Curs nr.

2
Antibiotice betalactamice
Peniciline cu actiune prelungita
-retard;
-dept;
-de depozit.
Eliminarea rapida a benzilpenicilinei , dupa administrare injectabila, pe cale renala prin secretie
tubulara si necesitatea mentinerii unei concentratii optime terapeutice la nivel sanguin , au canalizat
cercetarile spre gasirea unor noi modalitati de prelungire a actiunii prin:
- micsorarea vitezei de eliminare -realizata prin administrarea concomitenta de antibiotic si de
substante inhibitoare ale transportului tubular renal , ca de exemplu Probenicid sau Caronamid ,
- scaderea vitezei de resorbtie , prin utilizarea unor uleiuri sau stearati .
Solutia gasita si utilizata in tratamentele de lunga durata cu penicilina , a fost obtinerea unor
forme de suspensii apoase sau uleioase , prin asocierea sarurilor de sodiu sau de potasiu ale
benzilpenicilinei cu diferite substante organice care , formeaza depozite la locul injectarii si care permit o
resorbtie si o difuzare lenta a antibioticului Acest tip de peniciline sunt cunoscute sub denumirea de
peniciline dept, retard sau de depozit.
Benzyl penicilinii procainicum
Sinonime : Benzil penicilina procainica
S

CH2 CO NH
O

CH3
CH3

COO

H5C2
HN+
H5C2

CH2

CH2

O CO

NH2

Penicilina G - procaina

Este o sare a benzilpenicilinei cu procaina (amina aromatica).

Obtinere: prin tratarea penicilinei G-sodice cu clorhidrat de procaina.
Proprietati fizice: pulbere cristalina alb-galbuie, miros slab caracteristic, gust amar, putin solubila in apa, mai
solubila in alcool si cloroform.
Administrare: sub forma de suspensii apoase, i.m. profund la interval de 12 h in doze de 600.000 pana la
1.200.000. UI/zi
Avantaj: prezenta procainei inlatura durerea la locul administrarii datorita proprietatilor anestezice ale
acesteia.
P.f. EFITARD: flacoane cu pulbere sterila, resuspendabila de 600.000 si 1.200.000 u.i.
Benzatin-penicilina G
Similar Moldamin
O

CH2 C NH
N
O

CH3
CH3

CH2

COOH-

H
2

CH2

N CH2 CH2

N+ H

Proprietati fizice: pulbere alba microcristalina fara gust, fara miros, foarte putin solubila in apa, putin solubila
in alcool, insolubila in cloroform si eter. Are o buna stabilitate si o durata de actiune prelungita.
Spectrul de activitate: streptococul beta-hemolitic si treponema pallidum.
Utilizari: in scarlatina, gonoree, sifilis, angina streptococica.
Administrare: injectabila, i.m. profund, sub forma de suspensii apoase in doze de 600.000 u.i. la intervale de
3-5 zile, 1.200.000 u.i. la intervale de 6-10 zile, si 2.400.000 u.i. la 12-20 de zile.
1

Prezentare: MOLDAMIN flacoane cu pulbere sterila de 600.000 si 1,2 mil u.i; RETARPEN de 1,2-2,4 mil
u.i.
B. Peniciline de semi-sinteza
Clasificare:
1. peniciline stabile in mediu acid (rezistente fata de sucul gastric)
2. peniciline stabile fata de penicilinaza (enzimo-rezistente)
3. peniciline cu spectrul larg de actiune
1.Penicilinele stabile in mediu acid
1.1.Phenoxymethylpenicillinum (DCI)-FRX
Sinonim: Penicilina V
CH3

O CH2 CO NH

CH3

COOH

Penicilina V
Obtinere
- A fost obtinuta pt. prima data prin biosinteza dirijata de Behrens , folosind ca prescursori in mediul
de cultura acid fenoxiacetic sau alcool -fenoxietilic.
-O alta metoda de obtinere prin semisinteza dar cu randamente mai mari , porneste de la acidul 6aminopenicilanic (6APA) prin tratare cu clorura acidului
fenoxiacetic in prezenta unei amine tertiare (trietilamina).
S

H2N
O

CH3
CH3

O
O CH2 C Cl

COOH

N(C2H5)3
- NH+(C 2H5)3Cl-

6-APA
CH3

O CH2 CO NH

CH3

COOH

O
Penicilina

-Obtinerea prin sinteza totala nu prezinta interes din cauza randamentelor scazute.
Proprietati fizice:
-pulbere alba , cristalina , miros slab caracteristic ,foarte greu solubila in apa , solubila in alcool cloroform
si glicerina .
Spectrul de activitate:
- asemanator benzilpenicilinei
Farmacocinetica :
-se absoarbe in intestinul subtire , asigurand concentratii sanguine aproape egale cu cele obtinute prin
administrarea injectabila de benzilpenicilina , care desi sunt relativ scazute , sunt uniforme si se ating
rapid.
Administrare:
- datorita rezistentei la hidroliza acida a sucului gastric , se administreaza oral .
Dozele sunt mai mari decat cele de Penicilina G (1,2mil/zi) 500.000 la 4 ore .
Produse farmaceutice :
-PENICILINA V- comprimate 1mil.UI( echivalentul a 625mg)
-OSPEN comprimate filmate de 500, 1000,1500 mg/cp
2

- sirop -400.000 UI/5ml uz pediatric

1.2.Phenethycillinum (DCI)
Sinonim :Feneticilina
Este prima penicilina obtinuta prin semisinteza de Y.C.Perron in
1959 , prin acilarea
S

H2N
O

6-APA cu acid 1-fenoxipropionic ( fenetidina)

CH3
CH3
COOH

6-APA

O
O CH C Cl
CH3

N(C2H5)3
- NH+(C 2H5)3Cl-

Clorura acidului
alfa -fenoxipropionic

CH3

CH3

O CH CO NH

CH3

COOH

FENETICILINA

-Atomul de carbon metilenic situat intre grupa carbonil si oxigenul de la gruparea acil a moleculei
fenetidinei, este asimetric , ceea ce explica existenta izomerilor optici , fara ca o forma sa fie mai
activa terapeutic decat cealalta.Din acest motiv in practica medicala se utilizeaza amestecul racemic.
-Gruparea CH3- de la fragmentul acil , imprima :
- o stabilitate ridicata in solutii acide,
- o rezistenta buna la actiunea penicilinazelor,
- atingerea unei concentratii plasmatice superioare
Penicilinei V , dupa administrarea orala.
Spectrul antibacterian : Diplococcus pneumoniae,Naisseria si Staphylococcus Aereus.
Administrare : orala 125 mg la 4-8 h, dozele putand fi crescute pana la 500 mg o data
Prezentare: sirop 2,5% - sub forma de sare de K ,comprimate.
1.3.Propicillinum (DCI)
Sinonim propicilina
Se utilizeaza sub forma unui amestec de stereoizomeri ai sarii de potasiu.
Prezinta avantajul unei absorbtii mai bune , realizeaza concentratii serice maxime in timp scurt.
Administrare :
Oral , in doze de 200.000 UI (125mg.)si mai mari in functie de gravitatea infectiei la interval de 8 ore.
1.4.Phenbenicillinum (DCI)
Sinonim: Fenbencilina
Este o fenoxibenzil-penicilina
Administrare :
Este o penicilina acido-rezistenta , poate fi administrata oral , la intervale de 6-8 ore , in doze de 125mg.,
realizand conc.plasmatica maxima dupa ora de la administrare.
2.Penicilinele stabile fata de penicilinaza
2.1.Methycillinum natricum (DCI)
Sinonim: Meticilina sodica
Obtinere:
A fost prima penicilina rezistenta la penicilinaza ,obtinuta prin semisinteza (1960) ,prin reactia dintre
clorura acidului 2,6-dimetoxibenzoic cu 6-APA cand , se formeaza acidul
6-(2,6-dimetoxibenzamido)-penicilanic.Reactia are loc in prezenta trietilaminei ca acceptor de protoni.

OCH3
CH3

CO NH

CH3

OCH3

COO-Na+

Sarea de sodiu este f. solubila in apa , formand solutii neutre incolore.

S-a constatat ca absenta radicalului acil din Penicilina G si prezenta gruparilor metoxi in pozitiile 2,6 care ,confera o protectie sterica , fac ca acest compus sa fie in mod special rezistent la hidroliza
enzimatica .Se administreaza in infectii stafilococice grave ( septicemii , endocardite )deoarece are
actiune si asupra suselor cu rezistenta dobandita.
Poate induce producerea de penicilinaza , deaceea nu se recomanda ca dupa un tratament cu peniciline
rezistente la penicilinaza sa se continue cu un tratament cu penicilina G , deoarece aceasta va fi
inactivata .
Administrare:
Nu se administreaza oral .
Se administreaza: parenteral i.m si i.v dar si i.a si intra-pleural si sub forma de aerosoli.
Dozele administrate pot ajunge pana la 2g.la 3-4 ore , in infectiile grave .
Nu se asociaza cu alte antibiotice beta-lactamice.
Reactii adverse : nefrotoxicitate reversibila la intreruperea tratamentului
Reactii hematologice : anemie , leucopenie
Produse farmaceutice:
METICILINA flacoane continand 1g. pulbere sterila
STAPHICILLIN
AZAPEN
2.2.Peniciline izoxazolice:
a)Oxacillinum natricum (DCI)-FRX
Sinonim : Oxacilina
(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-penicilina
3

N2

O
1

CO

NH
N

CH3

CH3
CH3
COO-Na+

-Se foloseste sub forma de sare de sodiu monohidrat ;

-Are o rezistenta crescuta la actiunea penicilinazelor;
-Degradarea inelului beta lactamic este impiedicata de prezenta radicalilor sterici 3-fenil si 5-metil ale
nucleului izoxazolinic;
-Este rezistenta la hidroliza acida motiv pt. care , poate fi administrata si pe cale orala;
-Este bine absorbita dupa administrare orala , la nivelul tractului gastro-intestinal , atingand niveluri
plasmatice ridicate dupa numai o ora de la administrare;
-Poate fi administrata si i.m sau i.v , in functie de gravitatea infectiei;
-Este mai activa asupra stafilococilor si mai putin activa asupra pneumococilor si streptococilor;
-Dozele administrate sunt , functie de gravitatea infectiei , intre : 250mg.si 500-1 g la interval de 6 ore .
-Indicatii : infectii ale tesuturilor moi ( furuncule , abcese), infectii respiratorii, septicemii cu stafilococ)
-Forme farmaceutice :
OXACILINA flacoane injectabile continand pulbere sterila de 250mg.,500mg.
- capsule pt. administrare orala de 250mg. si 500mg.
b)Cloxacillinum natricum (DCI)FRX
4

(3-o-clorofenil-5-metil-4-izoxazolil)- penicilina
Cl
3

N2

O
1

CO

CH3

NH

CH3

COO-Na+

CH3

-Atomul de clor , din pozitia orto pe ciclul aromatic , determina o crestere a activitatii acestui compus
comparativ cu oxacilina , prin cresterea nivelului sanguin .
- Este mai rezistenta decat oxacilina fata de penicilinaza si la aciditatea sucului gastric.
c)Dicloxacilina
[ 3-(2,6-diclorofenil)- 5-metil -4-izoxazolil ]-penicilina
Cl

Cl

N2

O
1

CO

NH
N

CH3

CH3
CH3
COO-Na+

-Actiune superioara oxacilinei si cloxacilinei , datorita prezentei a doi atomi de Cl pe nucleul fenilic in
pozitia orto , fata de locul de legare a acestui nucleu de inelul izoxazolil.Acest fapt asigura o mai
mare stabilitate antibioticului si obtinerea unor concentratii plasmatice ridicate .
-Administrata oral se absoarbe mai bine decat Cloxacilina.
Penicilinele cu spectrul larg de actiune
1.Aminopeniciline
Ampicilina
Acid 6 (D--aminofenilacetamido)-penicilanic
CH
NH2

CO NH

CH3
CH3

COOH

-Prezenta gruparii amino , da posibilitatea antibioticului sa traverseze peretele celulei bacteriene

,impenetrabila pt. alte peniciline.
-Se presupune ca forma dextrogira , obtinuta din (-)-fenilalanina este mai activa decat forma levogira.
-Este rezistenta la actiunea acida a sucului gastric si mai stabila decat Penicilina V
-Tolerabilitate buna indiferent de doza administrata , nu este toxica , nu distruge flora intestinala .
-Nu este metabolizata in organism si este eliminata ca atare prin rinichi
Spectrul de activitate:
-activa asupra germenilor gram-negativi fiind chiar bactericida;
-asupra germenilor gram pozitivi are o activitate inferioara Penicilinei G , dar superioara altor antibiotice.
Utilizari:
- Antibiotic de electie in tratamentul infectiilor produse de Haemophilus influentzae si in gonoree
( Neisseria gonorrhea) asociata cu Probenicid pt. inhibarea excretiei tubulare .In ultimul timp se
constata o crestere a rezistentei bacteriene la ampicilina , prin aparitia de tulpini producatoare
de -lactamaze ceea ce pune in pericol tratamentul pt. infectiile cu H.influenzae si Neisseria
gonorrhea pt. care nu exista tratamente alternative.
- Activa asupra diferitor specii de Schigella si Salmonella- fiind intrebuintata in tratamentul febrei
tifoide.
- Utilizata in tratamentul infectiilor urinare, provocate de E.Coli , Proteus mirabilis.
- Inactiva pe Pseudomonas aeruginosa , Enterobacter.
5

Dezavantaje
- Ampicilina nu este rezistenta la actiunea penicilinazelor .
- Absorbtie intestinala redusa - in proportie de 40-50%.
- Risc crescut de reactii alergice .
Administrare
-Se administreaza oral, in doze de 250mg- 750mg.la interval de 6 ore , atingand concentratii plasmatice
ridicate la 2 ore de la administrare.
-Sarea de sodiu se administreaza i.m, sau i.v. sub forma de perfuzii , in cazuri de urgenta.
Incompatibilitati
- cu unele antibiotice :cloramfenicolul,gentamicina,polimixine,clortetraciclina.,sulfafurazol
Forme farmaceutice:
AMPICILINA capsule 250mg,500mg.
- flacoane cu pulbere injectabila de 250mg.,500mg
- pulbere resuspendabila de 125mg/5ml si 250mg/5ml.
STANDACILLIN- capsule
- pulbere resuspendabila