1

2
Boli monogenice - date generale
Bolile monogenice sunt produse prin mutaii care
afecteaz o singur pereche de gene alele.
Bolile monogenice sunt caracterizate prin fenotipuri
anormale, determinate exclusiv de factorii ereditari.
Ele reprezint o parte important a patologiei
genetice, deoarece sunt numeroase - peste 9.500 de
entiti clinice distincte,
Per ansamblu sunt relativ frecvente afectnd 1-2%
dintre nou-nscuii vii
Bolile monogenice se transmit ereditar conform legilor
lui Mendel.
Investigaia genetic presupune n primul rnd
efectuarea anamnezei familiale i a arborelui
genealogic.
3
Boli monogenice - date generale
Pe baza arborelui genealogic se poate
stabili modul de transmitere monogenic
al afeciunii (vezi LP):

dominant autosomal sau legat de
cromosomul X.

recesiv autosomal sau legat de cromosomul
X.
4
Boli monogenice - noiuni generale
transmiterea monogenic = cel mai simplu mod de
transmitere recunoatere uoar
numeroase dificulti de diagnostic i evaluare a
riscului de recuren variabilitatea expresiei
fenotipic a mutaiilor (interrelaii genice i
influena factori de mediu):
penetrana incomplet,
expresivitatea variabil,
pleiotropia,
eterogenitatea genetic
specificitatea de organ,
consanguinitatea.
Vezi curs FUNCIA GENEI
5
Boli monogenice - noiuni generale
SPECIFICITATEA DE ORGAN

noiune calitativ tipul i localizarea
efectelor fenotipice ale genei mutante.

boli dominante care afecteaz mai multe
organe sau esuturi.

boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragic
ereditar) hemoragii n diferite organe prin
ruperea unor hemangioame.
6
Boli monogenice - noiuni generale
CONSANGUINITATEA

probabilitatea ca descendenii s moteneasc
aceeai mutaie genic recesiv i s fie homozigoi
afectai.
fiecare individ are 3-4 gene recesive cuplu
consanguin RISC pentru o boal recesiv grav.
coeficient de consanguinitate (F) - probabilitatea
copilului provenit dintr-un cuplu consanguin de a fi
homozigot (afectat) pentru o gen la nivelul unui locus
specific, motenit de la genitorul comun al cuplului
parental
coeficientul de nrudire (R) - proporia medie de gene
comune a membrilor unui cuplu consanguin
7
BOLILE MOLECULARE
Studiul bolilor moleculare a relevat
existena mai multor tipuri de efecte ale
mutaiilor genice asupra fenotipului:
mutaii cu pierderea funciei;
mutaii cu ctig de funcie;
mutaii cu dobndirea de funcii noi;
mutaii cu expresie genic ectopic sau
heterocronic.
8
BOLILE MOLECULARE
Pentru unele maladii monogenice se
cunoate ntregul mecanism patogenic:
Gena mutant
Mutaia care determin afeciunea
Modificrile proteice
Modificrile celulare
Modificrile la nivelul unor organe sau a
ntregului organism.
Aceste boli boli moleculare.
> 2000 de afeciuni moleculare.
9
BOLILE MOLECULARE
n raport, cu tipul de deficit funcional, bolile
moleculare pot fi mprite n:
defecte enzimatice,
defecte de transport i de stocaj, defecte ale proteinelor
structurale,
defecte ale proteinelor implicate n homeostazia
organismului;
defecte ale proteinelor implicate n expresia genic,
defecte ale proteinelor implicate n dezvoltare,
defecte ale proteinelor implicate n metabolismul i
comunicarea intercelular
10
DEFICITE ENZIMATICE
Erori nnscute de metabolism
Intereseaz toate metabolismele.
350 de deficite enzimatice (posibil > 3000).
De obicei transmitere recesiv (autosomal
sau legat de cromosomul X).
majoritatea enzimelor normale au activitate catalitic
> necesitile fiziologice ale organismului.
la heterozigoi (Na sau X
N
X
a
) activitate
enzimatic 50% proces metabolic normal.
la homozigoi (aa) + heterozigoii compui (a
1
a
2
) +
hemizigoi (X
a
Y) activitatea insuficient bloc
metabolic.
11
DEFICITE ENZIMATICE
Efectele blocului metabolic pot fi diferite:
acumularea substratului;

absena produsului final de metabolism;

metabolizarea secundar a produsului
primar al reaciei;

activarea unui mecanism de feed-back
negativ
12
DEFICITE ENZIMATICE
Acumularea substratului
absena enzimei blocarea metabolizrii
produsului primar al reaciei acumulare;
cnd substratul este o molecul mic (difuzibil)
snge efecte negative n majoritatea esuturilor
de exemplu, acumularea de galactoz n deficitul de galactozo-
1-fosfat uridil transferaz);

cnd substratul este o macromolecul acumulare
local efecte nocive n esutul unde se formeaz
(de exemplu acumularea de glicozaminoglicani n
mucopolizaharidoze);
13
GALACTOZEMIA
cea mai frecvent enzimopatie ce afecteaz
metabolismul zaharidelor.
1/55.000 de nou-nscui
transmitere de tip recesiv autosomal.
forma clasic de boal mutaie n gena
galactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT):
> 150 de mutaii,
trei frecvente:
Gln188Arg,
Lys258Asn
Ser135Leu
14
GALACTOZEMIA
Diagnostic.
Manifestrile clinice sugar alimentaia lactat.
simptome iniiale: vrsturi i dificulti de hrnire.
Ulterior:
deficit de cretere,
deficit de dezvoltare neuro-psihic,
retard mental,
cataract
semnele de ciroz hepatic (hepatomegalie, icter prelungit).
Diagnosticul de certitudine teste biochimice:
galactozurie
galactozemiei
activitate GALT.

15
GALACTOZEMIA
Tratament.
ndeprtarea galactozei i lactozei din alimentaie
folosirea de formule speciale de lapte praf,
evitarea produselor lactate.
Profilaxie.
screening-ul neonatal al galactozemiei determinarea
activitii GALT ntr-o pictur uscat de snge, recoltat
prin puncie capilar.
Prognosticul.
La pacienii netratai insuficien hepatic, retard
mental i cataract.
Aplicarea precoce a tratamentului via cvasinormal,
16
DEFICITE ENZIMATICE
absena produsului final de metabolism

efectele negative ale blocului metabolic
absena substanei metabolizate de
enzima implicat

de exemplu, deficitul de tirozinaz
determin absena transformrii tirozinei n
melanin cu apariia albinismului oculo-
cutanat;
17
DEFICITE ENZIMATICE
metabolizarea secundar a produsului
primar al reaciei

n absena enzimei activare ci
secundare de metabolism formare de
produi metabolici toxici;

de exemplu, n absena fenilalanil-
hidroxilazei activare cale secundar
metabolic acid fenilpiruvic + acid
fenillactic efecte toxice nervoase;
18
FENILCETONURIA

boal recesiv autosomal mutaii ale genei care
codific fenilalanin hidroxilaza,
enzima catalizeaz transformarea fenilalaninei n
tirozin.
1/10.000 de nou-nscuti n populaia caucazian.
Gena PAH:
localizat 12q24.1.
eterogenitate alelic > 400 de mutaii.
6 mutaii frecvente 23 din cazurile de fenilcetonurie.
majoritatea bolnavilor heterozigoi compui
variabilitate a nivelurilor reziduale ale activitii
enzimatice.
19
FENILCETONURIA
Mecanism patogenic.
blocarea transformrii fenilalaninei (un
aminoacid esenial) n tirozin
acumulare de substrat hiperfenilalaninemie
activare cale secundar de metabolizare acid
fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic
efecte toxice SNC.
efecte secundare:
melaninei hipopigmentaia
producerii de dopamin convulsii.
20
FENILCETONURIA
manifestri clinice dup primul trimestru de via
aportul de fenilalanin din laptele matern.
indicii posibile la nou-nscut: hipopigmentaie
cutanat, pr blond i culoarea albastr a ochilor.
forme netratate
tulburrile neurologice (anomalii de mers, postur i
edere),
retard somatic
retard mintal (de obicei sever).
miros anormal al urinei (de oarece)
crize comiiale
dermatit eczematiform.
21
FENILCETONURIA
Diagnosticul de certitudine
paraclinic:

dozarea plasmatic a fenilalaninei
(peste 20 mg/dl)

nivelul urinar al acizilor fenil-piruvic
i orto-hidroxi-fenil acetic.
22
FENILCETONURIA
fenilcetonuria matern:
forme grave de fenilcetonurie (manifeste
din momentul naterii) la copiii femeilor cu
fenilcetonurie
n absena restriciei severe de
fenilalanin n timpul gestaiei.
Simptome asociate:
microcefalie
anomalii congenitale cardiace.
23
FENILCETONURIA
Tratament.
dieta restricionat pentru fenialalnin
nivel seric de fenilalanin < 6 mg/dl.
tratament din prima lun de via i meninut
pentru toat viaa.
dup adolescen relaxarea restriciei
fenilalaninemie < 10-12 mg/dl.
restricie sever preconcepional i
gestaional la paciente gravide
prentmpin boala la copiii bolnavelor.
24
FENILCETONURIA
Profilaxie screening-ul neonatal al
afeciunii:
Screening generalizat depistare > 99% din
cazuri
Aplicare zilele 3-7 dup natere.
Dou metode de screening:
metoda Gthrie - inhibiia creterii coloniilor de
bacil subtilis de ctre fenilalanina din snge
numeroase rezultate fals pozitive sau fals
negative.
teste fluorimetrice - mai exacte stabilirea
diagnosticului n 99,9% din cazuri.
25
DEFICITE ENZIMATICE
activarea unui mecanism de feed-back negativ

absena produsului funcional activarea unui
mecanism de feed-back negativ accentuarea
efectelor negative ale blocului metabolic;

de exemplu n deficitul de 21-hidroxilaz absena
formrii de cortizol , stimularea secreiei de ACTH-RH
(n hipotalamus) stimularea secreiei de ACTH (n
hipofiz) activare n exces a corticosuprarenalei
hipertrofie glandular + transformarea colesterolului n
hormoni androgeni
26
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
transmitere recesiv autosomal
incidena bolii este 1/8.000 1/20.000 de
nou-nscui.
mutaii ale genei CYP21A2, care codific
21-hidroxilaza:
mutaii punctiforme la nivelul exonilor sau
intronilor,
deleii complete sau pariale,
nlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.

27
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Absena enzimei perturb metabolismul
colesterolului n corticosuprarenal
deficit de glucocorticoizi (cortizol)
deficit de mineralocorticoizi (aldosteron)
hipersecreie de androgeni (testosteron)
Hipocortizolemia feed-back negativ
hipersecreie de ACTH hiperplazie
suprarenalian.
28
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Diagnostic.
Manifestrile clinice:
vrsturi,
oc
virilizare i organe genitale externe ambigue (stare intersexual) la
fetie
pubertate precoce i hipostatur la bieii afectai
deces n formele complete, cu pierdere de sare i hipocorticism;
Diagnosticul paraclinic:
nivel cetosteroizi urinari,
nivel pregnantriolului urinar,
nivel 17-hidroxiprogesteron seric
nivel ACTH-ului seric.
29
SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Tratament.
hidrocortizon i fludrocortizon n doze adaptate
vrstei, per kilogram corp, dependent de
condiiile vieii
Corecia chirurgical a strii intersexuale
Prognosticul.
Speran de via i fertilitate normal n
tratament corect i aplicat imediat dup natere.
30
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii
grup de afeciuni, caracterizate printr-un
deficit de transport intraeritrocitar al
oxigenului.
Incidena global 1/20 de persoane
certificat de depistarea unei anomalii de
migrare electroforetic a hemoglobinei
31
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii
> 700 de mutaii 500 cauzeaz hemoglobinopatii.
mutaiile pot afecta:
gena -globinei (localizat 11p)
gena -globinei (localizat 16p)
mutaiile pot avea transmitere recesiv sau dominant.
mutaiile pot cauza modificri :
calitative - hemoglobina este constituit din dou lanuri i
dou , dar unul din aceste lanuri au funcie modificat
substituii, deleii, inserii, mutaii cu afectarea cadrului de
lectur, mutaii la nivelul codonului terminal
cantitative afecteaz producerea de lanuri (-talasemie)
sau lanuri (-talasemie) cantitate sau absena de HbA .
32
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii efecte patogenice
Mutaiile n situsuri de fixare ale hemului
sau de interconectare a lanurilor
hemoglobine instabile precipitare
intraeritrocitar anemie hemolitic.
Exemple de astfel de hemoglobine
anormale sunt: Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun
Hill etc.
33
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii efecte patogenice

Mutaiile n situsurile de fixare a oxigenului
methemoglobinemii (hemoglobina este stabil n
forma redus) - Hb Boston sau Hyde Park;
hemoglobine cu afinitate sczut pentru oxigen - Hb
Kansas;
hemoglobine cu afinitate crescut pentru oxigen -
Hb Chesapeake sau Heathrow.
34
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic
Mucoviscidoza/ fibroza chistic =
transmitere recesiv autosomal
mutaia genei CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator)
canal transmembranar pentru clor.
1/2000-2500 de nou-nscui bolnavi n
populaia caucazian,
heterozigoi Na - 1/25.
35
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic
Gena CFTR (7q31) = 27 de exoni.
Gena protein cu funcie de canal transmembranar de
clor.
Proteina = 5 domenii:
dou domenii de legare a ATP
dou domenii transmembranare (cu funcie de canal de clor)
un domeniu reglator
> 1000 de mutaii (majoritatea rare) - deleii, mutaii
missense, mutaii nonsense, mutaii cu decalarea cadrului
de lectur, mutaii ce afecteaz situsurile de matisare.
Cea mai frecvent mutaie - 70% dintre pacieni - mutaia
F508, absena fenilalaninei n poziia 508 a proteinei.
36
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic mecanism patogenic
proteina anormal deficit de excreie a clorului din
celul acumulare intracelular de clorur de sodiu
ngreunarea secreiei celulare de mucus efecte
negative respiratorii (infecii bronice cronice) i digestive
(insuficien exocrin digestiv).
Corelaii mutaie funcie:
o activitate proteic < 3% N form sever complet de boal
funcie proteic 3-8% forme de boal limitate la pancreas
conservare a funciei proteice de 8-12% forme uoare de boal
infertilitate masculin.
37
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic diagnostic
Forme severe - debut neonatal sau n copilrie.
forme uoare - perioada adult sterilitate absena
congenital bilaterale a vaselor deferente.
Simptomatologia clinic clasic:
pulmonar - infecii recurente cronice staza secreiilor la nivel
bronic.
digestiv:
maldigestia deficit de absorbie alimentar deficit de cretere.
tulburri de tranzit intestinal,
ileus meconial neonatal
crize biliare.
Paraclinic:
testul sudorii - Na + Cl n secreii sudorale (peste 60mEq/L)
analiza molecular care atest prezena mutaiei.
38
DEFICITE ALE PROTEINELOR
IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic
Tratament.
combaterea infeciilor pulmonare - antibioticoterapie agresiv i adecvat,
creterea fluiditii secreiilor bronice
administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.
Prognosticul.
ameliorat n ultimele decenii sperana de via 25-50 ani, dependent de
ar.
Profilaxie.
Screeningul neonatal
- testare molecular a nou-nscuilor pentru 10-30 dintre mutaiile cele mai
frecvente.
rezultate fals negative - eterogenitatea alelic este important ~ 5% din bolnavi
heterozigoi compui, avnd o alel mutant rar.
diagnosticul prenatal molecular - prinii heterozigoi + mutaie cunoscut
39
DEFICITE ALE PROTEINELOR
STRUCTURALE
Proteinele structurale constituie elementele de
baz ale oricrei celule.
Exemple de boli produse prin defecte ale
proteinelor strcuturale sunt:
sindromul Marfan - defect al fibrilinei, component a
esutului conjunctiv,
distrofiile musculare Duchenne i Becker - defect al
distrofinei, component a fibrei musculare)
osteogenesis imperfecta - defect al fibrelor de colagen
sferocitoza ereditar - defect al ankyrinei, component
a membranei eritrocitare
40
GENERALITI
Boala oaselor de sticl
Un grup larg de afeciuni ce se manifest
prin fragilitate i plasticitate anormale ale
osului, cu fracturi recurente prin
traumatisme banale
Inciden global - 1/10.000 indivizi
Generat de modificri ale colagenului de
tip I
mprit n 4 grupe clinice
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
41
GENERALITI
transmitere ereditar de tip dominant autosomal
majoritatea pacienilor sunt heterozigoi An
majoritatea cazurilor sunt spontane (fr istoric
familial pozitiv) mutaii germinale de novo
persoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare
sarcin - de a avea copii afectai
au fost identificate peste 200 de mutaii diferite la
nivelul genelor COL1A1 i COL1A2
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
42
OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip I
Form uoar de afectare
Simptomatologie:
Fragilitate osoas fracturi la traumatisme minore
Fracturile recurente n copilrie i reduc frecvena
n perioada adult
Sclere albastre
Dentinogenesis imperfecta (A sau B)
De obicei fr deformaii scheletice
Uneori surditate presenil
43
OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip II
Form letal de afectare
Simptomatologie:
Fracturi produse prenatal
Sclere albastru intens
Deformaii scheletice importante
44
OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip III
Form nonletal grav de afectare
Simptomatologie:
Fracturi produse prenatal
Sclere albastru intens
Hipostatur
Tulburri ale dentiiei
Deformaii scheletice progresive
Surditate
45
OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE
OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IV
Form nonletal grav de afectare
Simptomatologie:
Risc de fracturi postnatal
Sclere normale
Tulburri ale dentiiei
Deformaii scheletice uoare sau moderate
Surditate
46
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tratament.
imobilizare gipsat
dispozitive protetice.
biofosfonai resorbia osoas fixarea osoas a calciului densitii
minerale osoase.
Prognosticul.
n tipul I de osteogenesis imperfecta, pacienii au speran de via normal, dar
prezint risc crescut de fracturi oricnd pe parcursul vieii.
Forma II de boal este letal n perioada neonatal.
Formele III i IV de osteogenesis imperfecta se asociaz cu deficite de cretere,
fracturi frecvente i deformaii osoase multiple, de multe ori fiind necesar
imobilizarea la pat sau n scaun mobil.
Profilaxie.
Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai ales cu
tipul II de boal. n aceste condiii, se impune efectuarea diagnosticului prenatal
prin examinarea radiologic a ftului n trimestrul II de sarcin sau analiza
molecular a amniocitelor cnd se cunoate mutaia.
47
BOLI PRIN DEFECTE ALE PROTEINELOR IMPLICATE
METABOLISMUL I COMUNICAREA INTERCELULAR
surditatea neurosenzorial nonsindromic recesiv autosomal -
mutaia genei conexinei 26)
hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant
autosomal -mutaia genei parathormonului
sindromul Morris - mutaia genei receptorului pentru androgen
hipercolesterolemia familial - mutaia genei receptorului pentru
lipoproteinele cu densitatr sczut
sindroamele Crouzon, Apert i Pfeiffer - mutaii ale genei
receptorului tip 2 al factorului de cretere fibroblastic
acondroplazia - mutaia genei receptorului tip 3 al factorului de
cretere fibroblastic
neurofibromatoza tip I - mutaia genei neurofibrinei)
48
BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENELOR RECEPTORILOR
FACTORILOR DE CRETERE FIBROBLASTIC
Receptorii factorilor de cretere fibroblastic -
FGFR:
4 receptori membranari de tip tirozin-
kinaz;
fixeaz factorii de cretere fibroblastic
FGF 1, 2, 4, 8, 9
codificat de o gen localizat 4p16.3, ce
conine 19 exoni
49
BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI
FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3
Manifestrile clinice acoper un spectru de severitate
ce variaz de la formele medii (hipocondroplazia) i
forme grave (acondroplazia) la forme letale (displazia
tanatoforic)
50
BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI
FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3
Cea mai frecvent form de nanism la om:
inciden 1/15.000-1/40.000 de indivizi
boal dominant autosomal cu penetran complet - risc de recuren 50%
90% din cazuri sunt sporadice
mutaii de novo n cursul spermatogenezei:
asociere cu vrsta patern crescut n momentul concepiei
persoanele afectate - An - sunt fertile i transmit mutaia la 50% din descendeni
formele homozigote - AA - letale n perioada neonatal 25% din sarcinile
unui cuplu de acondroplazici
99,9% cazuri - mutaie n codonul 380: GGG AGG (CGG) GlyArg
ACONDROPLAZIA
51
BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI
FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3
semne clinice:
nanism cu scurtarea rizomelic a membrelor
macrocefalie
rdcin nazal turtit
bose frontale
mn n trident
oase tubulare scurte
lordoz accentuat i cifoz toracolombar
ACONDROPLAZIA
52
BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI
FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3
Manifestri clinice i radiologice similare celor observate n
acondroplazie, dar mai puin severe
Manifestri clinice:
nanism
micromelie
lordoz lombar
Transmitere autosomal dominant
Numeroase mutaii n gena FGFR3 - eterogenitate alelic

HIPOCONDROPLAZIA
53
BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI
FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3
Cea mai frecvent displazie scheletic sporadic letal
1/60.000 nateri
Dou forme clincie DT I i DT II
Aspecte clinice comune:
scurtare micromelic a membrelor;
macrocefalie
platispondilie
cavitate toracic redus
DT I - femur ncurbat
DT II - femur drept i deformai cranian n trifoi
DISPLAZIA TANATOFORIC
54
HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAL (AD):
- Gena FH (19q13) - receptor
LDL
-1: 500 nn
- hipercolesterolemie
- ateroscleroz coronarian
Boli prin anomalii ale receptorilor
55
Boli prin anomalii ale
proteinelor implicate n
transducia semnalelor
NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):
- Gena NF1 neurofibrina
(protein supresoare a
creterii tumorale)
-1:3.000 NN
- afectarea celulelor derivate
din creasta neural:
- melanocite pete cafe au
lait; pistrui axilari
- schwann neurofibroame
- noduli irieni (Lish)
NEUROFIBROMATOZAA