Tolerana self-ului

Caracteristici
Antigen-specific
Dobndit
Mecanisme
Deleia clonal
inducere activ a
morii celulare
ireversibil
Anergia clonal
inducerea lipsei de
rspuns celulare
poate fi reversibil
Tipuri
Tolerana LT - majoritar Tolerana LB
central periferic
Tolerana central LT
parte important a educrii LT n
timus
LT sintetizate n mduva osoas =
imature (fr markeri LT, fr TCR)
educare timic
LT mature
nu reacioneaz la atg. self
rspund la atg. strine
sunt restricionate MHC
educare timic =
1.proliferare LT
2.rearanjarea genei TCR
3.expresie markeri de suprafa
4. selecia clonal
Selecia clonal
LT ce exprim
receptori compatibili
cu MHC sunt stimulate
s prolifereze
Eliminarea LT
autoreactive prin
deleie/anergie
Legarea TCR la MHC =
semnalul ce
contracareaz apoptoza
pozitiv
negativ
Legarea TCR
la atg.proprii =
semnalul ce
declaneaz
apoptoza
!!! Procesul genereaz
INCLUSIV clone autoreactive
!!! Procesul genereaz
INCLUSIV clone autoreactive
un nivel sczut de
autoreactivitate este crucial pentru
RI normal prin stimularea apariiei
Treg i pentru supravieuirea LT i
LB nave
Tolerana periferic LT
acioneaz asupra LT mature
Mecanisme
1. inducerea anergiei prin lipsa
semnalului co - stimulator
2. activare LT supresoare atg-specifice
Inducerea anergiei prin lipsa
semnalului co - stimulator
nlocuire CD 28 cu CTLA4/PD-1 n
interaciunea cu B7.1 i B7.2 de pe
CPA
LT anergice
nu secret citokine
nu prolifereaz la stimulare
antigenic
Anergia LT = modificare reversibil
ce depinde de:
condiiile expunerii la atg.
CPA
micromediul citokinic n care
are loc contactul CPA-LT
condiiile expunerii la atg.
toleran la doz crescut
toleran la doz joas
toleran prin administrarea
oral a atg.
Tolerana LB
n mduva osoas asupra LB imature
mecanisme: anergie/deleie
necesit doze crescute de antigen
de scurt durat
RI normal i patologic
Rspun
s imun
antiinfecios
antitumoral
autoimunitate
hipersensibilitate
imunodeficien
Autoimunitate
autoimunitate = pierderea
toleranei self-ului
Incidena bolilor autoimune (BAI) n
populaia general = 5%
Clasificarea BAI
Clinic: BAI sistemice (LES,PR) i BAI
organ-specifice (DZ tip 1)
Etapele BAI
Iniierea autoreactivitii
Factori
genetici
Triggeri
infecioi i
neinfecioi
Pierderea
celulelor
reglatoare
Progresia bolii - dispersia epitopilor
Lezarea tisular
Factorii genetici
agregare familial/concordan la
monozigoi
mecanisme poligenice/polimorfism
allelic + impactul factorilor de mediu
n expresia fenotipului
BAI monogenice - rare + severitatea
depinde de asocierea cu alte gene
Factorii genetici > 25 gene identificate
genele HLA cl.I i II
gena ce codific CTLA4 - DZ, CBP,
TH
gene ce codific citokine, mesageri
secunzi, factori de transcripie, factori
apoptotici, etc.
Triggeri
infecioi i
neinfecioi
Triggeri infecioi
Mecanisme:
mimetism molecular
stimulare policlonal
eliberare antigene sechestrate
superantigene
Mimetism molecular
RAA: antigene streptococice -
miozina cardiac
placa de aterom: HSP 60
C.pneumoniae - HSP 60 uman
sindromul Guillain-Barre:
LPS Campylobacter jejunii -
gangliozide umane
Mimetism molecular
DZ tip 1: proteina virus coxsackie -
decarboxilaza acidului glutamic
scleroza multipl: peptide VEB,
virus gripal A i papiloma virus -
proteina bazic mielic
Triggeri ne - infecioi
Ischemia i necroza tisular
activare celule anergice/celule
nave autoreactive prin mediatori
inflamatori
Triggeri ne - infecioi
Eliberarea antigenelor sechestrate
antigene sechestrate = antigene ce
nu au venit n contact cu SI n
perioada instalrii toleranei self-
ului (cristalin, testicul)
Triggeri ne - infecioi
Hormoni estrogeni
perturbare repertoriu LB
Medicamente ce induc/agraveaz BAI
Triggeri ne - infecioi
Defect de eliminare celule
moarte/CI
deficitul C1,C2,C4
Treg.
LT restricionate CD1
LT cu TCR
LT ce sintetizeaz citokine
imunosupresoare
Pierderea
celulelor
reglatoare
Progresia bolii
Dispersia epitopilor
= creterea nr. de antigene recunoscute
de LT i autoanticorpi + modificarea
profilului celular i citokinic implicat
LB autoreactive funcioneaz ca CPA
capteaz autoatg. i l degradeaz n
numeroase peptide noi, criptice pe
care le prezint LT
stimulare LT autoreactive la noi atg.
stimulare LB autoreactive
Lezarea tisular
LTC autoreactive:
perforin
apoptoza celulei-int
Autoanticorpii:
formarea CI
citoliza/fagocitoza celulei-int
interferarea fiziologiei celulare
Interferarea fiziologiei celulare:
miastenia gravis
boala Graves
anticorpii antifosfolipidici