PROFILAXIA i TRATAMENTUL

BOLILE GENETICE

U.M.F IAI

PROFILAXIA BOLILOR GENETICE

= ansamblu de msuri pentru:

1.

cunoaterea i EVITAREA CAUZELOR bolilor genetice

2.

DEPISTAREA familiilor i persoanelor cu RISC GENETIC CRESCUT

3.

DIAGNOSTICUL PRECOCE al persoanelor afectate.

U.M.F IAI

A). PRINCIPALELE DIRECII

DE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICE

1. PROFILAXIA PRIMAR = evitarea APARIIEI bolilor genetice.

(a). Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII MUTAIILOR.
(b) Prevenirea APARIIEI BOLII la persoanele sntoase dar cu
PREDISPOZIIE GENETIC la boal.
2. PROFILAXIA SECUNDAR = DEPISTAREA PRECOCE a bolii
(c) Prevenirea NATERII unui copil cu genotip anormal la
cuplurile cu risc genetic crescut.
(d) Prevenirea MANIFESTRILOR bolilor genetice sau ale
COMPLICAIILOR lor la un copil nscut cu o boal genetic.
4 DIRECII DE PROFILAXIE, fiecare cu
mai multe ACIUNI

U.M.F IAI

1. PROFILAXIA PRIMAR:
a). Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII
MUTAIILOR.
Prevenirea PRODUCERII MUTAIILOR:
1. Cunoaterea i evitarea agenilor mutageni*.
Majoritatea mutaiilor sunt spontane,
prin erori de replicare / distribuie frecvena lor crete cu vrsta
2.

Reducerea vrstei reproductive:

femei sub 35 - 38 ani risc copii cu s. Down;
brbai sub 45 ani risc copii mutaii genice (ex.
neurofibromatoza 1; acondroplazia).

U.M.F IAI

Prevenirea PRODUCERII i/sau TRANSMITERII MUTAIILOR.

Prevenirea TRANSMITERII* MUTAIILOR la descendeni, prin:

1.

sfat genetic determinarea riscului genetic;

2.

diagnostic pre-simptomatic (naintea reproducerii) la purttorii

sntoi de mutaii dominante care se manifest clinic tardiv (ex.
ADPKD= boala polichistic renal a adultului cu transmitere AD);

3.

depistarea heterozigoilor sntoi (purttori de mutaii

recesive) Na + Na = 25% copii bolnavi;

4.

evitarea cstoriilor consanguine cresc frecvena ntlnirii

heterozigoilor.
5

U.M.F IAI

1.b). Prevenirea APARIIEI BOLILOR

la persoane sntoase dar cu PREDISPOZIIE
GENETIC la boli multifactoriale (PG + M = B).

1.

cunoaterea factorilor genetici (genelor) care determin PG

cercetri*;

2.

identificarea persoanelor sntoase cu PG; ex.:

3.

determinarea mutaiilor n genele BRCA1 i BRCA2 PG

la cancerul de sn;

proba hiperglicemiei provocate n DZ.

evitarea factorilor de mediu care transform PG BOAL.

6

U.M.F IAI

2. PROFILAXIA SECUNDAR:
DEPISTAREA PRECOCE* A BOLII

c). Prevenirea NATERII unui copil cu genotip anormal

la cuplurile cu risc genetic crescut, prin adoptarea
unei opiuni reproductive:
1. contracepia voluntar (temporar/definitiv)
adopie
2. fecundare in vitro (FIV) donatori de gamei,
3. diagnostic preimplantator,
4. screening i diagnostic prenatal.
7

U.M.F IAI

PROFILAXIA SECUNDAR: DEPISTAREA PRECOCE A BOLII

d). Prevenirea MANIFESTRILOR sau ale COMPLICAIILOR

bolii la un copil nscut cu o boal genetic, prin:
1.

screening neonatal depistarea precoce a nou-nscuilor

cu genotip anormal dar fr semne clinice de boal n
perioada neonatal (ex., fenilcetonurie);

2.
3.

diagnostic postnatal precoce;

diagnostic pre-simptomatic.

U.M.F IAI

B). SFATUL

SG = proces de comunicare prin

care pacienii i/ sau rudele lor cu
risc pentru o boal genetic sunt
informai i sftuii asupra:
- bolii i consecinelor sale,
- cilor prin care boala poate fi
ameliorat sau prevenit ,
- probabilitii (RISCULUI) apariiei
sau transmiterii ei n familie.

GENETIC
Pacientul / familia vor fi ajutai
s neleag:
boala: diagnosticul, evoluia,
posibilitile de ngrijire;
natura genetic, modul de
transmitere, gravitatea bolii i
riscul de recuren;
opiunile i alternativele
reproductive determinate de risc;
s ia o decizie informat;
s beneficieze de cea mai bun
corecie a bolii / riscului genetic
9

U.M.F IAI

SFATUL GENETIC (v. LP):

1. OBIECTIVE I CIRCUMSTANE DE ACORDARE.
2. PRINCIPII I METODE (ETAPE) DE REALIZARE.
3. CATEGORII DE RISC GENETIC (cu explicaii i exemple).
4. RISCUL GENETIC N BOLILE CROMOZOMIALE.
5. RISCUL GENETIC N BOLILE MONOGENICE
6. RISCUL GENETIC N BOLILE MULTIFACTORIALE.
7. PROBLEME ETICE:

Informaii clare, complete, corecte i neprtinitoare

Hotrrea final va aparine NUMAI individului / cuplului = SG nondirectiv

(Genetic medical: pag 316-326 si 560-562)

10

U.M.F IAI

C). SCREENINGUL BOLILOR GENETICE

1. DEFINIIE, PRINCIPII, CLASIFICARE.

Screeningul genetic:

identificarea PREZUMTIV ntr-o populaie a unei boli sau a

unui genotip anormal ne manifest clinic,

prin aplicarea unor proceduri simple, rapide, ieftine i cu

acuratee ridicat,

n scopul SORTRII persoanelor aparent sntoase care

probabil AU boala de cele care probabil NU au boala.
11

U.M.F IAI

SCREENINGUL BOLILOR GENETICE PRINCIPII:

Testele de screening :

NU

PUN DIAGNOSTICUL de boal

ci IDENTIFIC un grup populaional, la care vor trebui fcute
ALTE TESTE DIAGNOSTICE.

OBIECTIVE - printr-o intervenie precoce adecvat:

procesele patologice s fie prevenite (dgn+trtm);
sau persoanele implicate s ia o decizie reproductiv informat.
12

U.M.F IAI

2. TIPURI DE SCREENING GENETIC

n funcie de populaia int:
screening populaional i screening familial
(1). Screeningul populaional:

prenatal
: DTN, sdr. Down .a;
neonatal
: fenilcetonurie; hipotiroidie congenital, .a.
postnatal
: purttori sntoi de mutaii:
- heterozigoi (Na sau X NX a) pentru o boal recesiv frecvent
(talasemie, fibroz chistic; distrofie muscular Duchenne, etc);
- n viitorul apropiat determinarea susceptibilitii individual
la boli comune (medicin predictiv).
13

U.M.F IAI

SCREENINGUL BOLILOR GENETICE: CLASIFICARE

(2). Screening familial:

depistarea precoce a bolii la rudelor gr.I II sntoase ale
bolnavului, pentru a preveni boala sau pentru a lua o decizie
reproductiv informat.

4 tipuri:

presimptomatic (ADPKD; hipercolesterolemie familial, boal

Huntington; cancer sn sau colon);
purttorii sntoi de an. cromozomiale echilibrate;
heterozigoii n boli recesive (fibroza chistic; distrofia muscular
Duchenne);
premutaii (n sdr. X fragil i alte boli prin mutaii dinamice) .
14

U.M.F IAI

3. SCREENINGUL PRENATAL

DEFINIIE:
identificarea GRAVIDELOR CU RISC genetic / malformativ suficient
de mare,
pentru a justifica aplicarea unor proceduri de diagnostic INVAZIV,
care NU POT fi folosite la TOATE gravidele
(riscuri de avort, cost ridicat).

15

U.M.F IAI

SCREENINGUL PRENATAL

PRINCIPIU:
determinarea concentraiei unor markeri biochimici fetali* n serul
matern + ecografie fetal
pentru depistarea fetuilor cu:
defecte de tub neural (DTN) deschise (i alte MCg),
sindrom Down (i alte aneuplodii).
--------------------* proteine produse de ft n cursul perioadei gestaionale sau hormoni
produi de unitatea feto-placentar.

16

U.M.F IAI

2.1. SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE

Se face la 16 sptmni de
vrst gestaional;
alfa fetoproteina n serul
matern (AFP-SM) are valori
semnificativ mai mari la
gravidele cu fetui cu DTN
deschise.

17

U.M.F IAI

SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE

Circa 1-2% gravide au valori crescute ale AFP n serul matern
(peste pragul 2,5 MoM) se vor face TESTE DIAGNOSTICE:
ecografie fetal;
amniocentez + determinarea AFP i acetilcolinesterazei n
lichidul amniotic
Valori crescute ale AFP n LA se ntlnesc ns numai la 1 din 15
gravide cu AFP - crescute n serul matern
explicaie: exist i alte cauze ce produc creterea AFP-SM:
alte anomalii fetale, sindrom nefrotic, sngerri fetale.
Totui sensibilitatea AFP-SM este nalt
(depisteaz 80-90% DTN)
18

U.M.F IAI

2.2. SCREENINGUL PRENATAL AL SDR. DOWN (SD)

INDICAIE: la gravidele peste 35 de ani (risc ~ 3).

dar:
numai 5 % din gravide au peste 35 ani;
doar 25-30 % copii SD au mame peste 35 ani;
se preconizeaz extinderea SPN la toate gravidele !!!.

19

U.M.F IAI

a). Screeningul seric al Sdr. Down

la 16 spt. ( 2) de sarcin.

TRIPLU TEST (TT):

AFP - scade cu
aproximativ 25%,
E3u - scade cu
aproximativ 25%,
HCG - crete, se
dubleaz.
TT este pozitiv la ~ 5 % din
testri
20

U.M.F IAI

Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.

La gravidele cu test pozitiv obligatoriu AMNIOCENTEZ

de diagnostic FISH interfazic i/sau cariotip.
Test fals pozitiv la 5% din gravide cu TT pozitiv ft
normal;
valorile markerilor pot fi influenate de ali factori : vrsta
sarcinii; greutatea gravidei; gemeni; fumat etc

Test fals negativ la 5% din gravide cu TT negativ ft

SD (!!!).
21

U.M.F IAI

Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.

Prinilor trebuie S LI SE EXPLICE nainte de test c:

triplul test este numai un test de screening si NU unul de
diagnostic;
valorile normale REDUC probabilitatea ca fetusul s fie trisomic, dar
NU exclud total SD (!!!).
diagnosticul de CERTITUDINE se stabilete exclusiv prin
amniocentez i analiz citogenetic.
triplul test identific numai circa 60% din fetuii cu SD
22

U.M.F IAI

Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.

Performanele triplului test (60% SD) pot fi sporite la 70% dac se

cerceteaz un al patrulea marker:
inhibina A () sau beta-HCG () = quadruplul test (QT)
Efectuarea testelor (TT sau QT) la 16 spt VG 2-3 spt pentru
amniocentez i cariotip DEZAVANTAJ: perioad lung de
ateptare i anxietate !!!.

23

U.M.F IAI

b). Screeningul seric al Sdr. Down

la 12 spt. de sarcin (trim. I).

Detecie precoce prin testul dublu:

PAPP-A (proteina plasmatica A asociat cu sarcina) scade
iar beta-HCG (subunitatea beta liber a HCG) crete ;
se detecteaz circa 60% din sarcinile cu SD.
Rezultatele pot fi ns ameliorate prin cercetarea:
altor markeri serici:

inhibina A; AFP; E3u i

a unui marker ecografic: translucena (edem) nucal 3 mm:

TEST INTEGRAT = {PAPP-A + HCG + inhibina A+ AFP + uE3} +

transl.nucal = rata de detecie de 80% , cu 3% fals pozitivi
24

U.M.F IAI

Screeningul seric al Sdr. Down la 12 spt. de sarcin (trim. I).

Detecia precoce (trim. I) are

avantaje psihologice i
dezavantaje: nu depisteaz DTN; costuri mai ridicate.
Faptul c:
din cazurile de SD se nasc din gravide tinere (!)
testul integrat are o rat de detecie de 80 %
sunt argumente puternice pentru generalizarea testului la toate
gravidele.
25

U.M.F IAI

3. SCREENINGUL NEONATAL

Pentru BOLI MONOGENICE:

relativ frecvente,
care nu pot fi
diagnosticate clinic
la natere,
au consecine
severe,
costisitor de tratat
dup apariia
manifestrilor clinice

fenilcetonuria
hipotiroidia congenital,
galactozemia,
hiperplazia congenital
suprarenalian.
fibroza chistic,
hemoglobinopatiile, distrofia
muscular Duchenne (la biei),
deficiena n alfa -1-antitripsin
boli care NU pot fi
tratate ci numai ameliorate
+ sfat genetic i DPN.
26

U.M.F IAI

3.1. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU

FENILCETONURIE (PKU)
PKU - boal AR,
relativ frecvent (1:13.000 nateri),
produs de o deficien a fenilalanin-hidroxilazei
creterea concentraiei plasmatice a fenilalaninei i metabolitului
su fenilpiruvatul (fenilcetona),
scderea tirozinei.

Boala NU poate fi identificat clinic n primul an de

via.
Netratat, evolueaz >95% cazuri RM profund

RM poate fi prevenit cu o diet srac n fenilalanin,

din primele sptmni de via meninerea
fenilalaninei plasmatice la un nivel aproape normal.
27

U.M.F IAI

SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE

SCREENINGUL neonatal al PKU msurarea

fenilalaninei ntr-o pictur de snge
(cromatografie sau testul de inhibiie bacterian Guthrie)
Teste pozitive DIAGNOSTIC: dozarea cantitativ a
fenilalaninei i tirozinei n plasm.
Sensibilitatea testului = 95%; specificitatea = 100%

28

U.M.F IAI

3.2. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU

HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL

Hipotiroidismul congenital (CH):

boal frecvent (circa 1:4000 de nateri);
produs de:
agenezia tiroidian non-genetic,
defecte genetice n sinteza tiroxinei;
Hipopituitarism;

netratat la timp retard mental (RM) + dismorfii;

tratamentul cu tiroxin previne RM.

Screeningul neonatal al CH msurarea TSH n probe

de snge recoltate a treia zi de via.

29

U.M.F IAI

D). DIAGNOSTICUL PRENATAL

DPN act medical complex, nalt informativ, permite
depistarea la ft a numeroase anomalii congenitale i boli
genetice.
DPN se face exclusiv n scopuri medicale pentru a evita
naterea unui copil cu o afeciune genetic sau malformativ
grav / serioas..

Tehnicile de DPN sunt relativ scumpe, invazive (risc avort) dar

beneficiile sunt mari.
30

U.M.F IAI

1. TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL

Tehnici de DPN

Timpul optim
(spt)

Afeciuni diagnosticate
(analiza crz; determinri
biochimice; analiza ADN)

TEHNICI STANDARD
10 18

Anomalii congenitale

Biopsia de viloziti
coriale

10 - 12

Anomalii cromozomiale

Amniocenteza

15 - 18

a) Ecografia fetal
(nivel II)
b) Tehnici invazive

- lichid

DTN (determinare AFP)

- celule

Anomalii cromozomiale
Boli metabolice (analize enzime)
Boli moleculare (analize ADN)

Cordocenteza

18 - 21

Anomalii cromozomiale
31
Boli hematologice i moleculare

U.M.F IAI

TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL

Tehnici de DPN

Timpul optim
(spt)

Afeciuni diagnosticate

TEHNICI SPECIALE
Diagnosticul genetic
preimplantator
Amniocenteza
precoce

2
12 14

Trisomiile frecvente
Unele boli moleculare (ADN)
Anomalii cromozomiale

Analiza celulelor
fetale n sg. matern

> 20

Anomalii cromozomiale
Boli moleculare (analiza ADN)

Fetoscopia

> 20

Genodermatoze

32

U.M.F IAI

2. INDICAIILE DIAGNOSTICULUI PRENATAL

INDICAIILE

MAJORE:

(1) Vrsta matern peste 35 ani

(2) Triplu test pozitiv semne ecografice de alarm.
(3) Anomlie cromozomial structural la unul dintre prini.
(4) Istoric familial de boal monogenic (AR, AD sau LX) care poate
fi diagnosticat la fetus prin analize biochimice sau ADN
(5) Istoric familial sugestiv pentru o boal legat de X pentru care NU
exist un test specific de DPN ( selecie sex).
(6) Copil cu o boal cromozomial (SD) de novo.
(7) Copil cu suspiciune de defect de tub neural.
(8) Rude de gradul I cu o malformaie unic (n special malformaie de
cord) sau un sindrom plurimalformativ (posibil mendelian)
(9) Agresiuni teratogene n cursul sarcinii.
(10) Istoricul obstetrical pozitiv (av.sp. repetate; nn mori)
33

U.M.F IAI

COMENTARII DPN
DPN o nou i valoroas opiune reproductiv* .
DPN normal n 95% din cazuri sprijin psihologic dar NU
exclude posibilitatea unei anomalii fetale !!!.
Depistare unei anomalii fetale (5%) cuplul parental va decide
evoluia ulterioar a sarcinii, n funcie de:
manifestrile i severitatea bolii,
posibilitatea penetranei i expresivitii variabile,
posibilitilor de corecie prenatal/ neonatal

Decizia informat a cuplului cu privire la ft va trebui respectat i

protejat (principiul autonomiei).
-----------------------------------------* Pn la introducerea DPN cuplurile cu risc genetic crescut aveau doar posibilitatea
asumrii riscului sau evitrii oricrei sarcini (prin contracepie sau sterilizare voluntar).
34

U.M.F IAI

Dileme i controverse etice

privind diagnosticul prenatal
(1). ntreruperea sarcinii cu un ft afectat:
- pentru:
ntreruperea sarcinii este un ru mai mic dect o via de suferin;
- contra:
dreptul ftului la via (to kill or not to kill);
alterarea semnificativ a statutului persoanelor handicapate.

(2). Autonomia cuplului versus beneficiul ftului.

Decizia cuplului de a ntrerupe sarcina n cazul unor afectri fetale medii sau
uoare, eventual tratabile:
- pentru:
se va respecta, pe baza principiului autonomiei.
- contra :
DPN se face exclusiv n scopuri medicale, pentru a evita naterea unui
copil cu o afeciune genetic sau malformativ grav/serioas.
35

U.M.F IAI

E). STRATEGII DE TERAPIE* A BOLILOR GENETICE

1.
2.
3.
4.
5.

Tratament simptomatic;
tratament patogenic;
terapie de substituie;
terapie celular;
terapie genic:
de nlocuire a genei mutante,
de blocare a expresiei genei mutante.

36

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

1.

Tratamentul simptomatic = metode de tratament care

acioneaz la nivelul fenotipului:

metode educaionale prevenirea unor factori declanatori ai bolii,

metode farmacologice combaterea unor manifestri / complicaii,
intervenii chirurgicale corecia malformaiilor congenitale.

37

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

2. Tratamentul patogenic = tratamentul tulburrilor

metabolice sau biochimice asociate bolilor genetice
Metode farmacologice sau nutriionale ce urmresc:
restricia substratului (ex., fenilalanin n PKU),
utilizarea unor ci metabolice alternative pentru ndeprtarea
metaboliilor toxici (ex., allopurinolul n gut),
utilizarea unor inhibitori metabolici (ex., statinele n
hipercolesterolemia familial),
nlocuirea produsului deficitar (ex., tiroxina n hipotiroidie).
38

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

3. Metode de tratament care acioneaz la nivelul

proteinei deficitare
Terapia de substituie: ex, factorul VIII n hemofilia A; enzime n
boli lizozomale.

4. Terapia celular:
- transplante de organe,
- implantarea unor celule difereniate sau celule stem.
39

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

5. Terapia genic
Terapia genic const n MODIFICAREA GENETIC a celulelor bolnavului
prin transferul ADN (gene, fragmente de gene, oligonucleotide) sau ARN
(oligonucleotide anisens),
cu ajutorul unui vector.

40

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

Terapia genic somatic:

Introducerea unei gene n celulele somatice prin:
manipularea celulelor proprii ale pacientului n afara
organismului (terapie ex vivo),
tratarea celulelelor fr ndeprtarea lor din organism
(terapie in vivo).

41

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

Terapia genic somatic:

Din punct de vedere al scopului urmrit, se pot deosebi:

terapia genic de NLOCUIRE (numit i terapia genic clasic) transferul n celulele somatice a unei gene normale
corespunztoare genei mutante
cu ajutorul unui vector viral sau non-viral;
terapia genic de BLOCARE a expresiei genei cu ajutorul uno
oligonucleotide anti-sens,
ribozime
ARN interferent
42

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

Boli ereditare candidate pentru terapia genic

Deficiena adenozin dezaminazei.

Hemofilia B.
Distrofia muscular Duchenne
Fibroza chistic.
Hipercolesterolemia familial

43

U.M.F IAI

STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE

Terapia genic pentru bolile neereditare

Forme neereditare de cancere

Uciderea intit a celulelor canceroase

Inactivarea oncogenelor sau a proteinei codificat de oncogena

activat (ex, Herceptin, anticorp monoclonal pt proteina ERBB2
n cancer de sn).

Inseria unor gene supresoare a creterii tumorale (precum gena

TP53 n cancerele ovariene).

unele boli cardiovasculare.

unele boli infecioase (SIDA)

44