH 17
IL-17
Stimuleaz macrofagele i celulele endoteliale n
sinteza de IL-1, TNF- i de chemokine ce
promoveaz recrutarea PMN
Stimuleaz sinteza de GM-CSF i G-CSF ce
promoveaz hematopoeza PMN
Responsabil de distrucia tisular n
majoritatea BAI
Sursa primar BAFF= PMN, monocite,
macrofage, DC, LT activate
BAFF i APRIL
Sinteza BAFF i APRIL este stimulat de
citokinele proinflamatorii
Sursa primar APRIL= monocite, macrofage,
DC, LT activate
Receptori: TACI i BCMA (pe LB)
BAFF i APRIL
Receptor suplimentar BAFF: BAFF receptor
(pe LB)
Interaciunea BAFF/APRIL cu receptorii
corespondeni conduce la:
Activarea bcl-2 i NF-kB (inhibarea apoptozei LB)
Switch-ul ctre IgA i IgG (TACI)
Supravieuirea plasmocitelor cu memorie n
mduva osoas (BCMA)
Mutaia TACI deficitul selectiv de IgA
BAFF i APRIL
Hipersecreia BAFF permite supravieuirea LB
anergice i este asociat majoritii BAI
TACI, BCMA i BAFF-receptor sunt exprimate
crescut n limfoamele cu celule B i contribuie la
malignitate
Factori de cretere
SCF: celule stem, mastocite,
celule gonadale
IL5: eozinofile
IL3: eozinofile, bazofile,
monocite, PMN, eritrocite
Factori de cretere
GM - CSF: eozinofile, PMN,
monocite
G-CSF:neutrofile
Eritropoetina: eritrocite
trombopoetina: trombocite
Subtipuri LT
Subtipuri LT
LT helper (CD4)
T helper 1 (Th1)
T helper 2 (Th2)
T helper 3 (Th3)
T helper 17 (Th17)
T helper 9 (Th9)
T helper 22 (Th22)
Subtipuri LT
LT citotoxice (CD8)
T citotoxic 1 (TC1)
T citotoxic 2 (TC2)
Subtipuri LT
Celule NK 1.1
Restricionare CD1
Celule T reglatorii (T reg)
naive
generate n RI
Subtipuri LT funcie de tipul TCR
LT
Restricionare MHC
LT
Restricionare CD1
Subtipuri LT funcie de apariia n RI
LT naive
RI primar
CD45RA
via scurt
(sptmni)
LT cu memorie
RI secundar
CD45RO
deriv din LTH i LTC
via lung (30 ani)
prolifereaz mai rapid
mai eficiente (citokine,
molecule de adeziune, receptori)
T helper 1 (Th1)
Secret IL2 i interferon
Rol n imunitatea celular i n reacia de
hipersensibilitate de tip IV prin
recrutarea/stimularea altor celule
Induse prin aciunea interferon i IL12
Factori de transcripie nuclear
caracteristic T bet, STAT 1 i STAT 4
T helper 2 (Th2)
Secret IL 4, 5, 6, 13
Rol n imunitatea umoral, n reacia de
hipersensibilitate de tip I i n procesele
fibrotice
Induse prin aciunea IL4
Factor de transcripie nuclear
caracteristici: GATA3 i STAT 6
T helper 3 (TH3)
Secret TGF
Rol supresor al RI
Indus prin calea de prezentare a atg.
(mucoasa digestiv) sau prin cantiti mici
de atg.
T helper 17 (TH17)
Secret IL-17
Promoveaz inflamaia, ndeosebi cu PMN
i leziunea tisular
Indus prin IL-1, IL-6 n asociere cu TGF-
i activat i meninut prin IL-23
Factor de transcripie nuclear
caracteristic: ROR
T citotoxic 1 (Tc1)
acioneaz predominent direct citotoxic
secreia de perforine
secreie de interferon
inducere apoptoz
Fas-FasL
rol n imunitatea viral i antitumoral i n
reacia de hipersensibilitate de tip IV
T citotoxic 2 (Tc2)
Secret:
IL4 cu stimularea secreiei de IgE
Aciune slab citotoxic prin perforin
IL5 cu rol profibrotic n sclerodermie
Celule T reglatorii
Inhib:
celula prezentatoare de antigen
sinteza de citokine
reacia GVH n transplantul de MO
reacia inflamatorie
Celule Treg. - tipuri
Constitutive = 10% din totalul LT CD4
Induse
doze mici de antigen
co-cultivarea LT cu DC imature, tolerogene
aciunea TGF- i IL-10
inactivarea factorilor de transcriptie
nuclear GATA 3 i T bet
Celule Treg.
Mecanisme de actiune:
Contact celular direct = majoritar;
molecule cheie inhibitorii CTLA4 i
PD-1
Mediat de citokine TGF beta i IL10
Diferentiere n celule citotoxice ce
induc apoptoza limfocitelor activate
Celule T reg - markeri necaracteristici
(prezeni si pe alte LT)
CD4/CD25 i
CTLA4 i PD-1
CCR4 si CCR8
CD40, L-selectina
CD45 RO, HLA-DR
Celule T reg - marker caracteristic
factorul de transcripie nuclear Foxp3
Celule NK 1.1/TCR
restricionare CD1
surs de IL4
Celule Tr1
Induse prin IL10 secretat de
DC imature si antigen
Inhib Th1 i Th2
Tehnici de studiu LT
Flow-citometrie
Izolare i clonare
studiu
markeri de suprafa
citokine secretate bazal i dup stimulare
mARN pt. citokine, receptori, etc.
factorii de transcripie nuclear
CPA DC, macrofag LB cu memorie
Cantitate
de atg.
mare mic
Latena 5-10 zile 2-5 zile
RI primar RI secundar
Cantitate de atc. mic mare
Tipul atc. IgM
IgG n gg.lf.
IgA sau IgE
n mucoase
afinitate atc.
pt. atg.
mic (compensat
prin structura
pentameric a IgM)
mare
RI primar RI secundar
Anticorpii
(imunoglobuline)
Receptori pt. atg . pe suprafaa LB
Secretai de plasmocit
Atc = molecul bifuncional
n raport cu atg.
activiti biologice
secundare
specificitate pt.
epitop
diversitate
opsonin
activarea Co.
caracter citofil
Atc - tip de variaie
izotipic - genele sunt prezente la
toi membrii seriei
allotipic - variaie interindividual n
cadrul aceleiai specii = allele
idiotipic - variaie n reg. VH,VL,
ndeosebi CDR = det. specificitatea
legrii atg.
Atc - migrare electroforetic

Fast Slow
IgG IgE IgD IgA IgM
Cooperarea LT - LB
primul semnal: atg. - Img.(BCR)
de pe suprafaa LB
al 2-lea semnal :
IL 2 pt.TH1 i IL4 i IL13
pt.TH2
contact celular direct: CD40
(pe LB) -CD40ligand (pe LTH)
BAFF i APRIL
LB stimulat
Plasmocit
LB cu memorie
RI primar
umoral
DC,macrofag
LT helper 1
IgM
LB stimulat
Plasmocit
LB cu memorie
RI primar
umoral
DC2
LT helper 2
IgE
LB stimulat
Plasmocit
RI
secundar
umoral
LB cu memorie
LT helper 1
IgG sau IgA
LB stimulat
Plasmocit
RI
secundar
umoral
LB cu memorie
LT helper 2
IgE
Chemokine
Chemokine - clase
C
X
X X
X
C
C C C
CXC =
chemokine
CC = chemokine
C chemokine
CX3C chemokine
Chemokine - clase
chemokine - IL8 :PMN, LT
activate
chemokine - eotaxina 1,2,3,
RANTES; MCP 1-4, MIP 1
i 1 : eozinofile, alte leucocite
cu excepia PMN
Chemokine - clase
C-chemokine - limfotactina: LT
n repaus
CX3C chemokine - fractalkine:
LT activate
Chemokine -
expresie/roluri
Exprimate constitutiv - rol n
traficul celular normal
Induse n inflamaie
Induse n neoplazii
Molecule de
adeziune
intercelular
Proteine membranare ce permit
interaciunea celul-celul sau
celul-mediu extracelular
Exprimate constitutiv sau induse de
citokine
Clasificare -
familii
Selectine
Integrine
Superfamilia
imunoglobulinelor
Caderine
Adresine
Interaciune:
ntre doi
membri ai
aceleiai familii
= homofil
ntre doi
membri din
familii diferite =
heterofil
Selectine
Glicoproteine de suprafa cu
proprieti lectin-like = leag reziduuri
glucidice
E -Selectine P -selectine
L -selectine:
CD62L
Endoteliu vascular
P-selectina
PMN
CD18
PMN
determ.
Lewis
E-selectina
IL1,TNF
1- 4
ore
4 - 12
ore
Endoteliu vascular
Granulele lui
Palade ce conin
P - selectin
Eliberare rapid
Neosintez
E-selectin
Eliberare
mai lent
Endoteliu venular nalt
limfocite
L-selectina (CD62L)
= homing receptor
Adresine vasculare
Superfamilia imunoglobulinelor
Glicoproteine implicate n procesele
de recunoatere la suprafaa celulelei
TCR; Img.
de la
suprafaa
LB
Molecule de
adeziune
Superfamilia imunoglobulinelor
Molecule de adeziune
ICAM1
ICAM2
VCAM
LFA2
LFA3
ICAM3
ICAM R
PECAM
N-CAM
ICAM1
limfocit
LFA1
ICAM1
Endoteliu
IL1,TNF
24-36 ore
ICAM2
limfocit
LFA1
ICAM2
Endoteliu
Expresie
constitutiv
limfocit
ICAM1, LFA2, LFA3 =
molecule co-receptor
CPA
LFA1 ICAM1
LFA3 LFA2
ICAM1
neuron
neuron
N -CAM
N -CAM
N -CAM
interaciune homofil
Integrine
Glicoproteine formate din dou
lanuri polipeptidice i
3 subtipuri de lan : : 1, 2, 3
3 subclase de integrine
1 integrine
VLA = very late antigen - VLA 1-6
exprimate pe leucocite dup ce au
traversat endoteliul
rol n traficul extravascular al
leucocitelor ctre focarul de inflamaie
Liganzi = proteinele matricei
extracelulare
2 integrine
LFA1
exprimat pe leucocite
rol n traficul limfocitar +
interaciunea CPA-LT
liganzi = ICAM 1 i ICAM 2
2 integrine
CR3 i CR4
exprimate pe macrofage, PMN
rol n aderena la endotelii + activarea
prin complement n cadrul opsonizrii
liganzi = C3b, ICAM1
3 integrine
GPIIbIIIa
exprimate pe trombocite
rol n aderena la endotelii +
agregarea trombocitelor
Adresine vasculare
Glicoproteine exprimate la nivelul
endoteliului venular nalt
Liganzi = L-selectine (LECAM 1) i
MEL 14 sau homing receptor)


Rol n traficul limfocitar prin HEV
Endoteliu venular nalt
(plci Payer, BALT)
limfocite
LECAM1, MEL 14
= homing receptor
Adresine vasculare
Adresine vasculare - rol
Limfocitele stimulate cu antigene cu
poart de intrare intestinal migreaz
ctre plcile Payer
Limfocitele stimulate cu antigene cu
poart de intrare respiratorie
migreaz ctre BALT, etc.
Polul eferent
Opsonizare
/fagocitoz
Inflamaie acut
/cronic
Apoptoza
Intervenia
LTDH/LTC
Opsonizare
/fagocitoz
opsonine = anticorpii i C3b
celule fagocitare = PMN i
macrofagele ce au rc. pt. opsonine
pt. anticorpi - FcR pt. C3b - CR
Opsonizare
/fagocitoz
Rc.FcR - celulele NK i K ce
distrug celula int prin perforine
Semnale pentru fagocitoz: Eat me signal
opsonizarea
coninut crescut de fosfatidil -
serin al celulelor apoptotice
Fagocitoza fiziologic - acoperit
ingurgitare agent patogen
fagozom
fagolizozom
unire cu lizozom
distrucie n interiorul acestuia
Fagocitoza patologic - descoperit
regurgitare n timpul hrnirii
membrana fagolizozomului nu se nchide
complet
deversare enzime lizozomale n citoplasm cu
distrucia celulei fagocitare
enzime lizozomale n esuturi cu distrucia lor
Fagocitoza patologic - descoperit
fagocitoza frustrat
deversare enzime lizozomale n esuturi cu
distrucia agentului patogen dar i a esuturilor
adiacente
celula fagocitar ntlnete un agent
patogen prea mare pt. a fi fagocitat
Apoptoza
fiziologic
1. limiteaz numrul de celule
n proliferrile celulare n inflamaie
2. elimin clonele autoreactive,
neoplazice i celulele infectate cu
patogeni intracelulari
Apoptoza
mecanisme
Fas
LTC
FasL
Bax Bcl
Caspaza 3
endonucleaze
Scindare ADN
FADD
Caspaza 8
(FLICE)
Apoptoza indusa prin activarea celulei (AICD)
limfocitele activate iniial sunt
rezistente la apoptoz
apoi apare sensibilitate la
apoptoz cu supresia rspunsului
imun i a clonelor reactive
numai cteva limfocite supravieuiesc
ca limfocite cu memorie
Apoptoza
vizualizare
Detecie corpi apoptotici
- microscopie electronic
tehnica TUNEL
Markeri ai apoptozei n
imunohistochimie - CD95