Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Imunologia Cancerului
Imunologia Cancerului
a. Argumente epidemiologice:
- frecvena ca ncerelor observate n cursul diferitelor situaii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular.
Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetic:
Deficite imune mostenite:
Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative i calitaive ale limfocitului T ca urmare a
hioplaziei timice), pacienii foarte sensibili la radiaiile ionizante i prezint o inciden crescut a
limfoamelor i leucemiilor cu celule T.
Sindromul Wiskott-Aldrich, boal genetic n relaie cu factorul IX manifestat prin exeme,
trombopenie i infecii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutaia genei
WASP este la originea sindromulu sociat i cu un ris crescut de limfoame i leucemii.
Trisomia 21 este cea mai frecvent dintre toate deficitele funcionale ale limfocitelor T asociat cu o
involuie timic precoce.
Deficitele imune dobndite:
Sindromul imunodeficienei imune dobndite ( SIDA) unde sarcomul Kaposi, limfoamele nonhodgkiniene i limfoamele Burkitt sunt frecvent observate,risc crescut odat cu intensitatea
imundepresei (CD4 mai puin de 200/mm3).
Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina, azatioprina) sunt asociate
cu incidena crescut a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere
cutanate ( frecven de 5-6%). incidena cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista o
crestere a incidenei tumorilor maligne la pacientii care urmeaz un tratament cronic imunosupresiv
pentru meninerea allogrefelor de organ.
Fenomenul de gref contra gazd ( graft versus host) survenit n cursul alogrefelor de mduv fr
depleia de limfocite T este asociat cu un risc mai sczut de recidiv leucemic fa de alogrefele cu
depleia de celule imune. Pare, astfel c limfocitele T citotoxice i celulele NK ale donatorului exercit
un efect antileucemic care reduce riscul de recidiv.
Regresia spontan a tumorilor asociat unui rspuns imunitar parial sau complet a putut fi observat la
1% pn la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. n anumite situaii clinice a putut fi
evideniat prezena unei reacii citotoxice care a indus regresia spontan a tumorii.
b. Argemente experimentale
1. Punerea n eviden a caracterului imnogenic a tumorilor utiliznd oareci singenici cu acelai fond genetic.
La acest tip de oareci, tumorile chimic induse ( metilcolantren ) grefate s-au dezvoltat mai rapid la oarecii
singenici naivi fa de cei la care au fost prealabil purttori de asemenea tumori. Imunizarea oarecilor cu tumori
iradiate protejeaz parial contra transplantului acelorai tumori n comparaie cu oarecii neimunizai. n acest
tip de experimente, acest tip de imunitate a putut fi transferat prin limfocitele T .
2. Recent, s-a demonstrat c oarecii deficieni pentru genele RAG ( indipensabile pentru rearanjamentele
genelor imunoglobulinelor i receptorului T) fiind deficieni n limfocitele T mature ( knok out mice) prezint o
o frecven accelerat a tumorilor spontane i chimio-induse.
3. Existena infiltratului limfocitar intra- i peritumoral n tumorile primare a fost propus ca un indicator de
prognostic favorabil: limfocitele infiltrative tumoral (tumour infiltrating lymphocytes TIL ) prezint o
capacitate citotoxic de circa 100 de ori mai mare asupra celulelor int fa de limfocitele ucigae activate (
lymphokine- activated killer cells- LAK).
4. Analizele ultrastructurale au artat c celulele tumorale, recunoscute de TIL prezint n scurt timp necroz si
moarte celular prin apoptoz, n timp ce tumorile nerecunoscute de TIL nu sunt afectate.
5. Celulele maligne exprim antigene "de rejet", codate de oncogene, aceste celule transformate fiind rejetate la
oarece.
6. Celulele tumorale care exprim nivele crescute de antigene MHC clas I sau cele la care expresia acestor
antigene este indus prin interferon , prezint creterea tumorigenicitii deoarece TAA sunt prezentate
sistemului imun, astfel nct rspunsul imun antitumoral este crescut.
7.- Identificarea unor clone de limfocite T citotoxice ( CTL) la pacientii cu cancer este posibil, iar restimularea
TIL cu celule tumorale autologe determin stimularea proliferarii i a citotoxicittii acestora (2).
Imunitatea mediat celular este susinut de ctre celulele T. Spre deosebire de Ig, receptorii celulelor T (TCR)
nu recunosc antigenul n starea lui nativ.
MHC este o component critic a iniierii rspunsului imun adaptativ deoarece, TCR recunoate antigenul
numai cnd antigenul este prezentat n asociaie cu moleculele MHC self.
Complexul uman MHC, cunoscut ca human leuocityte antigen ( HLA) complex este format din locus-urile A,B i
C, numite mpreun antigene MHC de clasa I i DP, DQ i DR care constituie antigenele MHC clasa II.
Celulele T CD8+ recunosc peptidele MHC de clasa I iar celulele T CD4+ recunosc peptidele MHC de clasa II.
Celulele T sunt produse pornind de la progenitorul hematopoietic din mduv, care sufer diferenierea n timus
nainte de a fi eliberat ca celul T matur. Aproximativ 95% din celulele T produse vor muri n timus. Procesul
stringent de selecie a celulelor T le face pe acestea capabile s recunoasc molecula MHC self i abrog
posibilitatea de reactivitate autoimun (4).
Rspunsuri mixte
n numeroase situaii tumorale, se poate observa un rspuns mixt umoral i celular. n anumite
cazuri, anticorpii i LT-CD8+ coopereaz pentru eliminarea tumorilor. Fixndu-se pe celula
tumoral, anticorpii pot permite o opsonizare mai bun a acesteia de ctre celulele dendritice
i ameliorarea prezentrii antigenelor tumorale i inducerii LT-CD+ antitumorale.
Imunitatea natural antitumoral
Alte componente celulare importante ale rspunsului imun sunt: celulele killer native (NK) i
celulele dendritice (DC).
Celulele killer native (NK)
La animale i oameni exist o alt populaie de celule cu activitate citotoxic asupra celulele
tumorale, ce aparin clasei limfocitare (markeri: CD3, CD56+, NKH1). Celulele NK sunt
celule efectorii ale rspunsului imun nnscut la tumori. Capacitatea lor de a ucide celulele
tumorale nu este dependent de o imunizare anterioar, astfel nct au fost numite celule
killer native (natural killer, NK).
Este recunoscut c celule NK (CD3, CD56+) sunt particular eficace pentru a liza celulele
tumorale, fr a exprima moleculele MHC de clasa I. NK pot fi activate prin recunoaterea
direct a tumorii sau prin aciunea citokinelor produse de ctre limfocitele T specific
tumorale. NK utilizeaz aceleai mecanisme de liz tumoral ca i limfocitele T citotoxice
(CTL).
Depleia celulelor NK favorizeaz apariia metastazelor, fapt ce sugereaz c acestea joaca un
rol important n rspunsul anti-tumoral. Celulele NK produc un numr crescut de citokine
precum IFN, G-CSF, GM-CSF, IL-1 i TGF. Din acest motiv, rolul NK n imunitatea antitumoral depinde de stimularea concurent a celulelor T i a macrofagelor ce produc citokine.
Un interes deosebit pentru uciderea celulelor maligne l prezint celulele NK activate cu IL-2,
numite celule killer activate de citokine (lymphokine-activated killer cells, LAK), obinute
prin cultura in vitro a limfocitelor periferice sau a limfocitelor infiltrative tumoral (tumor
infiltrative lymphocytes, TIL) din tumorile pacienilor tratai cu doze crescute de IL-2 (7).
Celulele prezentatoare de antigen ( APC) i celulele dendritice ( DC)
Pentru ca sistemul imun s poat reaciona cu celulele strine organismului (non-self),
antigenele (Ag) trebuie prezentate ntr-o manier n care s poat fi vzute. Aceasta
presupune ca Ag strin sa fie procesat i prezentat celulelor imune sub forma unor fragmente
mai mici de informaie, ca pri ale unui complex mpreun cu moleculele sistemului MHC de
clas I (exprimate pe toate celulele) i MHC de clas II (exprimate numai pe macrofage,
celulele dendritice, celulele B, uneori i alte tipuri). Celulele prezentatoare de Ag (antigen
presenting cells, APC) sunt:
macrofagele
celulele dendritice interdigitate, prezente n numeroase esuturi limfoide
APC se difereniaz n esutul limfoid i dobndesc capacitatea s prezinte Ag celulelor T
CD4+ (helper), pe care le activeaz.
Celulele dendritice (DC, celulele Langerhans) sunt cele mai importante celule prezentatoare
de antigen ale sistemului imun, implicate in echilibrul delicat al celulelor T din imunitatea
tumoral. Iniial, DC sunt imature, dar dup capturarea Ag migreaz n ganglionii limfatici i
sufer un proces de maturare n sensul supraexpresiei moleculelor MHC de clasa I i II,
mpreun cu moleculele co-stimulatorii (8).
Macrofagele
Macrofagele sunt mediatori poteniali importani ai imunitii anti-tumorale. Macrofagele
activate pot liza preferenial celulele tumorale, dar nu i celulele normale (in vitro). Ca i
celulele NK, macrofagele exprim receptorii Fc i pot fi direcionate mpotriva celulelor
tumorale opsonizate cu anticorpi tip IgG, exercitnd o citotoxicitate anti-tumoral (inhibiia
sintezei ARN i declanarea apoptozei). Exist, probabil mai multe mecanisme prin care
macrofagele ucid celule tumorale int, ce sunt esenial aceleai ca mecanismele din bolile
infecioase (ex. mecanisme de tip ADCC, eliberarea enzimelor lizozomale, citokine [TNF]
radicali liberi de oxigen, oxid nitric la oarece).
TNF ucide tumorile fie prin efectul citotoxic direct ct i prin cel antiangiogenetic
acioneaz selectiv asupra vaselor tumorale determinnd tromboz vascular i necroz
ischemic (reacie Schwartzman-like). Unii factori angiogenici tumorali (factorul angiogenic
vascular endotelial, VEGF), poteneaz rspunsul celulelor endoteliale la TNF.
n concluzie, imunitatea celular constituie principalul mecanism de aprare mpotriva
celulelor tumorale, acestea putnd fi distruse printr-o varietate de mecanisme ce includ:
- activarea limfocitelor T CD8+ n CTL, printr-un mecanism mediat de sistemul MHC de
clas I.
- activarea celulelor NK de ctre IL-2 pentru a deveni celule killer active
- activarea macrofagelor de ctre IFN pentru a produce TNF i compui oxigen reactivi
precum oxidul nitric, ce determin distrugerea celulelor int.
- producerea de anticorpi mpotriva Ag asociate tumorilor, ce determin opsonizarea
celulelor tumorale i interaciunea acestora cu NK n aa-numita citotoxicitate
dependent de anticorpi (ADCC). Roluri adiionale sut jucate i de limfocitele B i
citokine. n tumorile mari, hipoxia i leziunile tisulre pot induce rspunsuri de stress care
pot de asemenea activa sistemul imun.
Cele mai importante, dintre aceste reacii de ucidere a celulelor tumorale in vivo sunt cele
celulare ce implic prezena celulelor T citotoxice (CTL); mecanismele antitumorale
dependente de anticorpi sau mediate prin sistemul complement sunt minore (9).
Imunogenicitatea tumoral
Una dintre ntrebrile fundamentale ale imunologiei este urmtoarea: dac tumorile sunt
imunogenice, de ce sistemul imun nu iniiaz spontan rspunsuri imune terapeutice ? Au fost
comunicate exemple de regresie spontan tumoral dup episoade de febr i infecii. Totui,
aceasta nu este regula i, n absena altor tipuri de tratamente, tumorile tind s progreseze.
Exist mai multe explicaii pentru faptul c tumorile nu pot genera rspunsuri imune, sau
uneori le inhib (mecanismele de evaziune tumoral).
Tabel 2 . Mecanisme principale prin care tumorile previn activarea sau evit controlul rspunsului imun
____________________________________________________________________
Inhibarea expresiei moleculelor MHC
Inhibiia mediat de rspunsul imun (TGF-, IL-10)
Rspunsuri tip Th2 dominante
Disfuncia APC (ex.ca rezultat al activrii VEGFR)
Activarea unor subpopulaii imunosupresoare (LT-CD25+,CD4+) via contact direct / factori secretani
(ex. IL-10 i TGF-).
___________________________________________________________________________
modificarea rspunsului imun derivat din citokine ale celulei T helper 1 (Th1 IL-2,
IFN) la cel obinuit, mediat T helper 2 (Th2 IL-6, IL-10), care la rndul su inhib
rspunsul Th1. Citokinele i exercit efectul antitumoral prin:
- restaurarea hematopoiezei normale
- creterea aprrii imune
- stimularea i producia efectelor celulare antitumorale ale funcional primed
- exapnsiunea clonal a celulelor maligne prin inducia diferenierii.
2. Inhibarea expresiei moleculelor MHC
Celulele tumorale inhib expresia moleculelor MHC pe suprafaa lor. Aceasta poate fi
datorat modificrii n secvena proteinelor MHC de clas I care afecteaz folding-ul sau
stabilitatea, ca i defectele mecanismelor de procesare a Ag (inhibarea proteinelor tumoralasociate TAP1 i TAP2). Absena expresiei moleculelor MHC de clas I mpiedic
recunoatere celulelor tumorale de ctre celulele T. Totui, tumorile deficitare n MHC pot fi
mai susceptibile la liza de ctre celulele NK. Pierderea parial/ complet a moleculelor MHC,
asociate sau nu celulelor APC, reprezint unul din mecanismele de evadare tumoral de sub
activitatea celulelor T CD8+. S-a insistat asupra heterogenicitii expresiei moleculelor MHC
de clas I i a Ag tumorale la nivelul metastazelor sincrone la acelai pacient, chiar n cadrul
aceleiai tumori.
3. Pierderea sau reducerea expresiei antigenelor asociate tumorale (TAA)
Studiile pe modele animale de tumori, dup vaccinarea cu un singur TAA n circumstane
diferite, au observat recidive tumorale datorit variantelor tumorale care nu mai exprim sau
exprim variante modificate ale antigenelor-int. Acest mecanism de evaziune tumoral este
datorat instabilitii genice a tumorilor, de unde i necesitatea identificrii vaccinurilor
antitumorale care s inteasc Ag tumorale eseniale pentru supravieuirea tumorii.
4. Inhibarea apoptozei
Celulele tumorale dezvolt frecvent rezistena la apoptoz indus de celulele imune. Unul
dintre cele mai simple mecanisme este supraexpresia produsului genelor antiapoptotice,
precum Bcl-2 i v-Rel. Mai mult, celulele tumorale care exprima ligandul Fas pot induce
apoptoza limfocitelor tumoral-specifice. Astfel, interaciunea moleculei Fas-ligand de pe
suprafaa celulelor LT-CD8+ cu molecula Fas de pe suprafaa celulelor tumorale le distruge
pe acestea din urm via activarea cii caspazelor. S-a demonstrat pe diferite modele tumorale
c supraexpresia c-Flip, o protein inhibitorie a cii caspazelor protejeaz celulele tumorale de
apoptoza Fas-indus mediat de celulele LT-CD8+. Tumorile care supraexprim c-Flip in
vivo prezint un avantaj selectiv de cretere, confirmnd rolul acestei molecule n inhibarea
activitii citotoxice a LT-CD8.
Ca regul general, cnd LT-CD8+ recunosc un complex antigenic pe celula tumoral induc
fenomenul de liz a celulei int. n anumite cazuri, sunt exprimate pe suprafaa membranei
celulei tumorale molecule proapoptotice (Fas-ligand, B7H1) ce vor elabora un semnal de
apoptoz contra LT-CD8+. B7H1 este exprimat preferenial n esuturile maligne, iar expresia
Fas-liganzilor este crescut n anumite tumori umane, dar aceste date rmn controversate.
5. Rolul celulelor T reglatorii
n ultimii 10 ani, celulele T reglatoare (Treg) au demonstrat un rol central n meninerea
statusului de toleran, ca i n inhibarea rspunsului imun la patogeni, i au fost recent
identificate ca inte poteniale pentru terapia cancerului. Rspunsurile la vaccinurile antitumorale sunt eficace cnd celulele Treg sunt depletizate.
Mai multe studii clinice au stabilit c celulele Treg sunt crescute n sngele periferic i n jurul
tumorii la pacienii cu cancer, servind ca reglatori negativi ai imunitii mediate celular i
putnd inhiba rspunsul celulelor T. Mecanismul exact prin care prin care celulele T reg n
cancer sunt crescute nu este cunoscut. Supresia se realizeaz prin eliberarea de citokine
inhibitorii (IL-10, TGF-), prin contactul celular direct cu celulele T efectoare sau prin
modularea celulelor APC.
6. Absena co-stimulrii
Sunt disponibile dovezi experimentale conform crora sistemul imun nu este alertat de
prezena Ag, ci necesit un al doilea sistem de stimulare (numit co-stimulare) prin intermediul
moleculelor exprimate de ctre APC. Legtura TCR cu antigenul nu este suficient pentru
activarea celulelor T. Al doilea semnal este furnizat de molecule co-stimulatorii exprimate pe
APC pentru moleculele CD28 de pe suprafaa celulelor T, dup evenimente precum infeciile
bacteriene sau virale, leziuni tisulare i inflamaii. Cnd tumorile exprim mai ales Ag de tip
self i nu sunt asociate cu injurii tisulare sau inflamaie semnificativ, rspunsurile imune
nu sunt evocate. Mai mult, prezentarea TAA de ctre celulele T n absena unei co-stimulri,
ceea ce le face anergice la antigene specifice. Cele mai frecvente molecule co-stimulatorii
sunt familia B7 (CD80, CD86), ligandul CD40L, molecule de adeziune intercelular ICAM,
Ag asociai funciei limfocitare LFA i moleculelor de adeziune celular vascular. De natura
legrii TCR cu diferite molecule co-stimulatorii depinde direcia de dezvoltare a rspunsului
de activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4, Ag 4 asociat limfocitelor T: stare nespecific de
inactivare) sau imunotoleran (inactivare Ag-specific).
Anergia poate fi reversat n anumite circumstane dac Ag imunizant este administrat cu un
adjuvant imunologic adecvat,l precum factorii de stimulare a coloniilor granulocitarmacrofagice (GM-CSF), peretele bacterian sau DC maturate ncrcate cu Ag (2,7,9).
b) Mecanisme ale micromediului tumoral - producia de prostaglandine, specii reactive de
oxigen i oxid nitric
Fenomenul de toleran sistemic la antigenele tumorale debuteaz la nivelul micromediului
tumoral. Mai multe molecule inhibitorii din micromediul tumoral joac un rol inhibitor asupra
rspunsurilor celulelor T, promoveaz apoptoza, cresc vascularizaia i mpiedic activitatea
limfocitelor T citotoxice (CTL):
- radicalii liberi de oxigen (RLO) i/sau oxidul nitric, prin activarea arginazei; RLO pot
inhiba funcia celulelor T asociat cu inhibiia lanului a TCR (component a
complexului de semnalizare), fenomen asociat cu neresponsivitatea generalizat a
celulelor T la pacienii cu cancer.
- indolamin-2,3 dioxigenaza (IDO) produs de ctre DC plasmocitoide, n tumor sau la
nivelul ganglionilor limfatici, inhib rspunsul celulelor T prin catabolismul triptofanului.
- TGF, produs de o varietate de celule (inclusiv celulele tumorale), cu efecte fiziologice
pleiotropice este un inhibitor potent a proliferrii celulare, blocnd ciclul celular n faza
G1.
- calea de semnal STAT3, activat constitutiv n numeroase tumori, implic tirozinfosforilarea, cu activarea transcripiei a numeroase gene; mai muli receptori
tirozinkinazici (EGFR, HER2/neu, src, cMet) activeaz calea STAT3, inhibnd producia
citokinelor proinflamatorii cu efecte imunosupresive i inducnd eliberarea factorilor
inhibitori a mai multor tipuri de celule din micromediul tumoral (DC, NK, granulocite).
Factori care regleaz calea STAT3, inducnd un micromediu dormant includ: IL-10,
VEGF, IL-6 i, posibil, IL-23 (10,11).
Influena sistemului imun asupra dezvoltrii tumorale: rolul pro- vs. anticarcinogenic
A INIIERII I PROGRESIEI
ANTITUMORALE INFLAMATORII
n ultimul timp s-au acumulat dovezi conform crora anumite tipuri de rspuns a celulelor T
(Th1) pot fi potenial anticarcinogenice. Rspunsurile Th1sunt caracterizate de producia de
IFN de ctre LT-CD4+ ca i inducia de rspunsuri ale LT-CD8+; IFN- activeaz i
componentele imunitii dobndite, precum macrofagele, care vor distruge celulele tumorale.
Rspunsurile Th1 sunt induse de semnalele STAT1 i sunt semnificativ stimulate de IL-12
(produs de macrofage sau DC). IL-12 nu activeaz numai rspunsul Th1, ci i activitatea
NK, care va contribui la atacul distructiv asupra celulelor tumorale. Recent, a fost descris o
familie distinct de citokine IL-12 (numit IL-23), ce moduleaz rspunsurile NK dependente
i cele adaptative de tip TH1 i promoveaz creterea distinct a unei subpopulaii de celule T
helper, numit Th17. Probabil, manipularea terapeutic a cii STAT ar putea converti cile
procarcinogenetice spre cele anticarcinogenetic ale rspunsului imun (12).
Principii de imunoterapie antitumoral
Progresele recente n nelegerea aspectelor eseniale ale imunologiei celulare i a
interaciunilor imune tumor-gazd au condus la dezvoltarea unor terapii imune capabile s
medieze rejetul celulelor canceroase metastatice la om. Acestea includ modaliti de abord
nespecifice, precum cele care implic imunizarea direct a pacienilor cu o varietate de
imunogeni, dar i modaliti care implic transferul adaptativ al celulelor efectorii activate.
Trei direcii principale ale imunoterapiei sunt disponibile actual:
1. Stimularea nespecific a reaciilor imune
(a) stimularea celulelor efectorii
(b) inhibarea celulelor reglatoare
2. Imunizarea activ pentru a crete reaciile anti-tumorale (vaccinurile anticanceroase)
3. Transferul pasiv a celulelor imune activate cu activitate antitumoral (imunoterapia
adoptiv). Detaliile sunt prezentate n capitolul Terapiile biologice n cancer(13).
Terapia non-antigen specific. Imunocitokinele i imunomodulatorii
Citokinele sunt proteine reglatoare solubile produse de celulele normale, care le afecteaz
creterea i metabolismul propriu (autocrinie), al celulelor vecine (paracrinie) sau altor celule
la distan (inclusiv cele tumorale), prin interaciunea cu receptorii de suprafa ai celulelor
sistemului limfoid i hematopoietic. Pn n prezent, dei au fost izolate peste 50 de citokine,
puine au ptruns n practica clinic, i doar dou s-au impus n studiile clinice randomizate n
oncologie: interleukina-2 (IL-2) i interferonul-alfa (IFN).
Interleukina-2 (IL-2) este produs de limfocitele T activate; dup legarea de un receptor
specific de suprafa al limfocitelor T (factori de cretere ai celulelor T), menine i activeaz
proliferarea acestora. IL-2 crete, de asemenea, activitatea limfocitelor T killer, induce
activarea subpopulaiei LAK (limfocite killer activated), faciliteaz proliferarea i secreia
imunoglobulinelor de ctre celulele B, induce secreia altor citokine, inclusiv IL-1, IL-6,
TNF- i IFN-. Este, pn n prezent, cea mai studiat citokin. Factorii responsabili pentru
aceste rspunsuri antitumorale nu sunt clarificai, totui studiile recente au demonstrat c
administrarea IL-2 poate conduce la expansiunea celulelor Treg periferice. Tratamentul cu
doze mari (high dose) de IL-2 este aprobat n tratamentul cancerului renal metastatic i n
melanomul malign.
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniial n 1957, de ctre Isaacs i Lindenmann, ca produs al
celulelor infectate viral, care protejeaz mpotriva altor infecii virale.
Recenta introducere a vaccinrii anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin
asociate acestei infecii, reprezint prima aplicare de succes a unui vaccin n profilaxia cancerelor. Totui, n
ciuda prezenei epitopilor HPV nalt imunogeni n cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace n
tratamentul pacienilor cu boal deja existent. Pn n prezent, dezvoltarea vaccinrii preventive antineoplazice
a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse.
Tratamentele imune pasive. Transferul de celule adoptive
Limfocitele infiltrative tumoral (TIL) sunt limfocite T introduse direct n tumor dup
cultura ex vivo n prezena IL-2, astfel nct manifest o rat crescut de reactivitate antitumoral, n special n melanomul malign.
Transferul in vitro al limfocitelor killer activate cu limfokine (IL-2) la oarecele singenic
determin regresia metastazelor pulmonare (n numr mic) i prelungirea supravieuirii. Studii
ulterioare privind imunoterapia adoptiv la subieci umani a determinat rspunsuri tumorale
complete durabile. Totui, nu au fost consemnate diferene pe termen lung ntre pacienii
tratai cu LAK plus IL-2 comparativ cu IL-2 singur.
Necesitatea de a avea mostre tumorale proaspete i culturi de celule tumorale pe termen lung, mpreun cu costul
ridicat, face ca utilizarea TIL s rmn o metod investigaional i nu de utilizare clinic curent.
Modalitile de imunoterapie adoptiv au demonstrat c populaiile celulare de celule T reactive pot conduce la
distrucia bolii tumorale metastatice voluminoase, totui regresiile tumorale pe termen lung au fost observate
numai la o minoritate dintre pacienii tratai.
I. Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate n terapia cancerelor. Citokinele sunt
proteine solubile produse de celulele normale ce afecteaz creterea i metabolismul propriei
celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distan (inclusiv cele
tumorale), prin interaciunea cu receptorii de suprafa ai celulelor sistemului limfoid i
hematopoietic. Pn n prezent, dei au fost izolate peste 50 de citokine, numai un numr
redus dintre acestea au ptruns n practica clinic. Discuia actual este limitat la citokinele
de utilitate clinic.
Indicatii: leucemie mielocitar cronic, melanom (n tratamentul adjuvant, ct i n terapia bolii metastatice),
limfoame non-Hodgkin cu grad sczut de malignitate, mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule
proase, cancer renal, sarcomul Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezional), asociat
chimioterapiei n tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU n cancerul de colon), terapia hepatitei cronice B
i C. Efectele secundare ale IFN- sunt: febr, mialgii, edeme (sindromul pseudogripal), n relaie cu doza
administrat.
2. Interferonul beta (IFN-) pare s aib proprieti similare cu ale IFN- deoarece
acioneaz pe acelai receptor. Este utilizat n tratamentul sclerozei multiple, dar exist puine
date cu privire la activitatea sa anti-tumoral.
3. Interferonul gama (IFN-) prezint o activitate antitumoral slab i o gam mai
larg de proprieti imunobiologice fa de IFN-. Activeaz monocitele i macrofagele,
regleaz expresia receptorului Fc i crete expresia MHC i a antigenelor asociate tumorii.
IFN- determin rezultate dezamgitoare ca agent antitumoral atunci cnd este utilizat
singur; n prezent este studiat n asociaie cu ali ageni biologici.
Este utilizat n profilaxia infeciilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor (2,3,4).
II. Imunoterapia pasiv cu anticorpi monoclonali
Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii intite care utilizeaz anticorpii fabricai care
se leag specific de factorii solubili din snge sau de moleculele de suprafa. Aceti anticorpi
pot bloca funcia normal a unor molecule-int care conduc la eliminarea acestor inte prin
mecanisme imune. Deoarece terapiile cu anticorpi monoclonali au fost dezvoltate utiliznd
versiuni de anticorp umanizai sau himerici, versiuni ale anticorpilor de oarece, acetia
prezint riscul de reacii transfuzionale incluznd: reacii urticariene, hipotensiune sau,
rareori, anafilaxie. Anticorpii monoclonali (AcMo) sunt ageni intii care recunosc
proteine/receptor de pe suprafaa celulei ca antigene particular pe suprafaa celulelor maligne.
Celulele maligne sunt vulnerabile la tratamentul direcionat mpotriva unor antigene
unice exprimate pe suprafaa acestora. Anticorpii monoclonali direcionai mpotriva
receptorilor factorilor de cretere sau sau altor inte celulare specifice au demonstrat un rol n
cretere n terapia cancerului. Astzi sunt utilizate i proceduri transgenice pentru a produce
anticorpi umanizai sau umani recombinai complei. Anticorpii sunt desemnai generic cu
sufixul mab. Anticorpii de provenien murin sunt desemnai prin sufixul momab, cei
himerici murini-umani prin ximab, cei umanizai prin zumab iar cei umani prin
mumab.
Mecanisme de aciune
Anticorpii ce se leag de antigenele celulare de suprafa pot determina distrugerea
celulelor tumorale prin:
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi ( ADCC)
citotoxicittea dependent de complement ( CDC)
alterarea semnalelor de transducie ( transmitere) n celulele tumorale
eliminarea antigenelor critice de pe suprafaa celular.
De asemenea, aceti anticorpi pot fi utilizai ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau
citostatice, cu toxicitate sistemic minim.
Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugai, conjugai i
radioimunoconjugai.
1. Anticorpii monoclonali neconjugai
Anticorpii monoclonali neconjugai afecteaz direct cile de semnal prin inhibarea
interaciunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali mpotriva fie receptorilor sau a
liganzilor acestora. Acetia pot stimula indirect mecanismele de aprare ale gazdei, precum
citotoxicitatea celular mediat de anticorpi ( ADCC) sau liza mediat de complement,
determinnd activitatea antitumoral. Exemple de anticorpi monoclonali neconjugai includ:
rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab etc. ( a se
vedea mai sus). Obstacolele majore n cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) rmn:
- antigenicitatea heterogen tumoral;
- fracia redus de AcMo injectai care se leag de tumor;
- incapacitatea anticorpilor de a penetra n masele tumorale solide voluminoase;
- legarea AcMo de antigene precirculante (legarea ncruciat a Ac monoclonali).
Rituximab (Mabtera, Rituxan) este un anticorp anti-CD20, utilizat n tratamentul
limfoamelor non-Hodgkin de joas malignitate. Rituximab induce depleia limfocitelor
B CD20+ la 70-80% din pacieni, cu descreterea nivelului imunoglobulinelor serice.
Efectele secundare constau n: hipotensiune, angioedem i sindrom de liz tumoral.
Este indicat actual n: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de
joas malignitate sau de tip folicular, cu antigen CD20+ i refractar la tratamentul
convenional ca i n tratamentul limfomul malign non-Hodgkin de diverse grade de
malignitate, folicular sau difuz, n asociere cu terapia citostatic. Se administreaz n
doz de 375mg/m2, n perfuzie I.V. lent, iniial cu debit de 50mg/h. n absena
reaciilor acute (care apar n general n primele 30-120 minute de la nceperea
perfuziei) se va crete ritmul de administrare cu cte 50mg/h pn la un debit maxim
de 400 mg/h, durata maxim a perfuziei fiind de 4-6 ore. Se repet administrarea
sptmnal, timp de 4-8 sptmni. Efecte secundare hematologice, digestive, reacii
de hipersensibilizare i alte efecte precum: mialgii, artralgii, sindrom pseudo-gripal,
Imunomodulatorii specifici
Inhibitorii CTLA-4
Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta mpotriva celulelor
melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice
(CTLA-4)
care joac un rol critic n reglarea rspunsului imun natural. Blocarea CTLA-4 stimuleaz
sistemul imun s distrug melanocitul malign. Cele mai frecvente efecte secundare ale
ipilimumab sunt la nivel gastro-intestinal ( diareea i inflamaia colonului), cutanate ( rashul
i inflamaia pielii); efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie, uveita i nefrita.
CTLA-4 este o molecul coinhibitorie care este exprimat pe celulele T, asociat cu un
semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducnd la reducerea activrii celulelor T
i a produciei de citokine i crend un micromediu inhibiror. Blocarea CTLA-4 prin
utilizarea unui anticorp anti-CTLA-4 blocheaz semnalul inhibitor i activeaz rspunsul
imun antitumoral.
Ipilimumab este un anticorp monoclonal care intete antigenul 4 (CTL.4) de pe limfocitul T, antigen care este
asociat cu o inhibare a rspunsului imun; inactivarea antigenului de ctre ibilimumab determin activarea
rspunsului imun.
Avantaje
Celule tumorale
modificate
genetic
Peptide
Dezavantaje
Aceleai dezavantaje
Sunt necesare culturi celulare
tumorale ex vivo
Sunt scumpe, cronofage
Sunt necesare cunotine
despre epitopi
Restricii HLA
Celule dendritice
Bibliografie
1. Restifo PN, Robbins PF, Rosenberg SA. Principles of immunotherapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS,
Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA. (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer - principles
and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
351-367.
2. Pardoll DM. Cancer immunology. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna
WG (eds): Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:7793.
3. Ghilezan N. Rolul sistemului imun n cancerogenez, progresie i rezisten tumoral. In Nagy V. (ed)
Principii de cancerologie general. Cluj-Napoca: Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu, 2007:48-60.
4. Miron L. Rolul sistemului imun n cancer. In Miron L (ed) Oncologie general, Editura Egal Bacu
2000:105-125.
5. Trinchieri G. Etiology of cancer: inflamation. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer - Principles and practice of oncology. 8th
edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 191-202.
6. Weber J, Dessureault S, Scott A. Tumor immunology and immunotherapy. In Chang AE et al. (eds)
Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 254- 268.
7. Host defense against tumors-tumor immunity. In Kumar V, Abbas AK, Fausto N.(eds)
Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. Seventh edition Elsevier Saunders 2004:
328- 332.
8.
9.
10.
11.
12.
13.