Capitolul

1
FARMACOLOGIE GENERAL

DEFINIII
Farmacologia general: tiina care studiaz interaciunea dintre
medicamente i organismul uman, precum i substanele medicamentoase utilizate
pentru prevenia i tratamentul bolilor.
Toxicologia: ramur a farmacologiei care se ocup de efectele nedorite ale
substanelor medicamentoase asupra organismului.
Medicamentul este o molecul de mici dimensiuni, introdus n organism
pentru a modifica funciile acestuia.

MEDICAMENT

I EFECT FARMACOLOGIC
Efectul farmacologic reprezint totalitatea modificrilor produse de farmacon
n starea morfofuncional a organismului; se mai numete i rspuns.
Pentru a produce un efect, medicamentul trebuie s ndeplineasc dou
condiii fundamentale:
substana activ s aib proprieti fizico-chimice adecvate pentru a
interaciona cu structurile receptoare din sistemele biologice;
substana activ s ajung n concentraie adecvat la structurile receptive
(la locul aciunii).
ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT N ORGANISM
Dup ce a fost introdus n organism, medicamentul parcurge urmtoarele
etape:
farmaceutic - medicamentul este cedat, n forma farmaceutic de administrare, la locul de absorbie;
farmacocinetic - medicamentul parcurge etapele de absorbie,
distribuie, biotransformare i eliminare;
farmacodinamic - n care medicamentul ajunge la locul n care i
desfoar aciunea.
FACTORII CARE INFLUENEAZ EFECTUL UNUI MEDICAMENT
doza administrat;
posibilitatea de ptrundere la locul aciunii;
viteza de eliminare.

Compendiu de farmacologie

Figura 1. Etapele farmacocinetice ale medicamentelor

I. Noiuni de farmacocinetic
Farmacocinetica este tiina care se ocup cu studierea drumului parcurs de
medicament de la introducerea n organism pn la locul su de aciune i apoi pn la
eliminarea sa.
Medicamentul este supus urmtoarelor procese:
- eliberare la locul de administrare (faza farmaceutic);
- absorbie;
- distribuie;
- metabolizare;
- eliminare sau excreie.

I.1. CILE DE ADMINISTRARE I ABSORBIA

MEDICAMENTULUI
I.1.a. Cile de administrare a medicamentelor
intern (oral);
parenteral (subcutanat, intramuscular i intravenos);
extern (prin tegumente i mucoase).
Administrarea oral
este ieftin, cea mai folosit, cea mai sigur pentru marea majoritate a medi-

Farmacologie general

camentelor;
n tractul gastrointestinal exist o mare suprafa de absorbie, exist zone cu
pH diferit;
exist enzime ce pot inactiva medicamentele, exist acizi care pot anihila efectul medicamentelor;
la nivelul stomacului se absorb medicamentele liposolubile i acizii slabi, dar nu
i bazele slabe sau medicamentele cu un caracter acid sau bazic pronunat (acestea
sunt puternic ionizate); ingerarea de alimente schimb pH-ul i poate influena absorbia
unor medicamente (de aceea unele preparate sunt concepute a fi enterosolubile), iar n
unele cazuri se poate produce chiar diminuarea semnificativ a absorbiei (ex.
tetraciclin cu iaurt);
la nivelul intestinului se pot absorbi att bazele ct i acizii slabi, suprafaa de
absorbie este foarte mare (100 m3), exist zone cu pH diferit, etc.
Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor administrate pe
cale oral:
pH-ul i enzimele ce inactiveaz medicamentele;
metabolizarea la primul pasaj hepatic;
biodisponibilitatea;
factori diveri precum: coninutul gastric ce poate accelera tranzitul intestinal,
interaciuni ale medicamentelor cu alimentaia, modificarea motilitii intestinale; trecerea din stomac n duoden necesit 15- 4h, n funcie de medicament. Administrarea
nainte de masa grabete aceast trecere.
Administrarea parenteral
administrarea intravenoas: absorbia este influenat de mai puini factori
dect n administrarea oral. Medicamentele administrate intravenos ajung direct n
fluxul sanguin; trebuie s se fac lent, n cel puin 1 minut, pentru a evita concentraii
mari de medicament la locul de aciune;
risc de reactii adverse serioase precum febra, frison, embolie pulmonara
administrarea intramuscular: soluiile apoase se absorb mai rapid dect
cele uleioase. Exist preparate tip depozit care se administreaz intramuscular;
prin administrare subcutanat medicamentele se absorb mai lent; nu se
administreaz cantiti mari, iritante, de medicamente.
Alte ci de administrare
administrarea inhalatorie este recomandat pentru ageni farmacologici ce
se vaporizeaz rapid sau care se disperseaz uor. Reprezint o cale de administrare
pentru medicamentele ce acioneaz asupra cilor respiratorii.
administrarea local (topic) este utilizat pentru a micora efectele sistemice (nu n toate cazurile!). Zonele n care se recomand administrarea local sunt:
ochi, tegumente, nas, faringe, vagin, rect, etc.
administrarea transdermic (aplicarea medicamentelor pe piele viznd efecte sistemice). Absorbia este lent, cu un efect ndelungat. Pielea reprezint o barier
lipidic.
9

Compendiu de farmacologie

administrarea sublingual: evit primul pasaj hepatic, absorbie bun, rapid.

Medicamentele sunt mult mai eficace cnd se administreaz sublingual, dect atunci
cnd se administreaz oral. Evit inactivarea la nivelul stomacului. Nu se pot administra dect cantiti mici de medicament.
administrarea intrarectal: este util pentru medicamentele care produc
grea cnd sunt administrate pe cale oral; nu sunt acceptate ntotdeauna de pacient;
venele hemoroidale inferioare se vars n vena cava inferioar ocolind astfel vena port
i evit, n bun msur, primul pasaj hepatic.
administrarea intraarterial sau intratecal (cateter): este o administrare
direct spre organul int vizat.

I.1.b. Absorbia medicamentelor

Absorbia medicamentului reprezint trecerea unui medicament de la locul de
absorbie n circuitul sanguin. Pe parcursul acestui proces medicamentele trebuie s
treac prin una sau mai multe bariere biologice.
Pentru medicamentele administrate oral, subcutanat, transdermic, intranazal, rectal, sublingual etc, are loc procesul de absorbie pentru a ajunge n circulaia sistemic.
Medicamentele administrate intravenos, intraarterial sau intravascular, trec direct n
snge i nu necesit absorbie.
Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice se realizeaz prin:
transport pasiv
- filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuiti ale membranei celulare
(transport mediat, nu necesit consum energetic);
- difuziune pasiv;
transport specializat:
- transport activ;
- difuzie facilitat (transport mediat nu necesit consum energetic);
- pinocitoz (nglobarea de ctre celule a substanelor medicamentoase).
Transport pasiv
- Filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuiti ale membranei celulare
Filtrarea este fenomenul de trecere a medicamentelor prin pori apoi din
membran sau prin spaii paracelulare. Filtrarea poate fi accelerat dac curgerea
hidrodinamic a solventului se produce sub gradient de presiune hidrostatic sau
osmotic, aa cu se ntmpl n cele mai multe capilare, inclusiv n glomeruli.
Medicamentele hidrosolubile (insolubile n lipide) traverseaz membranele biologice
prin filtrare n cazul n care dimensiunea lor molecular este mai mic dect diametrul
porilor (situaii de excepie). Majoritatea celulelor (mucoasa intestinal, hematiile, etc)
au pori foarte mici i medicamentele cu greutate molecular mare nu sunt capabile s
penetreze prin acetia. Cu toate acestea, capilarele (cu excepia celor de la creier) au
spaii paracelulare mari i cele mai multe medicamente (chiar i albumina) pot fi filtrate
prin acestea. Ca atare, difuzia medicamentelor prin capilare este dependent de rata
fluxului sanguin, mai degrab dect de solubilitatea lipidic a medicamentului sau de
pH-ul mediului.
10

Farmacologie general

Figura 2. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

- Difuziunea pasiv
Acesta este cel mai important mecanism pentru majoritatea medicamentelor. Prin
difuzia pasiv se realizeaz transportul transmembranar prin membranele lipoidice, pe
baza diferenei de concentraie dintre cele dou pri membranare (de la concentraie
mare la concentraie mic). Medicamentul difuzeaz prin membrane n direcia gradientului de concentraie, fr ca membrana s joace un rol activ n acest proces.
Medicamentele liposolubile difuzeaz prin dizolvarea n matricea lipoidic a
membranei, rata de transport fiind proporional cu coeficientul de partiie grsimi/ap a
medicamentului (cu ct este mai mare difuzia se face mai uor). Un medicament mai
liposolubil atinge concentraii mai mari n membran i difuzeaz rapid. De asemenea,
cu ct este mai mare diferena n concentraia medicamentului pe cele dou pri ale
membranei, mai rapid este difuzia acestuia.
Electroliii puternici sunt complet ionizai att la pH alcalin ct i la pH acid. n
general, numai formele neionizate ale medicamentelor difuzeaz prin membranele biologice. Cantitatea de medicament absorbit depinde de raportul dintre moleculele
ncrcate i cele nencrcate electric, care, la rndul su, este dependent de pH-ul
mediului n care se afl i de constanta de ionizare, proprie medicamentului. Majoritatea
11

Compendiu de farmacologie

medicamentelor sunt electrolii slabi, iar gradul lor de ionizare depinde de pH-ul mediului.
pH=pKa+log[A-]/[AH]
iar n cazul bazelor
pH=pKa+log[B]/[BH+]
unde:
- pKa este logaritmul negativ al constantei de disociere acidic a electrolitului slab;
- [AH] reprezint concentraia formei neionizate pentru substanele acide;
- [A-] reprezint concentraia medicamentului ionizat pentru substanele acide;
- [BH+] este concentraia formei neionizate pentru medicamentele bazice, iar
- [B] concentraia formei neionizate pentru medicamentele bazice.
Dac [A-] este egal cu [AH], raportul lor este egal cu 1, iar log din 1 este 0 ceea
ce transform ecuaia de mai sus n
pH = pKa
Se poate trage i concluzia invers, cnd pKa este egal cu pH-ul mediului,
proporia dintre cele dou forme este egal (50% fiecare).
O cretere a pH-ului cu o unitate (sau scderea cu o unitate) conduce la o
cretere a raportului dintre cele dou forme de 10 ori.
Log [A-]/[AH] =1 => log [A-]/[AH] = 10
iar n cazul scderii cu o unitate =>1/10.
Drept urmare, acizii slabi, ionizeaz mai mult n mediu alcalin (de 10 ori mai mult
la o cretere a pH-ului cu o unitate). Bazele slabe se ionizeaz mai mult n cazul n care
ph-ul devine mai acid. n concluzie, pH-ul mediului poate face ca medicamentele slab
acide sau baze slabe, s nu traverseze membrana lipidic i s se gseasc in
concentraii diferite mari de o parte i de alta a membranei, n cazul n care devin intens
ionizate n condiii specifice de pH.
Consecine ale acestei proprieti:
Medicamentele acide, de exemplu acidul acetilsalicilic (pKa 3,5) se gsete preponderent n form neionizat n stomac - unde exist un mediu acid i se absoarbe
bine. n plasm ns, la un pH de 7,4, medicamentul predomin n forma ionizat.
Alcalinizarea urinei determin o ionizare i mai accentuat i mpiedic reabsorbia
tubular, favoriznd excreia, proprietate care este folosit n intoxicaiile accidentale cu
acest medicament.
Substanele liposolubile neionizate trec facil membranele biologice fr a fi
influenate de pH.

12

Farmacologie general

Transport specializat
Se poate face prin mecanism de tip transportator de tip carrier sau prin pinocitoz
Transportator de tip carrier
Toate membranele celulare au o serie de proteine trans-membranare care
servesc ca suport sau ca transportori prin membrana pentru ioni importani dpd.v fiziologic, nutrieni, metabolii, transmitori, etc.
La unele site-uri, transportatorii transloc de asemenea xenobioticele, inclusiv
medicamentele i metaboliii lor. Spre deosebire de canale, care se deschid pentru un
timp finit i permit trecerea ionilor specifici, carrierii se combin tranzitoriu cu substratul lor ( ioni sau compus organic ) - sufer o schimbare conformaional care
transport substratul de partea cealalt a membranei, unde disociaz substratul i
transportatorii se ntorc napoi la starea iniial. Transportatorii sunt specifici pentru
substrat (sau tipul de substrat, de exemplu, un anion organic), saturabil, inhibat competitiv prin analogi care utilizeaz acelai transportor i este mult mai lent dect fluxul
prin canale.
n funcie de cerina de energie pentru transport, exist de dou posibiliti de
transport:
Difuzia facilitat
Transportatorul funcioneaz n mod pasiv, fr a fi nevoie de energie i
transloc substratul n direcia gradientului su electrochimic, adic de la concentraie
mare la mai mic. Aceast modalitate faciliteaz ptrunderea unui substrat slab difuzibil, de exemplu intrarea glucozei n celulele musculare i de grsime prin intermediul
GLUT 4.
Transportul activ
Necesit energie. Este inhibat de unele otrvuri, iar transportul se face mpotriva gradientului su electrochimic (cresctor).
Medicamentele legate de metabolii pot utiliza aceast metod de transport, de
exemplu, levodopa i metil dopa sunt absorbite activ din intestin de ctre un aminoacid
aromatic, cu rol de transportor. n plus, organismul a dezvoltat o serie de transportatori
relativ neselectivi, pentru a face fa xenobioticelor.
Pinocitoza
Const n nglobarea moleculei de medicament ntr-o vezicul i desfacerea
acesteia dup trecerea prin membran, n citoplasm. Transportul invers poarta numele
de exocitoz.
Absorbia medicamentelor poate fi influenat de factori diveri
precum:
scderea aciditii secreiei gastrice;
scderea motilitii gastrointestinale;
scderea fluxului sanguin i splanhnic;
scderea capacitii de absorbie a enterocitelor.

13

Compendiu de farmacologie

I.2. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR

Distribuia este procesul prin care medicamentele trec de la nivelul fluxului sanguin, la nivelul esutului int i/sau a lichidului extracelular.
Distribuia reprezint un transfer reversibil, dintr-un compartiment n altul al
organismului. Dup ce un medicament prsete fluxul sanguin, se poate distribui n:
lichidul extracelular,
- toate fluidele organismului din afara celulelor: plasm, lichidul interstiial,
limf etc.
spaiul intracelular.
Volumul de lichid n care medicamentul este capabil s se distribuie se numete
volumul aparent de distribuie (Vd). Un volum de distribuie mic indic faptul c medicamentul se distribuie ntr-un anumit compartiment (plasm, lichid extracelular, etc) n timp
ce un Vd mare indic distribuia larg la nivel intracelular, prsind rapid i n totalitate
plasma. (vezi capitolul parametrii farmacocinetici).
Distribuia medicamentelor este influenat de:
legarea de proteinele plasmatice i cele tisulare;
debitul sanguin din diferite esuturi;
permeabilitatea membranar;
masa tisular i volumul compartimentelor tisulare.

I.2.a. Legarea de proteinele plasmatice

este influenat de nivelul proteinelor serice i de constanta de afinitate. Medicamentele acide se leag n snge de albumina seric, iar medicamentele bazice se
leag de lipoproteine serice i de alfa2 globulin;
poate scdea distribuia medicamentelor din plasm ctre esuturile int;
poate scdea metabolismul, ca urmare a diminurii cantitii de medicament ce
ajunge la nivel hepatic, sau n alte locuri unde se metabolizeaz;
poate scdea excreia renal, datorit scderii filtrrii glomerulare;
legarea medicamentului de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi fizice necovalente (legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi hidrofobe, fore Van der
Walls);
unele proteine plasmatice leag numai unele medicamente, alte proteine plasmatice (albumina) pot lega mai multe tipuri de medicamente. Medicamentele care se
leag de aceleai proteine se afl n competiie. Un medicament poate disloca un altul
determinnd o disponibilitate crescut a acestuia din urm (chiar toxic) realizndu-se astfel o interaciune medicamentoas.
legarea covalent dintre medicament i proteinele plasmatice se ntlnete n
situaii excepionale, de ex. la penicilin.

I.2.b. Fluxul sanguin

influeneaz viteza cu care medicamentul ajunge la esutul int;
asigur meninerea gradientului de concentraie dintre snge i esut.

14

Farmacologie general

I.2.c. Permeabilitatea membranelor

Membrana celular este strbtut rapid de medicamentele liposolubile i lent de
ctre medicamentele polare.
Exist bariere fiziologice care influeneaz distribuia medicamentelor.
Bariera hemato-encefalic
Datorit structurii sale, permite ca la nivelul creierului s accead numai moleculele foarte liposolubile i bareaz calea moleculelor hidrosolubile, ionizate sau polare.
n anumite situaii, cum ar fi inflamaii grave (meningit) medicamente care n
mod normal nu trec bariera hematoencefalic, precum cele ionizate, pot determina
reacii adverse la nivelul SNC.
Bariera feto-placentar
n general permite trecerea medicamentelor n circulaia fatului, n special a celor
liposolubile i cu dimensiuni mici. Acest fapt impune atenie la administrarea medicamentelor la femeile nsrcinate, putnd surveni fenomene toxice pentru ft.

I.2.d. Redistribuirea medicamentelor

Unele medicamente se acumuleaz la locul de aciune, i exercit aciunea i se
redistribuie n alte regiuni.
Medicamentele nalt liposolubile, cum este cazul medicamentelor care
acioneaz asupra SNC, difuzeaz att n esutul int, creierul, ct i n esutul grsos.
Mai mult, o parte a medicamentului distribuit n creier va trece napoi n snge nainte
ca s fi apucat s-i fac deplin efectul asupra organului int. n organism va mai exist
o cantitate considerabil de medicament nemetabolizat chiar dac efectul su s-a terminat. O nou doz administrat va duce la creterea acestor depozite i a fraciei circulante, rezultnd un efect de mai lung durat. n cele din urm depozitele se vor
satura i efectul medicamentului va fi mult mai mare comparativ cu efectul primei doze
administrate. Mai mult, o parte a depozitelor vor reveni lent n circuitul sanguin, redevenind disponibil pentru aciune.
n concluzie, n cazul medicamentelor cu aciune asupra SNV, fenomenul redistribuirii medicamentului va influena schema de tratament utilizat pentru medicaia
respectiv.

I.3. EPURAREA MEDICAMENTELOR

Epurarea medicamentelor se realizeaz prin biotransformare i excreie.

I.3.a. Metabolizarea medicamentelor (biotransformare)

n majoritatea cazurilor reprezint modalitatea prin care se finalizeaz aciunea
farmacologic a medicamentelor (unele medicamente pot fi eliminate i nemetabolizate). Metabolizarea are loc predominant n ficat, (n reticulul endoplasmatic neted al
hepatocitului) dar i n alte organe care conin enzime microzomiale (rinichi, glandele
suprarenale).
Biotransformarea este influenat de:
administrarea anterioar a medicamentului respectiv;
15

Compendiu de farmacologie

starea fiziologic a organismului (de ex.sarcina);

factori genetici;
funcionalitatea ficatului i a altor organe care asigur metabolizarea medicamentelor.
Produii de metabolizare pot fi:
metabolii inactivi;
metabolii cu aciune redus;
metabolii cu alte aciuni dect cea iniial;
metabolii toxici;
metabolii activi, rezultai din promedicamente (inactive ca atare, ex. codeina,
levodopa, losartan).
Pentru a fi eliminate din organism, medicamentele sunt metabolizate la substante
hidrosolubile. n cazul n care medicamentele liposolubile nu ar fi metabolizate n
compui hidrosolubili, medicamentele ar fi resorbite aproape n totalitate la nivelul capilarelor peritubulare renale!
REACII DE BIOTRANSFORMARE
Reacii de faza I (nonsinteza)
n faza I, reacia principal este de hidroxilare catalizat de enzime din clasa
monooxigenazelor.
Alte reacii chimice sunt: de oxidare, reducere, dezaminare, dehalogenare.
Particip enzime hidrolitice (de ex. esteraze). Rezultatul este obinerea unui compus
mai polar.
Principalele reacii prin care medicamentele devin mai polare sunt cele de oxidare. Cel mai frecvent, oxidarea are loc n ficat, sub aciunea enzimelor microzomiale
(enzimele citocromului P450) din reticulul endoplasmic. Citocromul P450 este o
heteroprotein (format dintr-o parte proteic cu 104 aminoacizi i o parte neproteic
numit hem). Citocrom P450 indic subfamilia care este prezent n ficat, n reticulul
endoplasmatic neted al hepatocitului, conine enzime din clasa monooxidazelor responsabile de metabolizarea medicamentului. Au fost descrise 18 familii de CYP450
pn n prezent, identificate cu numere arabe. Subfamiliile acestora sunt numerotate cu
litere mari iar enzimele individuale din fiecare subfamilie capt, din nou, cifre arabe, ex.
CYP4502B.
Aciunea acestor enzime poate fi crescut sau inhibat de administrarea unor
medicamente sau substane (de ex. sucul de grapefruit). Alte enzime care catalizeaz
reaciile chimice din cadrul acestei faze sunt: alcool i aldehid hidrogenaze, esteraze,
amidaze, deaminaze, etc.
Reacii de faza a II-a (sinteza)
n faza a doua, compuii hidroxilai sau rezultai din faza I sunt transformai sub
aciunea unor enzime prin reacii de conjugare cu acidul sulfuric sau glutation. Pot avea
loc i reacii de metilare.
Enzime care catalizeaz faza II-a reaciilor de biotransformare:
glucuroniltransferaza
16

Farmacologie general

sulfotransferaza
glutationtransferaza
metilaze
Factorii care pot influena capacitatea individual de metabolizare includ:
factori genetici;
vrsta;
administrarea anterioar a altor medicamente sau a medicamentului respectiv;
coexistena unor boli care afecteaz procesul de metabolizare sau eliminare
(boli hepatice, renale, etc.).
n ficat medicamentele pot fi metabolizate dup o cinetic de ordinul I sau dup
o cinetic de ordinul 0.

I.3.b. Eliminarea (excreia) medicamentelor

Se realizeaz prin:
excreie prin rinichi;
bil;
salivar;
pulmonar;
laptele matern;
piele etc.
Excreia renal se face prin: filtrare, secreie i reabsorbie.
filtrarea: moleculele cu greutate mic se filtreaz, ns moleculele care sunt
legate de proteinele plasmatice nu pot trece n rinichi prin aceast cale.
secreia tubular este procesul prin care se elimin moleculele cu greutate
mare, existnd sisteme transportoare diferite pentru acizii organici i pentru bazele
organice. Acest proces este surs a unor interaciuni medicamentoase prin competiie.
reabsorbia este o difuzie pasiv, care afecteaz n special substanele care au
nc un pronunat caracter lipofilic. Reabsobia este influenat i de pH-ul urinar.

I.4 PARAMETRI FARMACOCINETICI

Parametrii farmacocinetici primari (se msoar):
concentraia plasmatic
volumul aparent de distribuie
clearance-ul medicamentelor
Parametrii farmacocinetici secundari (se calculeaz pe baza celor primari):
biodisponibilitatea
timpul de njumtire

17

Compendiu de farmacologie

Figura 3. Principalii parametri farmacocinetici primari

I.4.a. Concentraia plasmatic

Concentraia plasmatic (cantitatea de medicament, exprimat n mg, care se
gsete ntr-un litru de plasm) este influenat de:
doza de medicament administrat;
disponibilitatea medicamentului.
Intensitatea efectelor unui medicament este determinat, n majoritatea cazurilor,
de concentraia pe care acesta o atinge n snge sau plasm. Aceast concentraie este
variabil n timp i poate fi evideniat grafic pe diagrama absorbie-eliminare.
Msurarea periodic a nivelelor medicamentului n snge, se face pentru a ne
asigura c acestea au valori n plaja terapeutic. Dup administrare, sunt predominante
procesele de absorbie i distribuie (partea ascendent a diagramei) pentru ca ulterior,
s predomine metabolizarea i excreia.
n cazul n care msurm la intervale diferite de timp concentraia sanguin a
unui medicament administrat pe alt cale dect intravenos, obinem o o diagram a
crei form uzual este cea de clopot. Pe aceast diagram se pot fi vizualiza i msura
civa parametri precum: durata de aciune, concentraia plasmatic minim eficace,
nivelul maxim al concentraiei plasmatice, timpul scurs pn la atingerea unei anumite
concentraii etc. ntre momentul administrrii i momentul determinrii de urme de
medicament n snge, trece o anumit perioada de timp (deoarece medicamentul nu
ajunge instantaneu n snge pentru a putea fi determinat). Pn ce se atinge
concentraia maxim a medicamentului n plasm predomin fenomenul de absorbie.
Concentraia maxim este strns legat de o alt msur relevant, timpul de atingere
a concentraiei maxime (Tmax). Concomitent ns, o parte a medicamentului este deja
metabolizat i/sau excretat nainte ca absorbia i distribuia s se fi ncheiat. Dup
18

Farmacologie general

atingerea nivelului maxim al concentraiei plasmatice (Cmax) ncepe faza n care

predomin eliminarea medicamentului. Pn n momentul n care medicamentul atinge
concentraia minim eficace, nu se nregistreaz efecte clinice.
Zona terapeutic este acea concentraie util, aflat ntre concentraia minim
eficace i pragul peste care medicamentul devine toxic. Concentraii plasmatice sub
pragul concentraiei minime eficace se gsesc nainte de apariia manifestrilor
aciunilor i dup terminarea acestora. (vezi figura 4). O alt zon de interes este
reprezentat de concentraia plasmatic letal. ntre aceast concentraie i pragul toxic
se delimiteaz zona toxic, cea n care medicamentul produce efecte nedorite, datorit
concentraiei excesive.
n funcie de diferitele ci de administrare i de proprietile medicamentului,
curba va mbraca diferite forme, cu perioada de absorbie mai lung sau mai scurt, cu
nivele diferite ale concentraiei minime eficace, cu perioade diferite de eliminare.
Metabolizarea i eliminarea variaz la rndul lor, n funcie de diferii parametri.

Figura 4. Diagrama absorbie-eliminare

Un parametru sintetic foarte folosit este aria de sub curb care reflect cantitatea de medicament care ajunge n circulaia sistemic, care depinde direct
proporional de cantitatea de medicament absorbit.
Aria de sub curb se calculeaz prin nsumarea valorilor ariilor delimitate de
timpii de masurare consecutivi i respectiv de valorile concentraiei plasmatice
corespunztoare (care delimiteaz o serie de forme trapezoidale).

I.4.b Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea reprezint fracia de medicament care ajunge n snge sub
form nemodificat (poate fi influenat i de excipieni). Biodisponibilitatea unui
medicament administrat intravenos este 100%, n timp ce restul cilor de administrare
19

Compendiu de farmacologie

au o biodisponibilitate mai mic, deoarece o parte din medicament poate s nu fie

absorbit sau poate fi inactivat nainte de a ajunge n snge.
Biodisponibilitatea se calculeaz prin raportarea cantitii de medicament care
ajunge n plasm n urma unei administrri extraplasmatice, la cantitatea de medicament din plasm ca urmare a administrrii aceleiai cantiti, pe cale intravenaos.
Biodisponibilitatea variaz n funcie de:
forma farmaceutic;
structura chimic a substanei active;
mrimea moleculelor;
raportul liposolubilitate/hidrosolubilitate;
doza administrat;
starea organismului (factori fiziologici: greutatea corporal i vrsta pacientului,
sarcin, perioada ciclului menstrual; stri patologice);
calea de administrare;
efectul altor substane ingerate/administrate concomitent, respectiv medicamente sau alimente.

Figura 5. Modalitatea de calculare a biodisponibilitii

Ali factori care intervin n biodisponibilitate sunt:
efectul primului pasaj hepatic asupra medicamentului;
farmacocinetica substanei medicamentoase.
Biodisponibilitatea unui medicament se calculeaz utilizndu-se valorile
concentraiilor plasmatice obinute n urma administrrii extraplasmatice, raportate la
cele obinute n urma administrrii intravenoase:

20

Farmacologie general

Bdisp% = D/Div x 100 = Vd * Cp x 100/Vd * Cpiv = Cp/Cpiv x 100

sau utilizndu-se aria de sub curb (ASC)
Bdisp% = ASC/ASCiv x 100.
Biodisponibilitatea variaz de la medicament la medicament ns, n general se
afl n anumite plaje raportat la administrarea intravenoas (biodisponibilitate 100%):
administrare intramuscular i subcutanat ntre 75 i aproape 100%;
administrare oral ntre 5 i sub 100%;
administrare intrarectal ntre 30 i aproape 100%;
administrare inhalatorie ntre 5 i aproape 100%;
administrare cutanat ntre 80 i aproape 100%.
Bioechivalena
Food and Drug Administration din SUA (FDA) a definit termenul de
bioechivalen ca: "absena unei diferene semnificative a procentului n care ingredientul activ a dou preparate echivalente farmaceutic, sau alternative farmaceutice,
devine disponibil la site-ul de aciune al medicamentului, atunci cnd sunt administrate
n aceeai doz, n condiii similare, ntr-un studiu de bioechivalen proiectat adecvat".
(Bioechivalena este o convenie, care spune medicului c dou medicamente cu
aceeai formul chimic i aceeai doz i cale de administrare au biodisponibiliti
similare i necesit acelai timp pentru atingerea concentraiei maxime).

I.4.c Volumul aparent de distribuie

Distribuia medicamentelor se apreciaz prin volumul aparent de distribuie (Vd)
care este volumul total de lichide ale organismului n care s-a dizolvat medicamentul. Vd
se msoar n litri (sau n L/Kgc).
Vd = D
C0

(1)

unde:

D= doza de medicament administrat (msurat n mg);

C0 = concentraia plasmatic iniial (msurat n mg/L).
Volumul de distribuie reprezint volumul ipotetic n care o substan introdus n
organism s-a rspndit. Deoarece doza total de medicament se raporteaz la
concentraia plasmatic, cu ct concentraia plasmatic este mai mic, cu att volumul
aparent de distribuie este mai mare.

21

Compendiu de farmacologie

Figura 6. Volumul aparent de distribuie. O doz de medicament de 10 mg

dizolvat ntr-un pahar n care se gsesc 200 de ml de ap va conduce la o
concentraie de 50 mg/L. Aceeai doz de medicament dizolvat ntr-un volum similar
de ap, n care se gsete i un crbune absorbant, va determina o concentraie mai
mic, deoarece o parte din medicament s-a legat de carbune. Aparent medicamentul
s-a dizolvat ntr-un volum de 2 litri de ap, mult mai mare dect coninutul de ap din
pahar.
n cazul ipotetic n care medicamentul este administrat intravenos i rmne n
ntregime la acest nivel, volumul aparent de distribuie va fi egal cu volumul plasmatic,
(aproximativ) 4 litri.
Volumele unor compartimente ale corpului uman:
- apa total din organism
0.57 L/Kg corp (40 litri la un organism de 70 kg)
- apa intracelular
0.4 L/Kg corp (28 litri la un organism de 70 kg)
- apa extracelular
0.17 L/Kg corp (12 litri la un organism de 70 kg)
- plasma
0.04 L/Kg corp (3 litri la un organism de 70 kg)
- fluide interstiiale
Prin comparaie cu valorile de mai sus, valorile Vd ne indic unde s-a distribuit
preponderent medicamentul:
un Vd de 0.05 L/Kg --> medicament preponderent n snge (ex.heparina);
un Vd de 0.1 - 0.3 L/Kg --> medicament distribuit preponderent n spaiul
extracelular (ex.:gentamicin - medicamente polare);
un Vd de 0.6 L/Kg --> n lichidul intracelular i/sau extracelular (ex.methotrexat);
un Vd cu mult mai mare de 0.6 L/Kg indic distribuia intracelular i c medicamentul este legat n mare msur n esuturi (ex: amiodarona - 350 L/Kg).
n cazul extrem n care medicamentul administrat oral realizeaz concentraii
plasmatice infime, volumul aparent de distribuie poate lua valori care s depeasc
22

Farmacologie general

chiar volumul total al organsmului.

La persoanele vrstnice volumul de distribuie al medicamentului scade prin
reducerea masei musculare, creterea masei de esut adipos, micorarea concentraiei
albuminei plasmatice, micorarea apei totale din organism.
(Pentru utilitatea practic a informaiilor privind volumul aparent de distribuie vezi subcapitolul referitor la cinetica medicamentelor la administrarea dozelor repetate).

I.4.d. Clearance-ul medicamentelor

Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat
de medicament n unitatea de timp. Capacitatea de clearance depinde att de capacitatea de metabolizare ct i de capacitatea de eliminare din organism a medicamentului
(un medicament metabolizat nu va mai fi decelat n plasm ca atare). Clearance-ul unui
medicament reprezint ritmul eliminrii pe calea de eliminare i este n corelaie cu
concentraia medicamentului n lichidele organismului.
Clearance-ul total este o sum a tuturor clearance-urilor efectuate prin fiecare
organ n parte.
CLtotal = CLrenal+ CLhepatic + CL(n organe)
Clearance-ul hepatic se mai numete clearance datorat metabolizrii (este
important pentru medicamentele care se metabolizeaz la primul pasaj hepatic), iar cel
renal este considerat a fi clearance-ul specific eliminrii.
Clearance-ul (unui organ)= medicamentul (ml plasm care perfuzeaz organul n
unitatea de timp) / rata de eliminare prin organul respectiv n mg/ml (sau mg/L raportat
la greutatea corporal).
Atunci cnd nu este specificat organul, termenul de clearance se refer la clearance-ul total i se calculeaz dup urmtoarele formule:
CLtotal = Vd * Ke
(2)
unde Vd = volumul de distribuie al medicamentului, Ke = constanta de epurare
a medicamentului, specific fiecrui medicament care recunoate o cinetic de ordinul I
sau
(3)
unde: V = viteza de epurare (cantitatea de medicament nlturat) exprimat n
mg/min.
Cp = concentraia plasmatic a medicamentului, exprimat n mg/ml.

23

Compendiu de farmacologie

Clearance-ul renal este estimat prin formula

CLrenal = CLp x Fex
unde:

Clp = clearance-ul plasmatic;

Fex fracia de medicament excretat urinar nemodificat.
Din comparaia dintre clearance-ul renal al unui medicament i clearance-ul la
creatinin (Clcr) putem cpata indicaii privind mecanismele renale de excreie a
medicamentului respectiv. Astfel:
CLmed = CLcr
glomerular;
CLmed < CLcr
CLmed > CLcr

=> medicamentul se excret similar creatininei, prin filtrare

=> o parte din medicament se reabsoarbe tubular
=> o parte din medicament se secret tubular.

I.4.e. Timpul de njumtire

Nu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde de volumul de
distribuie i de capacitatea de epurare (clearance).
Reprezint timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament n
plasm.

I.5 CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM

Reprezint evoluia concentraiei medicamentului n plasm i n alte lichide biologice n funcie de timp.
Medicamentele pot avea:
o cinetic de ordinul I (ritm dependent de cantitatea de medicament, liniar);
o cinetic de ordinul 0 (ritm independent de cantitatea de medicament,
neliniar);
Dac un medicament este introdus n organism i va fi eliminat dup o cinetic
de ordinul I, viteza de eliminare (fracia de substan medicamentoas eliminat pe unitatea de timp) este influenat de cantitatea de medicament. Cnd concentraia medicamentului este mare, viteza de eliminare este mare i pe msur ce scade concentraia
medicamentului, scade proporional i cantitatea de medicament eliminat n unitatea
de timp.
Caracteristici ale cineticii de ordinul I:
cinetica de ordinul I presupune c organismul nostru are o capacitate de
metabolizare care nu poate fi depit n cazul administrrii medicamentului n doze
uzuale i drept urmare, o cretere a cantitii de medicament atrage o cretere
proporional a cantitii de medicament metabolizat (rata metabolizrii este
proporional cu nivelul concentraiei plasmatice a medicamentului);
24

Farmacologie general

timpul de njumtire este constant;

Figura 7. a.Evoluia n timp a concentraiei medicamentului n cinetica de

ordinul 0 (medicamentul se elimin constant n unitatea de timp, dar nu n proporie
constant); b.evoluia n timp a concentraiei medicamentului n cinetica de ordinul I
(medicamentul se elimin n proporie constant pe unitatea de timp).
n cazul unor medicamente este posibil s fie depit capacitatea de metabolizare a organismului (sau capacitatea de legare de proteinele plasmatice ori cea de
eliminare renal), aceasta avnd loc dup o cinetic de ordin 0, organismul eliminnd o
cantitate fix de substan.
Caracteristici ale cineticii de ordinul 0:
(1) ex: n cazul n care capacitatea de metabolizare a medicamentului este
saturat, doar o cantitate constant de medicament poate fi metabolizat i eliminat n
unitatea de timp; o cretere a concentraiei medicamentului nu este urmat de o
cretere a cantitii metabolizate (rata metabolizrii este independent de concentraia
medicamentului);
(2) cinetica de ordinul zero, se mai numete i cinetic neliniar (o cretere a
dozei sau a frecvenei administrrii conduce la o cretere disproporionat a
concentraiei medicamentului n plasm) sau dependent de doz. Foarte puine
substane recunosc o asemenea cinetic (etanolul, fenitoina, aspirina). Cu ct cantitatea
de medicament este mai mare, cu att se lungete timpul de njumtire.
De exemplu, n cazul n care se consum 70 de grame etanol pur (organismul
are o capacitate de metabolizare de aprox. 100 mg/kgcorp/or 7 g/or la un adult de
25

Compendiu de farmacologie

70 kg), jumtate de cantitate ingerat va fi metabolizat (i eliminat) n 5 ore. Dac ns

cantitatea de etanol ingerat va fi de 85 de grame, jumtate din aceasta va fi
metabolizat abia dup 6 ore! (n realitate 10% din etanol se elimin pe alte ci, n special pulmonar i renal, far a fi metabolizat hepatic).
n cazul unor medicamente din care sunt necesare doze mari pentru a obine
rspunsul terapeutic dorit, metabolizarea are loc dup o cinetic de ordin 0, adic,
viteza de eliminare nu depinde de concentraia medicamentului.
Medicamentul se elimin constant n unitatea de timp, dar nu n proporie
constant.
n cazul administrrii repetate a medicamentului, acesta se acumuleaz dac
administrarea noii doze se face nainte de epurarea sa total.
Un regim convenabil de administrare ar putea fi cel de o doz oral pe zi. Un timp
de njumtire aflat n jurul a 8 ore, arat c ntreaga doz de medicament administrat
o dat pe zi, ar fi epurat n cea mai mare msur (87.5% in 24 h). Compuii care au
timpi de njumtire de peste 12 ore, sunt susceptibili a se acumula n urma
administrrii unei doze zilnice, ca urmare a acumulrii succesive (n 24 h se elimin
doar 75% din doza administrat). n astfel de situaii, controlul concentraiei plasmatice
sau monitorizarea semnelor clinice care indic supradozajul se impune.

I.6 MODELE FARMACOCINETICE

Pentru determinarea ratelor de eliminare ale medicamentelor au fost elaborate
modelele farmacocinetice. Acestea sunt scheme matematice simple, ipotetice, care
reprezint procese fiziologice complexe care au loc n organism. Modelele se
alimenteaz cu date obinute prin determinri repetate ale concentraiei plasmatice a
medicamentului respectiv i care permit precizarea comportamentului unui medicament
odat introdus ntrun sistem biologic.
Cele mai folosite sunt:
modele unicompartimentale
modele bicompartimentale
exist i modele mai complexe (ex. tricompartimentale etc).

I.6.1 Modelul unicompartimental

Premise: n modelul unicompartimental se consider organismul fiind ca o unitate
omogen, n care distribuia medicamentului se face instantaneu n ntregul organism,
producndu-se rapid o echilibrare a concentraiei de medicamente din esuturi diferite.
26

Farmacologie general

Figura 8. Modelul monocompartimental

Prin convenie, cele dou compartimente: cel central i cel periferic (esuturile)
aflndu-se n echilibru, se consider a fi unul singur (dupa adm.iv a dozei D, medicamentul se distribuie integral n volumul de distribuie Vd).
Concentraia plasmatic nu este egal cu cea din esuturi, ns modificrile
concentraiei din plasm sunt proporionale cu cele din esuturi, reflectndu-le. Din acest
unic compartiment, eliminarea medicamentului se face constant n unitatea de timp
(eliminarea este singura care contribuie la scderea concentraiei medicamentului n
organism).

Figura 9. Concentraia plasmatic (Cp) n funcie de timp a unui medicament n

cazul unui model uni-compartimental. Relaia linear este vizualizat aplicnd transformarea semi-logaritmic la valorile concentraiei plasmatice (fig.b)
n acest model, eliminarea medicamentului se face ntr-o proporie constant pe
unitatea de timp (cinetic de ordinul I).
Trasarea Ct pe o scar logaritmic raportat la timp (pe o scar liniar) (vezi figu27

Compendiu de farmacologie

ra 9 b) produce o linie dreapt cu pant k= -CLtot/Vd (se msoar n uniti de timp -1).
Inversul acestei pante (CLtot/Vd) este constanta vitezei de eliminare Ke, exprimat, de
asemenea, n uniti de timp-1. Aceasta reprezint fraciunea de medicament din organism eliminat pe unitatea de timp. De exemplu, n cazul n care constanta vitezei de
eliminare este de 0,1h-1 aceasta implic faptul c o zecime din medicamentul rmas n
organism este eliminat n fiecare or.
Cu C0 se noteaz concentraia iniial ntr-un model mono-compartimental
(reprezint locul unde panta intercepteaz axa y).
Dup administrarea intravenoas a unui medicament, n cazul modelului unicompartimental i a unei cinetici de ordinul I, viteza eliminrii medicamentului din organism este dat de formula:

Ct=C0*e-Ke * t
(4)
Semnul negativ indic faptul c medicamentul se pierde din organism.
n situaia special n care dorim s aplicm formula de mai sus n cazul scderii
concentraiei iniiale la jumtate (corespunztor timpului de njumtire) vom obtine
urmtoarea relaie (avnd n vedere c Ct = C0/2 iar t devine t1/2):
C0*1/2=C0 * e- Ke* t1/2 respectiv
1/2= e- Ke * t1/2
Aplicnd logaritm natural n ambele pri ale ecuaiei, obinem:
ln(0,5) = lne- Ke * t1/2 adic:
-0.693 = -Ke * t1/2 sau
t1/2= 0.693
Ke
(5)
ntr-un model uni-compartimental (n care volumul este egal cu volumul de
distribuie) timpul de njumtire este direct proporional cu volumul de distribuie i
invers proporional cu clearance-ul plasmatic (procesul de epurare) fiind definit de
relaia de sus.

28

Farmacologie general

Cum
Ke = CL =>
Vd

1 = Vd
Ke CL

=> dac nlocuim 1/Ke n formula (5) rezult

t1/2= 0.693*Vd
CL
(6)
Prin urmare, timpul de njumtire plasmatic este determinat de Vd precum i
de CLtot. Aceast relaie permite prezicerea a ceea ce se va ntmpla dup ce este
iniiat administrarea medicamentului, nainte de a se ajunge la starea de echilibru i
dup ce administrarea medicamentului a fost oprit, timp n care Cp scade spre zero.
n concluzie, n cazul medicamentelor care au o cinetic de epurare de ordinul I
timpul de njumtire este independent de doz.

Figura 10. Comportamentul preconizat al unui model monocompartimental dup

administrarea intravenoas a medicamentelor la momentul 0. Medicamentele a i b
difer numai n mrimea constantei vitezei lor de eliminare, Ke. Curba b' arat evoluia
concentraiei plasmatice pentru o doz mai mic dect b. Reinei c timpul de
njumtire (t1/2) (indicat prin linii ntrerupte) nu depinde de doz. (dup Rang & Dale's
Pharmacology, 7th Edition, ed Churchill Livingstone).
29

Compendiu de farmacologie

I.6.2 Modelul bicompartimental

Premise: Modelul bicompartimental presupune o scdere brusc iniial dup
administrarea medicamentului, corespunztoare distribuiei n esuturi (faza alfa) urmat
de o scdere liniar a concentraiei (exprimat sub forma logaritmic) care reflect faza
de eliminare de ordinul I.

Figura 11. Concentraia plasmatic (Cp) n funcie de timp a acestui medicament demonstreaz un model bicompartimental.Transformarea semilogaritmic la valorile concentraiei plasmatice arat o poriune mai abrupt, corespunztoare
absorbiei i distribuiei i o pant mai lin, corespunztoare excreiei. (fig.b)
Modelul bicompartimental recunoate: un compartiment central, reprezentat de
snge i esuturile bogat vascularizate (plmni, inim, rinichi, ficat, creier), n care
distribuia substanei administrat i.v. se face rapid i din care se face difuzarea i eliminarea (epurarea) i un compartiment periferic (extracelular), reprezentat de celelalte
esuturi, n care substana difuzeaz venind din compartimentul central i care se afl
n permanent schimb cu acesta.
Modelul bicompartimental permite calcularea timpului de njumtire-distribuie
i a timpului de njumtire-eliminare.
Acest model include o constant a vitezei de distribuie (t1/2 - timpul de
njumtire primar) i constanta de eliminare (t1/2 - timpul de njumtire plasmatic,
care ilustreaz procesul de epurare).
Timpul de njumtire plasmatic este considerat a fi timpul de njumtire
secundar, cel care ilustreaz procesul de epurare.
30

Farmacologie general

Figura 12. Modelul bicompartimental. Valoarea C0 este calculat prin extrapolarea fazei de eliminare (prelungirea pantei pn la intersecia cu axa y) i este
utilizat pentru calcularea Vd0, tot n aceast faz fiind calculat i constanta de
eliminare Ke (panta -K).

I.7. CINETICA MEDICAMENTELOR N CAZUL

ADMINISTRRII DE DOZE MULTIPLE
I.7.a Administrarea repetat
Meninerea unei concentraii plasmatice constante poate fi realizat n practic
utiliznd aparate speciale (injectomate). n administrarea de lung durat trebuie fcut
compromisul administrrii unor doze la intervale stabilite, cu preul obinerii unor variaii
ale concentraiei plasmatice (generat de perioada de absorbie, n cazul adm.orale, de
ex) i de procesul de epurare dintre dou doze.
n cazul administrrii repetate a medicamentului, acesta se acumuleaz dac
administrarea noii doze se face nainte de epurarea unei cantiti de medicament mai
mare dect doza administrat.
n practic, medicamentele sunt administrate n mod repetat, dozele utilizate fiind
stabilite prin ncercri i folosind modele farmacocinetice. n cazul cineticii de ordinul I,
administrarea repetat a aceleiai doze a unui medicament, conduce la atingerea unei
concentraii plasmatice medii constante (Cpmc) sau stare de platou, care se
nregistreaz dup 4-5 timpi de njumtire.

I.7.b Concentraia plasmatic stabil (constant)

Nivelul concentraiei plasmatice la care se va atinge platoul depinde ns de
doz (doze mai mici conducnd la concentraii n platou mai mici, iar cu ct este
crescut doza, valoarea concentraiei n platou, crete) i de intervalul dintre doze (cu
31

Compendiu de farmacologie

ct intervalul dintre administrri scade cu att concentraia n platou este mai mare).
Fluctuaiile n concentraiile plasmatice pot fi diminuate prin utilizarea unor produse cu
eliberare controlat.

Figura 13. Influena dozei i a intervalului dintre administrri asupra atingerii

concentraiei plasmatice n platou, n urma administrarii intravenoase a unui medicament cu un timp de njumtire de 12 ore.
Pe de alt parte, administrarea aceleiai doze totale zilnice n doz unic, va conduce la variaii mai mari ntre valoarea minim i cea maxim, comparativ cu administrarea dozei fracionate (n dou, de ex.). n aceste condiii, un interval de administrare
prea mare poate conduce la atingerea unor valori ale concentraiei plasmatice, care s
depaeasc pragul terapeutic (valorile maxime), fiind posibil, de asemenea, ca valorile
minime s ajung sub nivelul la care se mai produce efectul terapeutic, ceea ce poate
produce reacii adverse, sau o eficien diminuat a tratamentului.
Valoarea maxim a concentraiei plasmatice n platou (stabile) este atins
imediat dup administrarea unei noi doze, iar valoarea minim este atins imediat
nainte de administrarea dozei urmtoare. Starea de platou este reprezentat de valoarea medie a acestor dou concentraii.
Indiferent de nivelul maxim al concentraiei plasmatice, dup oprirea
administrrii, n cazul medicamentelor care au o cinetic de ordinul I, epurarea din
organism se va face dupa 4-5 timpi de njumtire, proprietate care are importan
n cazul intoxicaiilor.
Concentraia plasmatic constant medie (Cpcm) se calculeaz utiliznd formula:
32

Farmacologie general

Cpcm = D * F
CL* i
(7)
unde D este doza administrat, F este fracia de medicament absorbit, CL este
clearance-ul iar i este timpul scurs ntre dou administrri. Exprimarea aceleiai relaii
se poate face utiliznd formula clerance-ului n funcie de volumul de distribuie (CL=
0.693 * Vd / t1/2) ceea ce conduce la:
Cpcm =1.44* t1/2 * D * F
Vd* i
sau
Cpcm = D * F
Vd* Ke*i
(8)
deoarece CL=Vd*Ke.

Figura 14. Exemplificarea atingerii platoului concentraiei plasmatice cu doz de

atac (ncrcare) sau cu doz de ntreinere (t1/2 este de 8 ore).

I.7.c Doza de ntreinere

Viteza de administrare (Va) a unui medicament (exprimat n mg/mL) i concentratia plasmatic medie constant (n platou) va fi cu att mai mare cu ct Va este mai
mare (sunt direct proporionale).

33

Compendiu de farmacologie

Din formula 2 rezult c:

Va = Cp * CL (deoarece CL este constant n cazul cineticii de ordinul I).
Pentru meninerea fazei de platou, este necesar administrarea unei doze de
medicament pe unitatea de timp (D - doz de ntreinere) care s fie egal cu capacitatea de epurare a acestuia pe unitatea de timp (D = Vep, vezi formula 2 i 7).
D = Cpmc *CL/F * i
Exemplu: In cazul digitoxinei, care are o Cpmc de 10ng/mL i un clearance
de 0.234 L/h/70 kg i o biodisponibilitate oral de 90%, D = 10000 ng/L * 0.234
L/h/70 kg * 24 /90% = 0.06 mg/zi.

I.7.d Doza de atac (ncarcare)

Medicamentele care au timp de njumtire lung prezint avantajul de a necesita doze de ntreinere la intervale mari, de exemplu o dat pe zi, fr a determina
apariia unor variaii mari ntre concentraiile prasmatice minime i cele maxime. Dac
medicul constat apariia unor concentraii de medicament neadecvate (datorit unei
excreii deficitare, sau ca urmare a unor interaciuni medicamentoase) are timpul necesar pentru a efectua corecii. Pe de alt parte, n cazul medicamentelor n care epurarea
se face lent, cu un timp de njumtire lung, n situaiile de criz, este necesar administrarea unei doze de atac (ncrcare), deoarece timpul atingerii fazei de platou este
prea lung pentru a obine rezultatele terapeutice necesare.
De exemplu, n cazul insuficienei cardiace acute, care necesit un tratament cu
digitalice, se poate utiliza digoxin-ul. Acesta are un timp de njumtire de 50 de ore,
iar concentraia stabil, n platou este de 1 (max 2) ng/mL. Cpmc ar fi atins abia dupa
200 de ore. n astfel de situaii se apeleaz la soluia administrrii iniiale a unor doze
mari, de atac, pentru atingerea plafonului concentraiei stabile terapeutice, pentru ca
ulterior s se treac la doza de ntreinere adecvat.
Doza de atac (ncrcare) - Da se calculeaz folosind informaiile existente privind
volumul aparent de distribuie al medicamentului respectiv i concentraia plasmatic
efectiv intit (concentraia plasmatic medie constant vizat)(Cpmc):

Da = Cpmc* Vd

(9)
Not: formula de mai sus se va corecta prin mprire cu F (fracia absorbit biodisponibilitatea, n cazul administrrii pe alt cale dect cea intravenoas sau
intraarterial).
Exemplu: pentru un medicament pentru care este necesar o concentraie de 10
mg/L - daca Vd este de 50L avem nevoie de o doz de ncrcare de 500 mg, dac
administrarea se face intravenos. n cazul administrrii orale, dac biodisponibilitatea
34

Farmacologie general

este de 40%, va trebui s administrm o doz de ncrcare de 1250 mg (1,25 grame).

Pe baza aceleiai relaii, se poate dimensiona i o a doua doz n cazul n care
cunoatem concentraia optim ateptat:
Vd = Doza1 = Doza2
Cp1
Cp2
de unde rezult c
de unde rezult c

Cp2 = Doza2 * Cp1

Doza1

(10)

Astfel, dup administrarea primei doze de medicament i determinarea

concentraiei plasmatice, se poate calcula ct trebuie s administrm pentru a atinge
concentraia dorit, sau ce concentraie de medicament ne ateptm s obinem dac
vom administra o anumit doz (Doza2) de medicament.

II. Noiuni de farmacodinamie

II.1. TIPURI DE ACIUNE A MEDICAMENTELOR
Stimulare sau depresie. Amplificarea sau depresia unui proces fiziologic sau
patologic.
Substituie. nlocuiesc o substan endogen deficitar i i exercit funciile
(ex. hormoni).
Inhibiie. Inhib dezvoltarea normal a unor microorganisme n cazul unora
dintre antibiotice.
Iritaie. Determin un efect scontat ca urmare a iritaiei produse unor anumite
celule ex. unele laxative.
Medicamentul i poate exercita aciunea la nivelul ntregului organism sau la
nivel celular, molecular si submolecular.

II.2. ACIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL

MOLECULAR I CELULAR
Medicamentele pot modifica funcii ale organismului prin mai multe mecanisme:
acionnd asupra farmacoreceptorilor;
35

Compendiu de farmacologie

prin modificarea activitii unor enzime;

blocarea unor canale ionice voltaj-activate;
aciune antimetabolic;
aciune nespecific.

II.2.a. Farmacoreceptorii i sistemele mesageriale secunde

Farmacoreceptorii sunt macromolecule proteice, capabile s lege specific
substane active, determinnd anumite efecte biologice.
Tipuri de receptori:
Receptori membranari
receptor ce nglobeaz un canal ionic;
receptor cu funcie enzimatic;
receptor n serpentin cuplat cu o protein reglatoare (G).
Receptori intracelulari i nucleari
receptori hormonali;
receptori pentru factori de cretere;
receptori pentru insulin.
Ci de transmitere a semnalului de ctre receptori
Mesageri secunzi:
ioni (Ca2+, Na+, K+, Cl-);
AMPc, GMP, IP3, diacilglicerol;
legarea de ADN reglarea transcripiei;
proteine fosforilate i enzime, prin intermediul receptorilor pentru tirozinkinaz.
Mesageri de ordinul trei:
enzime (PKC, PKA);
ioni (Ca2+, K+).
Receptor - canal ionic
Este un receptor membranar care nglobeaz un canal ionic. Este format dintr-o
protein care delimiteaz un canal ionic membranar, care devine permeabil pentru ioni
specifici, de la caz la caz: sodiu, potasiu, calciu, clor etc. Exemple de astfel de receptori
sunt cei nicotinici, receptorii GABAa, etc.
Receptorul canal ionic nicotinic este un oligomer cu 5 subuniti, 2 alfa i restul
notate beta, gama, delta. La subunitile alfa se leag acetilcolina. Subunitile
nconjoar un canal ionic pentru sodiu i potasiu. Legarea a dou molecule de
acetilcolin determin deschiderea canalului de sodiu. Influxul de sodiu i potasiu
determin depolarizarea membranar i, drept urmare, produce efecte excitatorii. Astfel
de receptori se gsesc n ganglionii din sistemul nervos vegetativ, n jonciunea
neuromuscular in sistemul nervos central.
Receptorii ionici de tip GABAa se gsesc n sistemul nervos central i
delimiteaz un canal de clor.
36

Farmacologie general

Figura 15. Receptor care delimiteaz un canal ionic

Receptor membranar cu funcie enzimatic
Sunt proteine membranare care posed dou pri: cea extracelular, care
prezint locul de legare, iar cea intracelular posed activitatea enzimatic.
Legarea substratului de terminaia extracelular determin modificri
conformaionale ale receptorului, care funcioneaz ca o tirozin-kinaz, determin
modificri ale conformaiei, autofosforileaz resturile de tirozin care atrag proteine
specifice din citoplasm, care, la rndul lor, sunt fosforilate i astfel activate. Exemple
de astfel de receptori sunt cei pentru insulin, pentru unii factori de cretere etc.

Figura 16. Receptor membranar cu funcie enzimatic

37

Compendiu de farmacologie

Un alt tip de receptori sunt cei asociai guanil-ciclazei. Un exemplu l reprezint

peptidul atrial natriuretic, care activeaz guanilciclaza i determin cresterea GMP-ului
ciclic.
Receptori - cuplai cu proteina G
Reprezint cea mai numeroas clas de receptori.
Receptorul are apte segmente transmembranare, unite prin bucle, din care
unele sunt extracelulare, iar celelalte intracelulare. n domeniul extracelular se gsete
situs-ul de legare al receptorului (de care se leag mesagerul primar, de ex. un hormon).
Una din buclele intracelulare este mai mare i interacioneaz cu proteina G ( proteine
capabile sa lege GTP - guanosine nucleotide-binding proteins).
G-proteina este o protein de membran, cuprinznd trei subuniti (, , );
subunitatea posed activitate GTP-az. Cnd proteina G este leagat de un receptor
activat de o substan agonist, subunitatea disociaz de subunitatea , fixeaz o
molecul de GTP i devine liber s activeze un efector (o enzim din membran sau
canal ionic). n unele cazuri, subunitatea este cea care are activitatea activatoare fa
de efector.
Activarea efectorului este terminat cnd molecula de GTP este hidrolizat,
moment n care subunitatea se recombin cu cea .
Efectorul, de care proteina G este cuplat pozitiv sau negativ, este o enzim
membranar (de ex. adenilatciclaza sau fosfolipaza C), care activeaz mesageri
secunzi.

Figura 17. Receptor cuplat cu o protein Gs

38

Farmacologie general

Exist mai multe tipuri de astfel de receptori clasificai n funcie de proteina G:

- cuplai la o protein de tip Gs (subunitatea alfa activeaz efectorul, s
provine de la stimulare); stimuleaz adenilat-ciclaza, determinnd creterea formrii de
AMPc; exemple de astfel de receptori: catecolamine (receptori ), dopamina (D1),
glucagon, histamin (H2), o parte din receptorii pentru serotonin etc.
- cuplai la o protein Gi (subunitatea activeaz efectorul, i provine de la
inhibiie); inhib adenilat-ciclaza, scznd formarea de AMPc; exemple de astfel de
receptori: pentru catecolamine (receptori 2), colinergici (M2), dopaminergici (D2), o
parte din receptorii pentru serotonin etc.
- cuplai la o protein Gq (subunitatea activeaz efectorul) care stimuleaz
fosfolipaza C, crete producia de mesageri secunzi precum inositol-trisfosfat i diacilglicerol; exemple de astfel de receptori: colinergici (de tip M1 i M3), catecolaminergici
(1), pentru angiotensina II, o parte din receptorii pentru serotonin, etc.
- cuplai la o protein Go (subunitatea activeaz efectorul, o provine de la
others alii n limba englez).
- cuplai la o protein G (subunitatea acioneaz efectorul).
Cei mai cunoscui mesageri de ordinul II sunt:
- AMPc (mediat de adenilat-ciclaz);
- GMPc (mediat de guanilat-ciclaz);
- inozitol trifosfatul/DAG (mediat de fosfolipaza C).
Receptorii M1/M3, alfa1 acioneaz prin intermediul fosfolipazei C i activeaz ca
mesageri secunzi ITP (inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol).
Receptorii 2 adrenergici inhib adenilat-ciclaza prin intermediul AMPc.
Receptorii 1 adrenergici stimuleaz adenilat-ciclaza prin intermediul AMPc.
Receptori intracelulari
Receptorul intracelular se leag de ADN; are loc sinteza de proteine i se obine
rspunsul celular. Un exemplu este reprezentat de hormonii tiroidieni care se leag de
receptori nucleari (intracelulari) care interacioneaz cu ADN, provocnd modificri ale
expresiei genelor i ca urmare genernd un rspuns celular.

39

Compendiu de farmacologie

Figura 18. Exemplu de receptor intracelular (pentru glucocorticoizi).

II.2.b. Interaciunea dintre medicament i receptor

Din punct de vedere al activitii intrinseci, medicamentele pot fi mparite n:
agoniste - au afinitate i activitate intrinsec. Pot fi:
depline = produc efectul maximal i au eficacitate maximal
pariale = produc un efect submaximal i nu au eficacitate maximal
antagoniste - mpiedic exercitarea aciunii unui agonist; au afinitate dar nu au
activitate intrinsec. Pot fi:
competitive = cnd competiia se desfaoar pentru locul de afinitate al
receptorului;
necompetitive = combinare ireversibil cu receptorul sau poate
inhibarea unor etape ale transferului de stimul.
40

Farmacologie general

Figura 19. Interaciunea ntre receptori i substane agoniste fa de cele antagoniste

II.2.c Relaia dintre rspuns i doz

Pentru a putea aciona un receptor medicamentul i receptorul trebuie s aib
afinitate unul pentru cellalt, respectiv trebuie s aib capacitatea de a se recunoate
reciproc.
Eficacitatea unui medicament este efectul maxim pe care un agonist l poate
determina la cea mai mare concentraie utilizabil practic.
Potena este cantitatea de medicament necesar pentru a obine un anumit efect
(de regul se foloeste DE50%).
Afinitatea, potena i eficacitatea se analizeaz pe graficele tip doz rspuns.

41

Compendiu de farmacologie

Figura 20. Curba doz rspuns

Doza = cantitatea de medicament care produce un anumit rspuns din partea
organismului.
n urma studiului farmacologic al relaiilor dintre doz i efect, se pot stabili o serie
de tipuri de doze :
doza medie eficace - DE50 = cantitatea de medicament care provoac efectul farmacologic urmrit la 50% din animalele de experien;
doza letal medie - DL50 = cantitatea de medicament care omoar 50% din
animalele de experien;
doza letal absolut - DL100 = cantitatea de medicament care omoar toate
animalele de experien.
indice terapeutic - raportul DL50 / DE50; valoarea indicelui terapeutic trebuie
s fie peste 10.
Exemple de medicamente cu indice terapeutic mic:
medicamente cu efect antiaritmic: digoxina (IT 2:1), procainamida;
levotiroxina;
unele medicamente antiepileptice: carbamazepina, fenitoina;
alte exemple: warfarina, teofilina, litiul, paracetamolul.

42

Farmacologie general

Figura 21. Curba doz rspuns a dou medicamente arat poten i

eficacitate diferit (graficul semilogaritmic din snga este utilizat pentru a vizualiza i
calcula mai uor rezultatele).

Figura 22. Att medicamentul A ct i medicamentul B sunt mai potente dect

medicamentul C; medicamentul A i B nu pot fi comparate din punct de vedere al
potenei deoarece A este un agonist parial Iar B este un agonist deplin. A i C au
acelai mecanism de aciune (acioneaz pe acelai receptor), dar medicamentul A
are o afinitate pentru receptor mai mare dect B.
43

Compendiu de farmacologie

doza minim terapeutic = cea mai mic cantitate de medicament care

provoac un efect terapeutic;
doza maxim terapeutic = cantitatea maxim de medicament ce poate da
efecte terapeutice fr a provoca efecte toxice.
diferena dintre aceste dou doze = latitudine terapeutic.
doza toxic = doz care depete efectul terapeutic i la care apar reacii
adverse.

II.3 ROLUL FACTORILOR PSIHICI N FARMACOTERAPIE

La oameni reaciile psihice care pot interveni pe parcursul evoluiei unei boli, pot
modifica semnificativ efectele farmacologice. Din aceast cauz, pentru a evalua efectul real al medicamentelor independent de factorii psihici, s-a imaginat aa-numitul
placebo; sunstana placebo acesta este o substan lipsit de aciune terapeutic ns
condiionat ntr-o form de prezentare identic cu cea a medicamentului experimentat,
administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informai asupra diferenei dintre preparate.
Astfel s-a stabilit c peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante de
exemplu), se datoresc efectului placebo, adic autosugestiei bolnavului.

II.4. INTERACIUNILE MEDICAMENTOASE

Pot fi :
interaciuni farmacocinetice;
interaciuni farmacodinamice;
Pot fi clasificate i n:
interaciuni cu alte medicamente;
interaciuni cu alimente;
interaciuni cu anumite stri ale organismului

II.4.a Interaciuni farmacocinetice

Efecte ale medicamentului (produsului) studiat asupra altor medicamente;
Efecte ale altor medicamente asupra medicamentului (produsului) studiat.
Absorbia
poate fii crescut prin asocierea de substane ce favorizeaz solubilizarea
medicamentelor n tubul digestiv sau poate fi diminuat prin asocierea medicamentelor
cu substane adsorbante, substane chelatoare sau substane ce accelereaz tranzitul
intestinal (purgative).
legarea tetraciclinei n intestin de ctre produsele care conin calciu
orlistatul mpiedic absorbia vitaminelor solubile
Transportul i distribuia
medicamentele pot concura pentru aceleai situsuri de legare la nivelul proteinelor plasmatice (ex. antiinflamatoarele nesteroidiene deplaseaz anticoagulantele
44

Farmacologie general

orale de pe proteinele plasmatice i astfel eficacitatea anticoagulantelor orale crete).

Metabolizarea
influeneaz durata i intensitatea efectelor prin inducia enzimatic (cu inactivare accentuat a medicamentelor) sau prin scderea metabolizrii datorit inhibrii sistemelor enzimatice printr-un alt medicament (ex. de inductori enzimatici rifampicina,
carbamazepina, fumatul).
Eliminarea renal a unor medicamente
poate fi redus prin substane care scad secreia tubular (ex. probenecidul
scade secreia tubular a medicamentelor cu caracter acid, ex. a penicilinei).

II.4.b. Interaciuni farmacodinamice

Se caut atunci cnd medicamentele acioneaz pe aceleai inte farmacologice
sau cnd au efecte similare sau antagonice anticipabile sau cunoscute.
Exemple:
creterea toxicitii digoxinei ca urmare a administrrii concomitente de diuretice care pierd potasiul (ex.furosemid);
administrarea concomitent a benzodiazepinelor cu alcool;
administrare concomitent de beta-blocante cu beta-agoniti.

II.5.c Factori de risc pentru apariia interaciunilor medicamentoase (IM)

Pacieni cu risc nalt de IM
vrste extreme
coexistena unor boli grave
afeciuni multiple concomitente
polipragmazia
afeciuni ale organelor implicate n farmacocinetica medicamentelor
(ficatul, rinichiul)
Medicamente care prezint un risc nalt de IM
medicamentele cu index terapeutic mic
inhibitori sau stimulatori ai enzimelor hepatice

III. Reaciile adverse - elemente de farmacotoxicologie

n majoritatea situaiilor clinice administrarea unui medicament determin pe
lng efectul dorit i o serie de reacii nedorite, care pot fi clasificate didactic din punct
de vedere al relaiei cu doza administrat, cu frecvena apariiei, cu predictibilitatea lor,
cu organul influenat etc.
Evenimentul advers (adverse event n lb.engl) este definit ca fiind orice
45

Compendiu de farmacologie

manifestare nociv aprut la un pacient sau subiect nrolat ntr-un studiu clinic, cruia
i s-a administrat un medicament i care nu are neaprat legtur cauzal cu acest tratamentul. Un eveniment advers este raportat de investigatori sau de medicii curanti in vederea adunarii de dovezi care sa stabileasca daca situatia clinica sau de laborator semnalata are sau nu legatura cauzala cu un anumit medicament sau produs
investigational.
Reacia advers (adverse drug reaction) este definit ca fiind orice rspuns nociv
i nedorit la un medicament pentru investigaie clinic, oricare ar fi doza administrat.
Pentru a se ncadra n aceast categorie, situatia clinic anormal sau proba de laborator modificat trebuie sa fie cel putin probabil legat de medicamentul sau produsul
investigational respectiv.
Evenimentele sau reaciile adverse grave (serious adverse events or reactions)
sunt acele reacii adverse care cauzeaz moartea, pun n pericol viaa, necesit spitalizarea sau prelungirea spitalizrii, provoac dizabilitate ori o incapacitate important
sau durabil ori provoac anomalii sau malformaii congenitale.
Toate reaciile adverse trebuie interpretate prin prisma indicaiei terapeutice pentru care sunt folosite. Astfel, un derivat al atropinei poate fi folosit n scopul tratrii unui
ulcergastro-duodenal, avnd drept reacie advers uscciunea gurii. Dimpotriv,
medicul dentist poate folosi acelai derivat de atropin, pentru a avea un confort sporit
n cursul unei intervenii dentare (scderea secreiei salivare nemaifiind considerat a fi
o reacie advers).
Cunoaterea, recunoaterea i cercetarea reaciilor adverse ale medicamentelor
au importan pentru medicul clinician, datorit frecvenei lor i a consecinelor asupra
pacientului. Astfel, studii de farmacoepidemiologie au surprins o inciden de 1,83% din
internrile n anul 2001 n Olanda ca avnd c principal cauz reacia advers la un
medicament. 6% din aceti pacieni au murit! (Hooft CS, 2006). n SUA, numrul
internrilor pentru reacii adverse la medicamente este raportat a fi de 6,7% (Lazarou,
1998), iar n Canada de 5,5%!
Alte date statistice estimeaz frecvena reaciilor adverse la 20% din cazuri, iar
probabilitatea apariiei unei reacii adverse crete pn la 40% la pacienii care sunt
nevoii s primeasc mai mult de 15 medicamente pe perioada unei internri!
Cercetarea reaciilor adverse se face n faza de testare a medicamentelor ns
nu pot fi depistate dect acelea care au o frecven mai mare dect 1/50.000 (10.000
reprezint numrul subiecilor cuprini ntr-un trial de mari dimensiuni + din care
jumtate sunt sub tratament cu placebo). Restul reaciilor adverse - cele rare - se
cuantific n urma raportrilor de farmacovigilen, ulterioare punerii pe pia a medicamentului respectiv.
Dup mecanismul de producere, reaciile adverse se pot clasifica n:
de tip reacie secundar
46

Farmacologie general

de tip toxic;
de tip idiosincrazic;
de tip alergic;
interferen cu mecanismele naturale de aprare ale organismului.

III.1. REACIILE SECUNDARE

Survin la nivelul altor organe dect cele int. Unele reacii secundare reprezint
punctul de plecare pentru dezvoltarea de noi indicaii terapeutice. Astfel, sildenafil-ul a
fost introdus iniial pe pia ca medicament destinat tratrii anginei pectorale, pentru ca
ulterior s fie larg utilizat n tratamentul tulburrilor de dinamic sexual. Alte exemple
de reacii adverse secundare sunt: afectarea gastrointestinal, produs de unele antiinflamatoare nesteroidiene sau sedarea, produs de unele medicamente antihistaminice.

III.2. REACIILE ADVERSE DE TIP TOXIC

Sunt acele reacii dependente de doz. Sunt de regul previzibile, se manifest
asupra unor organe int specifice. Acestea pot fi:
reacii adverse dismorfogene sau teratogene (produc malformaii ale ftului);
exemple de medicamente utilizate n medicina dentar, care sunt contraindicate n timpul sarcinii sunt tetraciclina, benzodiazepinele, metronidazolul etc.
reacii adverse mutagene - apariia de mutaii genetice n celulele germinative
(ovule, spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni. Substane ce determin efecte
mutagene: citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.
reacii adverse cancerigene: apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor
somatice cu producerea de cancere; substane incriminae: citostaticele, nitrozaminele.
Medicamentele pot determina reacii adverse de tip toxic datorit unei
biodisponibiliti mari, unei toxiciti intrinseci la limita efectului terapeutic, interacionrii
cu alte medicamente administrate concomitent sau datorit utilizrii unor scheme terapeutice inadecvate.

III.3. REACIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Sunt independente de doz, se manifest, de regul, ca urmare a unor
particulariti genetice;
Constau n:
rspunsuri disproporionat de mari la doze mici sau disproporionat de mici la
doze mari (reacie neadecvat din punct de vedere cantitativ);
reacii anormale raportate la efectul farmacodinamic comun (reacie neadecvat din punct de vedere calitativ).

III.4. REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

Reaciile de tip alergic sunt responsabile de producerea a 0,5 - 1% din totalul
47

Compendiu de farmacologie

reaciilor adverse. Nu pot fi prevzute i nu au legtur cu doza de medicament

administrat.
La o prim administrare medicamentul genereaz un metabolit activ numit
hapten. Haptena se leag de o protein endogen i este recunoscut de organism
drept antigen, producnd anticorpi specifici mpotriva acestuia.
n funcie de mecanismul de producere i manifestrile clinice caracteristice,
reaciile alergice sunt de patru tipuri:
- reacie alergic de tip I - imediat sau anafilactic, este mediat de IgE;
- reacie alergic de tip II - citotoxic sau citolitic;
- reacie alergic de tip III - sau prin complexe imunosolubile;
- reacie alergicde tip IV- sau reacii alergice ntrziate sau mediate celular.
Reacia alergic de tip I poate avea un caracter generalizat de tipul ocului anafilactic, sau localizat (rinit, conjunctivit, urticarie, astm bronic alergic).
Se produce imediat dup administrare, prin degranulare mastocitar cu eliberare
de mediatori ai inflamaiei i alergiei: histamin, leucotriene, prostaglandine, bradikinin.
Clinic apar: edeme, vasodilataie, scderea TA, roeaa tegumentelor, prurit, erupii
urticariforme, bronhospasm, aritmii cardiace.
Medicamente cu potenial anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale
(ex.xilina).
Tratamentul de urgen al ocului anafilactic:
- oprirea administrrii medicamentului incriminat; adrenalina 0.5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 150-200 mg i.v.; calciu gluconic i.v.; antihistaminic H1 blocant; traheostomia.
Reacia de tip anafilactoid se aseamn cu cele anafilactice; mecanismul de producere este diferit, medicamentul determinnd direct eliberarea de mediatori ai
inflamaiei din mastocite, fr implicarea unei reacii de tip antigen-anticorp.
Medicamente cu potenial anafilactoid sunt: antiinflamatoarele nesteroidiene,
dextranii etc.
Reaciile alergice de tip II sau citotoxic:
- se datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M, direcionai mpotriva unor
constitueni tisulari;
- apare astfel liza sau distrugerea esutului respectiv;
- aceste reacii au consecine n special asupra celularitii sanguine, ducnd la
anemii hemolitice, leucopenie, trombocitopenie;
- ex. anemia i trombocitopenia aprute dup antimalarice, sulfamide sau granulocitopenia determinat de antitiroidiene.
Reaciile alergice de tip III sau mediate prin complexe imune apar n urma
formrii unor combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se fixeaz de membranele bazale i vase mici, producnd: erupii cutanate, febr, tumefieri articulare,
48

Farmacologie general

artralgii, nefrit.
Reaciile de tip IV sau mediate celular (de tip ntrziat) se produc printr-o
intervenie a limfocitelor sensibilizate, cu producerea unor fenomene inflamatorii n jurul
vaselor, n special cutanate: dermatita de contact dup neomicin, reacia de fotosensibilizare produs de tetraciclin.

III.5. INTERFERENA CU MECANISMELE NATURALE DE

APRARE ALE ORGANISMULUI
Administrarea ndelungat a unor medicamente poate distruge capacitatea
natural de protecie mpotriva infeciilor. Medicamentele imunosupresoare, de exemplu, pot determina agravarea strii de sntate dentar, ca urmare a scderii capacitii
de rspuns imun i favorizarea infeciilor.
Tolerana, tahifilaxia i rezistena - toate au ca element comun diminuarea
eficacitii medicamentului.
Tolerana scderea eficacitii medicamentului n urma administrrii
repetate.
Din punct de vedere al mecanismului producerii, putem ntlni frecvent un
mecanism farmacocinetic (ex. scderea eficacitii apare consecutiv unei inducii enzimatice) sau farmacodinamic (scderea sensibilitii esuturilor, modificarea numrului
de receptori), sau fiziologic (apariia unor mecanisme compensatoare de contrareglare).
Tahifilaxia - scderea eficacitii n urma administrrii de medicamente n
doze mari i la intervale scurte de timp.
Rezistena - scderea sensibilitii microorganismelor la antibiotice i
chimioterapice, medicamentul nemaiavnd efect antiinfecios.
Dependena apare n urma consumului excesiv de medicament, fr justificare terapeutic; este o stare de intoxicaie cronic a organismului.
Caracteristici:
- dependena psihic dorina invincibil de ordin psihologic, de a administra medicamentul, datorit euforiei pe care acesta o produce; se
folosete termenul de adicie pentru a se deosebi de
- dependena fizic necesitatea de a continua folosirea medicamentului,
pentru a evita tulburrile grave ce apar la ntreruperea administrrii lui
(pentru a evita sindromul de abstinen); sindromul de abstinen poate
s apar la cteva ore dup ntreruperea administrrii medicamentului,
caracterizat prin fenomene clinice de tip zgomotos: anxietate, cscat,
insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipersecreie la nivelul
glandelor salivare, lacrimale, sudorale, vom, crampe abdominale,
frisoane.
- tolerana - se manifest prin reducerea treptat a efectului la administrri
49

Compendiu de farmacologie

repetate, determinnd creterea consecutiv a dozei pentru obinerea

efectului scontat.
- intoxicaia cronic - se caracterizeaz prin degradarea fizic, psihic,
scderea imunitii, producere de infecii cu virus hepatitic B/C sau HIV.
- pericolul social - apare cnd persoana este duntoare societii,
putnd recurge la acte antisociale (tlhrii, furt, crim) pentru procurarea
medicamentului.
Forme de dependen:
- major (narcomanie, eufomanie, adicie, toxicomanie) - produs de
substanele denumite stupefiante i anume: opioidele (morfin, petidin,
fentanil, heroin); cocain; amfetaminele; halucinogenele (marijuana,
hai); barbiturice-alcool; benzodiazepine-alcool; solvenii organici (aurolac); nicotin.
- minor (habituaie, obinuin, acutuman) - apare atunci cnd exist
obiceiul folosirii nejustificate a unor cantiti mari de medicamente (ex.
consumul de purgative, consumul excesiv de somnifere).
Consumul cronic de alcool este la limita dintre dependena major i cea minor.
Terapia dependenei majore include dou direcii: msuri profilactice i curative.
- cele cu caracter profilactic se refer la: educaie, indicarea adecvat a
medicamentelor cu potenial de dependen, reglementri legislative.
- terapia curativ se realizeaz n clinici specializate folosind medicaie
adecvat (anxiolitice, sedative), substitueni mai puin toxici, medicaie ce
face neplcut folosirea toxicelor (medicaie de aversiune); se asociaz
i psihoterapii specifice.
ectiva la farmacotoxicologie
1. van der Hooft CS, Sturkenboom MC, van Grootheest K, Kingma HJ, Stricker BH.Adverse drug reactionrelated hospitalisations: a nationwide study in The Netherlands. Drug Saf. 2006;29(2):161-8.
2. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a metaanalysis of prospective studies.JAMA. 1998 Apr 15;279(15):1200-5.Click here to read
3. Einarson TR. Drug-related hospital admissions. Ann Pharmacother. 1993 Jul-Aug;27(7-8):832-40.
4. Harr

50