TB infecie versus boal

Rezervorul de infecie TB
Bolnavii eliminatori de bacili
Infectaii care pot deveni bolnavi

Bolnavii
TB Incidence Rates - 2012

Americas 3%

Europe 4%

SE Asia 35%

024
2549
5099

Africa
30%

West Pacific 20%

100299
>300
No estimate

Per 100 000 population

Asia (59% of 9.4 million cases)

Africa (26% - HIV infection rate ~ 80% of HIV+ TB

cases)

Incidena TB n Romnia 2012

Constana 748 cazuri

Romnia
- 16908
Locul 6

Diagnostic?
Diagnostic clinic
In 15-20% din cazuri - Suspiciune TB
Confirmare laborator (+/-)

Diagnostic bacteriologic (+) iniiere tratament

Reducere morbiditate si mortalitate TB
Scade riscul de diseminare a infectiei

TB Diagnostic
Prima regula pentru diagnostic
este sa te gandesti la TB .
Includerea TB in dgs diferential cand istoricul
si simptomele sunt consistente cu
diagnosticul TB
Cereti investigatii adecvate (ZN, LJ, HP)

Metode diagnostice
Screening al infectiei
Test Tuberculinic +/- IGRA

Diagnostic bolii TB
Istoric medical
Examen fizic
Radiografie
Exam Bacteriologic
FBS
Context epidemiologic

Screening infectie TB
Cine trebuie screenat
Comunitati din zone cu prevalenta inalta
Grupe cu risc (HIV)

Cum?
Test tuberculinic si IGRA
Metoda Mantoux
purified protein derivative = PPD

Mantoux Test Tuberculinic

Metoda preferata in diagnosticul infectiei
TB la adulti si copii
Anchete epidemiologice
Examininare contacti ai bolnavilor cu M(+)
Risc infectie
Examinare Rx +/- bk - persoane hiperergice

Mantoux
Injectare id
0.1 ml 2, 5, 10 TU PPD
Produce flictena 6 - 10
mm diametru
Atesta
hipersensibilitatea
intarziata

Interpretarea

Diametrul transversal al induratiei

Clasificarea reactiilor tuberculinice

>5 mm = reactii pozitive la
Infectatii HIV
Contacti ai bolnavilor TB
Persoane cu leziuni fibrotice/ sechele TB
Patienti cu transplant / alte cauze de
imunosupresie

Clasificarea reactiilor tuberculinice

>10 mm = pozitive
Cetateni ai tarilor cu prevalenta TB crescuta
(India, China)
Consumatori de droguri iv
Rezidenti si angajati unitati cu risc (Spitale,
Sanatorii)
Personal din laboratoare de
mnycobacteriologie
Copii <4 ani expusi de adulti

Rezultate false TT
Fals negative

Aplicare gresita
Anergie post boli infectocontagioase, prim trimestru sarcina
Febra
Malnutritia
Corticoterapia
Infectie TB in perioada de incubatie (2-10 saptamani; medie 2
luni)
Varsta < 6 luni
TB boala severa (miliara, meningita, pleurezie, forme extinse)

Fals positive
BCG vacinare
NMT (Nontuberculous mycobacteria) infectie

Efectul de amplificare (Boosting)

Persoane cu LTBI pot avea TT negativ
peste ani (reversie tuberculinica) skin test
reaction when tested years after infection
Un TT initial negativ poate stimula
abilitatea de reactie pozitiva la retestare
iar reactia positiva consecutiva sa fie
interpretata ca o noua infectie

Contexte de valorificare diagnostica TT

Viraj tuberculinic
Salt tuberculinic

Testarea in doi-pasi (AE)

La interval de 2 luni (8 saptamani)
Prim test (+), consideri persoana infectata
Vaccinare BCG prexistenta?
Daca al II-ea test e (+) cu d>=10 mm :
salt tuberculinic = LTBI

Prim test (-), retestare 8 sapt.

Daca al II-ea test e (+):
viraj tuberculinic = LTBI

Primoinfecia TB

Inhalarea particulei infectante

Multiplicarea MTB

Istoria natural a tuberculozei

n absena tratamentului, evoluia bolii
este spre cronicizare, cu perioade de
acutizare separate de faze de remisiune,
i, n final, deces dup aproximativ 5 ani
de evoluie.

Predispozitia la tuberculoza si
sistemul HLA
S-a constatat c exist o variaie a antigenelor
HLA de la o zon geografic la alta, de la o ras
la alta.
Diveri autori cum ar fi Al- Arif (1979), van Eden
(1983), Hwang (1985), Singh, Lee, Ko i
colaboratorii au asociat TB cu anumite
configuraii HLA:
HLA-B15 la negrii afroamericani,
HLA-DR5 i HLA-DRw6 la indienii hindui,
HLA-B12 la coreeni.

Paradigme:
infecia tuberculoas nu confer imunitate
absolut,
mbolnvirea tuberculoas nu este unic,

Ciclul infeciei tuberculoase

poate include, la om, 2 etape importante generate de
disjuncia existent n tuberculoz ntre infecie i
mbolnvire:
prima etap de la expunerea la sursa de infecie pn la
apariia sau nu a infeciei tuberculoase
a II-a etap de la infecie la mbolnvire, cu formele
cunoscute de:
TB primar,
TB secundar sau
forme de continuitate TB primosecundare (descrise de
Aschoff).

Risc de mbolnvire TB
Factor de risc
Infecie TB recent sub 1 an
Infecie TB 1-7 ani
Infecie HIV
Toxicomania iv
Silicoza

Riscul
relativ
20-80

INFECIE
10-15 persoane/an

2
35-140
10

5-10%

30-70

Diabet zaharat

4-6

Insuficiena renal

4-9

Sechele TB

2-4

Subponderali

2-3 50%deces

BOALA

20% cronicizare
30%vindecare spontan

Patogenia bolii TB
Mycobacterium tuberculosis transmis prin
nucleosoli inhalati
MTB in plaman- Replicare:
infectie +/- boala
Infectia nu progreseaz spre boal (85-90%).
Mycobacteriemia poate insamanta orice tesut si
organ

Consecinele infeciei TB
Simptome + Rx= boal (10-15%)
60% adenopatie versus Ghon 40% RX.
Teste imunologice (+) care atesta
infectia = alergia la antigenele bacilare/
secretia de INF
Leziuni de diseminare postprimar
apical

Tuberculoza Primara
Interaciune gazda - bacil
guvernat de raspunsul imun.
Stadiul Primar de boal:
Un singur granulom n parenchim +
adenopatia hilara (Ghon complex).

Adenopatia traheobronsica
fistulizata- Forme maligne:
Pneumonia progresiva primara
cazeoasa ulcerata
Bronho- pneumonia
Miliara diseminata in mica
circulatie/ marea circulatie.

TB primar
Complexul primar descris de Ranke:
Triada:
Focarul parenchimatos / afect primar GHON
Diseminare limfatica spre statia ganglionara
Adenopatia satelita

Imunopatologia TB primare
Robert Koch (1845-1910) observ c sistemul
imun joac un rol vital n TB.
Mijloacele de aprare include 2 tablouri:

Imunitatea mediata celular (IMC)

Hipersensibilitatea intarziata (HSI)

Raspunsul imun si patogenia

Max B Lurie and Dannenberg:
Modelul iepurelui
modificarile imunopatologice dupa
infectarea cu MTB prin aerosoli
Proces schematizat in 4 faze

Faza I depinde de:

virulenta MTB + puterea bactericida a MA.

MTB alveole
MA fagocitare
MA receptori multipli
[complement receptori
(CR1, CR3, CR4),
mannose receptor,
CD14,
Ig G Fc receptor,
scavenger receptori].

Faza II (7-21 zile)

MA nu pot distruge sau inhiba multiplicarea MTB
Factori chemotactici generati de liza MA:
complement c5a,
citokine [monocyte chemotactic factor(mcf-1)]
Monocitele migreaza spre alveole si ingera MTB
(monocitele nu sunt activate si nu au nici rezistenta
genetica sa distruga MTB).
Bacilii si monocitele dezvolta o relatie simbiotica.

Faza III
Control imun prin scresterea rezistentei la
infectie.
Se dezvolta IMC si HIS care inhiba
multiplicarea MTB.
Incepe > 2-3 sapt de la inhalare MTB.

Granulomul
MA ingera MTB
Macrofagele si monocitele din sange sunt atrase
chemotactic.
> 2 sapt. post-infectie, macrofagele infectate se dispun in
centrul unei leziuni si capata morfologie de celula
epitelioida.

Celule Epiteloide n Granulomul TB

Granulomul TB
Pe masura ce unele celule mor, apare necroza
de cazeatie.
La periferie, macrofage activate si neutrofile.
> 4 sapt nr de macrofage mature la periferia
zonei de cazeum creste.
Celule multinucleate gigante (Langhans) se
formeaza prin fuzionarea macrofagelor activate.
Apar limfocitele MTb-specifice si inconjura
leziunea
Apar celule plasmatice si fibroblasti care
incapsuleaza granulomul

Tuberculous Granulomas

Foliculul Kester
Se constituie dup aproximativ 3 sptmni de la contactul
infectant - MA i MTB
Leziunea are aspect clasic, n cocard:
centru cazeos i, din interior spre periferie, urmtoarele straturi de
celule dispuse n palisad:
celule gigante multinucleate provenite prin contopirea celulelor
epitelioide, cu mai muli nuclei dispui la periferie ca o piatr a
unui inel sau cu un inel cu pecete (celule Langhans);
celule epitelioide (difereniate din macrofage sub influena
fosfatidelor),
limfocite (sensibilizate la tuberculoproteinele MTB) i, la periferie:
macrofage i monocite n coroan

Formarea granulomului

MTB intra
T Limfocite.
Macrofage.
Celule epitelioide.
Proliferare.
Necroza centrala.
Celule gigante.
Fibroza.

Soft-Granulomul

In 2-3 sapt.
Centrul tuberculului e cazeos si
Apare HIS la MTB (TT +)
citokine TNF-, complexe imune,
complement si produsi toxici din bacili.
Hard tuberculul e convertit in soft (fenomen
care coincide cu TT +).

Supravietuirea MTB
In cazeum
Ani
Multiplicarea e inhibita de pH(6.5),
anoxia si acizii grasi inhibitori.

Imunitatea mediata celular vs.

hipersensibilitatea intarziata
IMC
MA activate de antigen-specific T-cel, capata
abilitate sa distruga MTB ingerati.
HIS
fenomen separat care consta in distrugerea
macrofagelor si a tesutului din jur, rezultand
necroza cazeoasa.

IMC & HSI

Concura la
formarea
granulomului

Faza IV
In general, soft granulomul se vindeca prin
fibroza sau calcificare,
Uneori, apare lichefierea zonei centrale de
cazeum.
Cazeumul poate disemina pe cale bronsica sau
limfatica n plmni.
TB progresiv primar = diseminat (miliar)
apare la imunodeprimai.
Bacilii dormani explic posibila reactivare la
distan n timp

Morfopatologia tuberculozei
Procesele tuberculoase se disting de cele
inflamatorii comune prin bimorfismul lor tisular
exprimat prin:
leziuni nodular-proliferative (noduli/tuberculi) i
leziuni exudativ-proliferative (infiltrative i
exudative).
Ambele tipuri de leziuni au ca element comun
prezena celulelor epitelioide i a necrozei de
cazeificare.

Fibroza
Tesut conjunctiv cu fibre reticulare
procolagen, colagen si elastice.
Proliferarea fibrelor reticulare e tipica ptr
tuberculi si tesutul de granulatie TB.
Tuberculii fara cazeum se converg in
colagen (sechele hialine).

Calcificarea
Depozitarea calciului in cercuri concentrice
comparabile cu inelele Liesegang.
Leziunile cazeificate au tendinta la calcificare.

Dgs TB primara - dificil la copil

Criteriu epidemiologic
Contactul cu un bolnav de TB eliminator de
bacili intra-/extradomiciliar
Criteriu imunologic
IDR la PPD pozitiv / Quantiferon pozitiv
Criterii clinice
Context clinic sugestiv: tuitor de peste 3
sptmni, deficit ponderal de peste 10%,
subfebrilitate i dispnee fr alt cauz,
kerato-conjunctivit flictenular, eritem nodos;

Eritem nodos

Dgs TB primare
Criteriu radiologic
Adenopatii hilare sau mediastinale, condensri de tip
pneumonic sau bronhopneumonic cu
hipertransparene incluse cu/ fr reacii pleurale sau
atelectazii;
Criteriu bronhoscopic
Fistule, compresiuni sau stenoze bronice, esut de
granulaie perifistular;
Criterii de dgs pozitiv
Examen bacteriologic pozitiv n aspiratul gastric
matinal sau bronic, sput indus sau emis spontan;
Examen histopatologic sugestiv (biopsie ganglionara).

RX-supra-diagnostic TB I
Overdiagnosis

NTI, Ind J Tuberc, 1974

Complex primar Ranke

1. sancrul de inoculare
2. limfangita
3. adenopatii localizate
hilar sau paratraheal

adenopatie

limfangita
complex primar

Complexul Ranke

Epituberculoza
Elias Neuberg
Fara cazeificare
Infiltrat perileziuni

adenopatie
voluminoasa
paratraheala si
hilara

adenopatie
paratraheala

TB PEDIATRIC

copiii forme paucibacilare

dificultate n confirmarea diagnosticului(<30%)
dificultate n detectarea rezistenei

Open tuberculosis
O fistula traheobronic = bk (+)
TB primar nu are caviti.

Algoritm diagnostic al TB
Primare
Cough 3 weeks

If 1 positive,
X-ray and
evaluation

AFB X 3

If 2/3 positive:
Anti-TB Rx

If negative:
Broad-spectrum antibiotic 10-14 days

If symptoms persist, repeat AFB smears, X-ray

If consistent with TB
Anti-TB Treatment

Caz clinic
Copil 5 ani cu febra si tuse 3 sapt,
transpiratii.
Fara istoric de contact TB.
CXR

Miliara cutanata

Dr M. Ramam, Department of Dermatology, All India Institute of Medical Sciences, New

Delhi, India).

Examen RX- CT

RMN

Caz clinic
Persoana de sex feminin, 25 de ani ;
Fara istoric de boli rare in familie ;
Tratata cu tratament estroprogesteronic
pentru dismenoree de la 16 la 18 de ani ;
Fumatoare, 5-10 tigari/zi, de la 18 la 22
de ani ;

Istoricul Clinic
Dupa varsta de 18 ani, pacienta incepe sa
acuze episoade rare de dispnee la efort si tuse
seaca ;
La varsta de 20 ani a suferit primul
pneumotorax (PNX) , urmat de alte 4 PNX
(drepte) tratate cu pleurodeza ;

Rezolutie completa a
PNX

Octombrie 2003 :
durere toracic acut si
dispnee severe
Radiografia toracica a evidentiat adenopatie
mediastinal i prezenta de pneumotorax
bilateral.
Drenaj pleural bilateral, care a condus la
solutionarea rapida a PNX .

Dupa resorbtia PNX i s-au efectuat

urmatoarele investigatii :
Gazele sanguine ;
CT cu rezolutie inalta ;
Teste functionale pulmonare ;
Testul de mers timp de 6 minute ;
Bronhofibroscopie cu lavaj bronhoalveolar.

Octombrie 2003
pH
Gazele sanguine :

7,49

PaO2

60 mmHg

PaCo2

28 mmHg

HCO3

21,3 mmol/l

SaO2Hb

93 %

Testul de mers
timp de 6 minute :
Saturatia de oxigen in repaus = 93 %
Valoarea medie a saturatiei de oxigen in timpul
testului = 71 %
Dupa efectuarea testului de mers timp de 6
minute se constata o desaturare grava si perceptia
de dispnee severa

Lavaj bronho alveolar (LBA):

Cresterea numarului total de celule cu prevalenta

macrofagelor incarcate cu pigment ;

Procentul de limfocite scazut (limfopenie LBA).

CT cu inalta rezolutie

Chisturile au pereti subtiri si

regulati ;
Forma lor este predominant
rotunda, dar sunt prezente si
chisturi cu forma poligonala sau
neregulata ;
Configuratia loe este simetrica,
fara predominanta superioara ,
inferioara sau centrala .

Interventie chirurgicala pentru reducerea

volumului pulmonar si biopsie pulmonara

Rezultate histologice
Ingrosare difuza de interstitiu, cu dovezi de
proliferare a musculaturii netede in jurul si in
interiorul limfaticelor si venulelelor pulmonare, dar
si al cailor respiratorii ;
Dilatare chistica difuza in spatiile aeriene
terminale .

Imunohistochimie
Proliferarea musculaturii netede pozitivata atat de
actina din musculatura neteda, cat si de Ac HMB-45 ;
In plus, mai multe celule au fost pozitive pentru
receptorii de estrogen si doar cateva pentru receptorii
de progesteron .
In consecinta, la examenul histopatologic,
diagnosticul a fost : Limfangioleiomatoza
pulmonara

Analizarea in ansamblu a
cailor respiratorii distale
evidentiaza proliferarea
anormala de tesut muscular
neted , cu formarea de septuri
interstitiale groase ce
delimiteaza spatii chistice mari
si rigide
Detaliul imaginii anterioare
evidentiaza musculatura
neteda ce formeaza septuri in
jurul bronhiolelor (stanga) si
vasului de sange (centru)

Celulele musculare
netede prolifereaza in
spatiile alveolare si
determina obstructie
in parenchimul
pulmonar

Tesutul este format din celule

fusiforme diferentiate care sunt
difuz pozitive pentru actina
musculaturii netede la testele
imunologice , actina fiind un
marker specific musculaturii
netede

Sectiuni seriate au fost marcate de anticorpi cu receptori de

estrogen care sunt localizati preferential in interiorul nucleelor
celulelor epidermoide LAM

LIMFANGIOLEIOMIOMATOZA
LAM

-Patologie rar,
ntlnit la femei de vrst fertil;
-se citeaz n literatur un singur
caz de LAM la brbai;

Distrugere progresiv a
tesutului pulmonar + AM
-cauza acestei distrugeri const n formarea de
chisturi i proliferarea anormal a celulelor
musculare netede
(care in mod normal nu ar trebui sa se gaseasca in pulmon);

Patogenia este necunoscut;

-se pare ca ar fi vorba de o pierdere a

functiilor de supresie tumorala a unor enzime;
-anomalii ale proteinelor implicate in sinteza
catecolaminelor;
-implicarea hormonilor estrogeni;

Simptomatologie:
dispnee,
tuse cu hemoptizie,
wheezing,
dureri toracice,
fatigabilitate;

Afeciuni pleurale

pneumotorax spontan,
Frecvent recurent,
Posibil bilateral;-chilotorax,
rar chiloperitoneu,
foarte rar chilopericard;

-alte complicatii:limfangioleiomioame
(dureri abdominale,edeme);
-angiolipoame renale(CT),hemoptiziile pot fi chiar masive;meningioame;

Functia pulmonara:-sindrom
obstructiv sau mixt;
-hiperinflatie(creste CPT)cu air
trapping(creste VR si VR/CPT);-scaderea
reculului elastic;-scaderea capacitatii de
difuziune a gazelor respiratorii;

-vom putea suspecta LAM la o

femeie tanara,
cu AM, emfizem, pneumotorax
recurent,
chilotorax, toate acestea
confirmate prin HRCT;
este necesara biopsia pulmonara;

-radiografia pulmonare aparent normala

n primele faze ale maladiei;

Diagnostic diferential:
emfizem (deficit de alfa 1 antitripsina);astm,
histiocitoza pulmonara cu celule
Langerhans;
sarcoidoza chistica stadiul IV,
scleroza tuberoasa,
pneumonita de hipersensibilizare cronica;

Prognostic:
8-10 ani (mai mica in cazul sarcinii sau
administrarii de estrogeni);
unii medici considera ca sarcina ar agrava
evolutia LAM;

Tratament:

ovarectomie;
progestative;
evitarea sarcinii(?);
transplant pulmonar;
se fac studii randomizate pentru
introducerea unor medicamente care, se
pare, ar determina o scadere a
FEV1(Rapamicina(USA),Everolimus+Doxi
ciclina (USA,Europa).

-imagine histologica LAM

Sarcoidoza

Stadium I

II

III

IV

Adenopatia hilar n sarcoidoz

bilaterala, simetrica, policiclica este imaginea
clasica, iar conventional, se admite ca din pdv
radiologic, sarcoidoza poate fi stadializata astfel:
stagiu I: adenopatie hilara bilaterala, cu sau fara
adenopatie mediastinala
stagiu II: AHB + infiltrate pulmonare
stagiu III: infiltrate pulmonare fara adenopatie
stagiu IV: fibroza ireversibila cu pierdere de
volume pulmonare