DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 3
FIZIOPATOLOGIA REAC IILOR DE AP RARE (II)
Planul CURSULUI:
I. REAC IILE DE HIPERSENSIBILITATE
SPUNSUL IMUN PATOLOGIC cuprinde: r spunsul imun (RI) exagerat i RI deficitar.
spunsul imun exagerat produce leziuni tisulare prin:
cre terea excesiv a intensit ii i/sau duratei RI fa de antigenii str ini cu producerea reac iilor de
hipersensibilitate.
orientarea RI mpotriva unor antigeni proprii (self) cu producerea bolilor autoimune (a se vedea LP).
spunsul imun deficitar este ntlnit n imunodeficien ele primare (rare) i secundare (SIDA).

I. REAC IILE DE HIPERSENSIBILITATE

DEFINI IE: spunsuri imune exagerate ca intensitate i/sau durat
CLASIFICARE
Dup mecanismul de producere al leziunilor tisulare, Gell & Coombs (1963) au descris 4 tipuri clasice de
reac ii de hipersensibilitate (HS):
Tipul I: HS de tip imediat sau reac ia ANAFILACTIC
Tipul II: HS mediat de anticorpi sau reac ia CITOTOXIC
Tipul III: HS mediat de COMPLEXE IMUNE
Tipul IV: HS de tip ntrziat sau reac ia mediat CELULAR
Primele 3 tipuri apar in HS de tip imediat:
se declan eaz n minute-ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
sunt mediate de imunitatea umoral
Cel de-al 4-lea tip este cunoscut sub numele de HS de tip ntrziat
se declan eaz dup o perioad de laten de 48-72 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
este mediat de imunitatea celular
Cele 4 mecanisme sunt interconectate i intervin simultan (2 sau chiar 3 mecanisme) sau se succed n
dinamic n numeroase dintre afec iunie i bolile autoimune la baza c rora stau.
DE RE INUT!
Caracteristica comun : necesit sensibilizarea prealabil
simptomatologia apare n cadrul RI secundar.

a organismului n cadrul RI primar iar

A) HS tip I - Reac ia anafilactic

1) CARACTERISTICI GENERALE:
este declan at de antigeni diver i numi i colectiv alergeni, capabili de a produce o varietate de
manifest ri localizate cel mai frecvent la nivelul mucoaselor i denumite reac ii alergice
este mediat de anticorpi din clasa IgE (numi i i reagine) sintetiza i de c tre plasmocite n cadrul RI
umoral care este amplificat de c tre limfocitele T helper tip 2 (Th2) via secre ia de IL-4 i IL-13
apare la persoane atopice = care prezint predispozi ia ereditar pentru manifest ri alergice (dac
un p rinte este atopic inciden a este de 40%, dac ambii sunt p rin i atopici, inciden a cre te la 80%)
persoanele atopice au nivel seric crescut de IgE, hipereozinofilie i teste cutanate pozitive la
numero i alergeni
2) ETIOLOGIE:
Reac iile alergice sunt induse de alergeni introdu i n organism pe urm toarele i:
inhalatorie polen, praf de cas (con ine acarieni), mucegai, produse animale (p r, pene, saliv , urin ),
tutun/fum de igar , substan e chimice (clor, spray-uri de camer , be oare parfumate)
digestiv
ou , lapte, alune/arahide, migdale, crustacee i fructe de mare, piersici, c uni,
conservan i alimentari, medicamente (antibiotice, analgezice),
injectabil
n ep turi de insecte, medicamente (antibiotice - penicilin , anestezice locale - lidocain ),
vaccinuri, substan e de contrast
dermic substan e chimice (cosmetice), contactul cu produse animale
3) PATOGENEZ :
HS tip I se dezvolt n 2 etape:
a) Etapa de SENSIBILIZARE
b) Etapa de DECLAN ARE A SIMPTOMATOLOGIEI cu 2 faze: precoce i tardiv
a) Etapa de SENSIBILIZARE:
are loc la primul contact cu alergenul care este:
i) recunoscut de limfocitul B via receptorul specific BCR i/sau
ii) captat, prelucrat i prezentat de c tre CPA (macrofagele & celule dendritice de la nivelul ganglionilor
limfatici) limfocitelor T naive care se vor diferen ia n limfocite Th2
limfocitele Th2 elibereaz citokine de tipul:
IL-4 i IL-13 care determin proliferarea clonei de limfocite B specifice alergenului care a declan at
spunsul imun (selec ia i expansiunea clonal ) i transformarea acestora n plasmocite ce
sintetizeaz IgE
IL-5 care stimuleaz eliberarea eozinofilelor n snge cu hipereozinofilie, precum i activarea acestora
IgE sunt anticorpi citofili care se fixeaz pe receptorii pentru Fc ai IgE de pe suprafa a mastocitelor i
bazofilelor (ceea ce va cre te durata de via a IgE de la cteva zile la cteva luni) - Fig.1
b) Etapa de DECLAN ARE A SIMPTOMATOLOGIEI
are loc la al doilea contact ( i la cele ulterioare) cu alergenul
alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocitului iar reac ia antigen LIBER
anticorp FIXAT induce degranularea mastocitar & eliberarea mediatorilor reac iei inflamatorii -Fig. 1:
1. Mediatori PRIMARI (preforma i):
histamina
factorii chemotactici pentru eozinofile (ECF) i neutrofile (NCF)
proteazele lizozomale (triptaza)
2

2. Mediatori SECUNDARI (nou-forma i din fosfolipidele membranare sub ac iunea fosfolipazei A2):
deriva ii acidului arahidonic (prostaglandine, leucotriene)
factorul de activare plachetar (PAF)

Figura 1. Reac ia de hipersensibilitate de tip I

(Modificat dup Huether

McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

are o evolu ie bifazic :

1. Faza PRECOCE a unei alergii se caracterizeaz prin:
debut rapid: 15-30 minute de la a doua expunere la alergen & persist cteva ore
este consecin a eliber rii mediatorilor primari, un rol major fiind atribuit HISTAMINEI, care via
receptorii H1 este responsabil de:
vasodilata ie i cre terea permeabilit ii vasculare cu edem tisular
spasmul musculaturii netede bron iolare i intestinale determin bronhoconstric ie i hipermotilitate intestinal
senza ia de prurit i de hipersecre ia de mucus
infiltratul celular este moderat, cu predominan a PMN neutrofile
2. Faza TARDIV a alergiilor se caracterizeaz prin:
debut tardiv: reapari ia simptomelor la 4 - 6 ore de la expunere & poate persista 1-2 zile, iar dac
expunerea la alergen este frecvent sau continu conduce la inflama ie cronic
este consecin a sintezei mediatorilor secundari cu efect bronhoconstrictor - leucotrienele C4, D4,
E4 (SRS-A) i chemotactic - leucotriena B4
se caracterizeaz prin eritem, indura ie, senza ie de arsur i prurit local n alergiile cutanate
3

infiltratul celular este abundent, cu predominan a eozinofilelor i mononuclearelor (monocite i

limfocite)
n formele cronice cu localizare la nivelul mucoasei bron ice (astmul bron ic alergic) se instaleaz
hiperreactivitatea bron ic i remodelarea c ilor respiratorii
4) FORME CLINICE de HS tip I:
n func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp (Ag-Ac) distingem 2 forme:
a) Forme LOCALE - reac ie la nivel TISULAR:
Rinita alergic
reac ia Ag-Ac la nivelul mucoasei nazale conduce la hiperpermeabilizare vascular ,
pierdere de lichid plasmatic la suprafa a mucoasei i congestie local , cu rinoree apoas , str nut,
senza ia de nas nfundat
Astmul bron ic alergic sau extrinsec reac ia Ag-Ac la nivelul mucoasei bron ice produce
ngustarea bron iilor prin triada: spasmul musculaturii bron ice, edemul mucoasei i hipersecre ia de
mucus vscos i aderent, cu dispnee expiratorie, respira ie uier toare denumit wheezing, tuse i
expectora ie
Dermatita atopic (eczema)
Gastro-enterita alergic
b) Forme SISTEMICE - reac ie la nivel INTRAVASCULAR:
Angioedem edem subcutanat (palpebral, la nivelul buzelor, genital etc.), dispnee, colici intestinale
Urticaria
ocul anafilactic vasodilata ie intens cu colaps vascular, risc de deces prin edem glotic cu
asfixie (este o urgen medical !)

B) HS tip II: Reac ia citotoxic

1) CARACTERISTIC GENERAL :
este un r spuns imun exagerat orientat fa de antigeni specifici celulari sau tisulari, endogeni
sau exogeni fixa i pe celule (ex. medicamente fixate pe suprafa a eritrocitelor i/sau trombocitelor)
2) PATOGENEZ :
se caracterizeaz prin formarea de anticorpi din clasa IgG sau IgM orienta i mpotriva unor antigene de
pe membrana celulelor int
reac ia anticorp LIBER antigen FIXAT va determina distrugerea celulelor sau alter ri func ionale ale
acestora prin 3 mecanisme:
a) CITOLIZ mediat de ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
sistemul complementului este activat pe calea clasic (rapid ) de c tre complexele Ag-Ac (din clasele IgG
sau IgM) - Fig.2A
scopul final al activ rii complementului este formarea complexului de atac membranar C5b-C9, complex
care prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul
bidirec ional de ioni i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic
b) FAGOCITOZA celulelor care au FIXAT ANTIGENUL (celulele SENSIBILIZATE)
n urma reac iei Ag Ac din clasa IgG, celulele int sunt captate de c tre macrofagele splenice i hepatice
(care au receptori pentru fragmentul Fc al IgG), procesul fiind favorizat de c tre opsonine (IgG, C3b) Fig.2B
4

c) Alterarea FUNC IONAL celulelor care POART ANTIGENUL ( boli autoimune)

fixarea anticorpilor pe receptori de suprafa (deveni i antigenici) ai celulelor int determin :
stimularea func iei celulare - ex, anticorpii anti-receptorii pentru TSH stimuleaz produc ia de
hormoni tiroidieni i induc hipertiroidism n boala Basedow-Graves - Fig.2C
blocarea func iei receptorilor - ex, anticorpii anti-receptorii pentru acetilcolin (ACh) blocheaz
transmiterea excita iei la nivelul pl cii motorii n miastenia gravis - Fig.2C

Figura 2. Mecanismele reac iei de hipersensibilitate de tip II.

(Modificat dup Huether SE

McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

2) FORME CLINICE DE HS tip II:

Primele 2 mecanisme - activarea complementului i fagocitoza - sunt implicate n patogeneza urm toarelor
afec iuni:
Accidentele transfuzionale (transfuzii incompatibile n sistemul ABO)
anticorpii din clasa IgM ai receptorului (aglutininele alfa sau beta) reac ioneaz cu antigenii (aglutinogenii
A sau B) de pe suprafa a hematiilor donatorului i produc hemoliz rapid intravascular prin activarea
complementului

Purpura trombocitopenic imun (boala Werlhof)

boal autoimun caracterizat prin prezen a n plasm de auto-Ac antitrombocitari din clasa IgG care
fixeaz complementul
trombocitele sensibilizate prin fixarea IgG i C3 (cu rol de opsonin ) sunt fagocitate de c tre
macrofagele splenice i hepatice
Sindromul Goodpasture: glomerulonefrit (GN) determinat de formarea de autoAc din clasa IgG orienta i
mpotriva unor Ag intrinseci din MB glomerular
activarea local a sistemului complementului i a fagocitozei este responsabil de distruc ia enzimatic
a MB i eliberarea de noi Ag n circula ie cu apari ia unui cerc vicios de amplificare a form rii de
autoAc
autoAc forma i pot reac iona ncruci at cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare
determinnd vasculit pulmonar la unii pacien i cu GN
Anemii imunohemolitice
constau n produc ia de Ac antieritrocitari din clasa IgG (n anemiile imunohemolitice cu Ac 'la cald') i
IgM (n anemiile imunohemolitice cu Ac 'la rece') care reac ioneaz cu Ag din membrana eritrocitar
eritrocitele sensibilizate prin fixarea Ac sunt fagocitate de c tre macrofagele splenice i hepatice i lizate
via activarea complementului
Anemii hemolitice induse medicamentos
fixarea penicilinei (rol de hapten ) pe membrana eritrocitelor determin inducerea sintezei de IgG
mpotriva complexului eritrocit-medicament
eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sufer eritrofagocitoz splenic ( i citoliz mediat de
activarea complementului)
Eritroblastoza fetal (boala hemolitic a noului n scut)
apare n cazul incompatibilit ii Rh, cu mama Rh (-) i tul Rh (+)
la prima sarcin , n cursul na terii, hematiile f tului ce prezint pe suprafa antigenul Rh intr n contact
cu sistemul imun al mamei Rh (-) ceea ce va induce sensibilizarea organismului matern (r spuns imun
primar cu sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgM)
la sarcinile ulterioare cu persisten a incompatibilit ii, declan area r spunsului imun secundar la mam
este responsabil de sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgG care trec n circula ia fetal , inducnd liza
hematiilor fetale. F tul se na te cu anemie hemolitic i prezint riscul apari iei icterului nuclear dac
valorile bilirubinei indirecte dep esc 20 mg% (depozitarea acestui compus toxic n ganglionii bazali cu
sechele nervoase).
Cel de-al 3-lea mecanism - alterarea func ional a celulelor - se ntlne te n:
Boala Basedow-Graves
producerea de autoAc cu efect stimulator care ac ioneaz prin fixare pe receptorii pentru TSH de la
nivelul esutului tiroidian hipertiroidism
Miastenia gravis
producerea de autoAc mpotriva receptorilor pentru acetilcolin de la nivelul membranei postsinaptice a
pl cii neuromotorii accese de hipotonie i oboseal muscular sever

Anemia pernicioas
boal autoimun caracterizat prin deficitul absorb iei vitaminei B12 datorit lipsei factorului intrinsec
determinat de sinteza de autoAc anti-celule parietale gastrice (care produc att HCl ct i factor
intrinsec) i anti-factor intrinsec
n patogeneza bolii intervine i HS tip IV responsabil de infiltratul cronic cu limfocite T citotoxice n
lamina propria a mucoasei gastrice

C) HS tip III: Reac ia mediat prin complexe imune

1) CARACTERISTICI GENERALE:
leziunile tisulare se produc ca urmare a form rii i depozit rii complexelor imune (CI)
sediul de elec ie al depozit rii complexelor imune l reprezint membranele bazale (MB) din ntreg
organismul: MB vascular , glomerular , sinovial
antigenii ce intra in componen a complexelor imune pot fi externi i interni
a) Antigeni EXTERNI:
microbieni si virali: GN poststreptococic , GN din endocardita bacterian , din boli infec ioase (febra
tifoida, sifilis, mononucleoz infec ioas ), GN i artrita din hepatita B
medicamente (ex., chinina, chinidina, fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie prin
mecanism imun
seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului
b) Antigeni INTERNI:
antigeni intrinseci implica i n producerea bolilor autoimune: lupusul eritematos sistemic, artrita
reumatoid i tiroidita autoimun
antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renal
2) PATOGENEZ :
anticorpii din componen a CI apar in claselor IgG, IgM i mai rar IgA
Etapele producerii leziunilor n cadrul HS de tip III (Fig.3) constau n:
a) Formarea i depozitarea complexelor imune la nivelul esuturilor din organism
b) Activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor i a factorilor chemotactici
c) Declan area unei reac ii inflamatorii cu exudat i infiltrat celular inflamator bogat n microfage
d) Activarea fagocitelor cu eliberare proteazelor lizozomale i radicalilor liberi de oxigen care
determin lezarea MB glomerulare, capilare i sinoviale cu glomerulonefrit , vasculit i artrit

Figura 3. Reac ia de hipersensibilitate de tip III.

(Modificat dup Huether

McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

e) Fixarea complexelor imune pe receptorii pentru Fc de pe membrana trombocitelor determin

declan area ader rii i agreg rii plachetare cu formarea local de microtrombi ce agraveaz leziunile
prin ischemia secundar obstru rii vaselor.
3) FORME CLINICE ALE HS tip III:
n func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp, distingem 2 forme:
a) Forme SISTEMICE (cnd prezen a n circula ie i depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau
mai multe esuturi sau organe) - exemple de afec iuni:
Boala serului
Glomerulonefrita poststreptococic
Purpura anafilactoid Schonlein-Henoch
Bolile autoimune: LES, artrita reumatoid
Vasculitele induse medicamentos (antibiotice, diuretice tiazidice)
b) Forme LOCALE (cnd complexele imune se formeaz la locul de p trundere al antigenului n
condi iile expunerii cronice) i st la baza producerii:
Reac iei Arthus - r. de HS tip III experimental
Alveolitei alergice extrinseci
Boala serului
a fost descris ca o complica ie ap rut dup administrarea la om n scop terapeutic de ser antitoxic de
animal (ex, ser antitetanic preparat pe cal) care va induce sinteza de Ac specifici orienta i mpotriva
proteinei animale (Ig de cal care sunt antigenice pentru om)
la nceput excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculit , artrit , glomerulonefrit )
care ating un maxim la cca. 10 - 14 zile, dup care se reduc deoarece concentra ia de anticorpi o va
dep i pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminate din circula ie
actual, reac iile de HS de tip boala serului sunt consecin a administr rii repetate i.v. a unor al i
antigeni, cel mai frecvent medicamento i - mai ales antibiotice i stau la baza producerii bolilor
autoimune
O form particular de boala serului este fenomenul Raynaud caracterizat prin formarea de complexe
imune la nivelul capilarelor circula iei periferice, care precipit la temperaturi sc zute (crioglobuline) la
extremit i (degetele minilor, picioarelor, vrful nasului, urechilor) i determin alternan a paloarecianoz -hiperemie pn la complica ii de tipul gangrenei n formele severe (n absen a revascul rii).
Glomerulonefrita poststreptococic :
apare n urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune la
nivelul membranei bazale glomerulare cu activarea local a complementului i leziuni responsabile de
proteinurie, hematurie i
Purpura anafilactoid Schonlein-Henoch
este o vasculit imun alergic - adic o reac ie inflamatorie acut la nivelul capilarelor este declan at
la 2-3 s pt mni dup o infec ie cu streptococ -hemolitic la copii/tineri
clinic apare o triada simptomatic caracteristic : purpur cutanat , artrit (artralgii tranzitorii ale
articula iilor mari) i hemoragii digestive (hematemez /melen + colici abdominale)
se poate complica renal cu o glomerulonefrit acut care poate duce la insuficien renal

Reac ia Arthus:
este forma tipic local a HS de tip III experimental
cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a dozelor
mici de Ag va conduce la cre terea titrului IgG circulante
efecte: administrarea ulterioar local a unei doze mari de Ag va determina activarea local a
complementului cu infiltrat inflamator bogat n neutrofile la locul inject rii i declan area unei vasculite
necrozante prin distrugerea MB vasculare i chiar gangren local
Alveolita alergic extrinsec (pneumonia de hipersensibilizare):
cauze: inhalarea cronic de antigene organice ce conduce la inflama ia acut hemoragic a alveolelor
pulmonare i la declan area unor leziuni intersti iale granulomatoase, n producerea c rora intervin
reac iile de HS de tip III i IV
forme clinice: pl mnul de fermier (Ag din mucegaiul de fn - actinomicete termofile), pl mnul
cresc torilor de p ri (Ag din dejec iile p rilor, ex, porumbei)

D) HS tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular

1) PATOGENEZ :
este r. de HS de tip ntrziat care:
se realizeaz cu participarea a 2 tipuri de celule efectoare: limfocitele T citotoxice (responsabile de
distrugerea celulelor int ) i macrofagele (responsabile de declan area reac iei inflamatorii cronice
frecvent granulomatoase)
NU implic anticorpi
HS tip IV se dezvolt n 2 etape: sensibilizarea i declan area simptomatologiei (Fig.4A)
a) Etapa de SENSIBILIZARE:
antigenul este captat, prelucrat i prezentat de c tre CPA (macrofagele/celulele dendritice de la nivelul
gangionilor limfatici) limfocitelor T naive care se vor diferen ia n limfocite Th1 care astfel devin
sensibilizate i/sau
antigenul este recunoscut de c tre limfocitele T citotoxice CD8+ (LTc) n asociere cu moleculele
CMH clasa I
b) Etapa DE DECLAN ARE A SIMPTOMATOLOGIEI:
este declan at la 48-72 ore ( i poate dura pn la 14 zile) de la un nou contact cu antigenul prezentat
limfocitelor Th1 sensibilizate care vor secreta:
citokine cu rol de activare al LTc IL-2
citokine cu efect chemotactic (IL-8) i cu rol de activare a macrofagelor: IFN- , MIF
(Macrophage Inhibiting Factor), MFF (Macrophage Fusion Factor)
limfocitele T citotoxic-efectoare sensibilizate vor ac iona direct asupra celulelor int prin
eliberarea de proteine citotoxice ex., perforina, similar structural i func ional complexului de atac
membranar al complementului (adic n urma inser iei n membrana celulei int determin formarea
unor pori transmembranari care conduc la pierderea de electroli i, intrarea apei, umflarea i liza
celulelor)

Figura 4. Reac ia de hipersensibilitate de tip IV.

(Modificat dup Huether SE

McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

2) FORME CLINICE ALE HS tip IV:

Forme SISTEMICE
Reac ia de tip ntrziat este implicat n producerea leziunilor din:
infec iile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza
infec iile fungice: histoplasmoza i blastomicoza
infec iile virale: herpes, parotidita epidemic , hepatitele virale
bolilor autoimune cu afectare multiorgan (LES, AR) sau cu specificitate de organ (diabetul zaharat
tip I, tiroidita Hashimoto, anemia pernicioas , hepatita cronic autoimun , etc.)
Forme LOCALE
intradermoreac ia (IDR) la tuberculin este prototipul de HS de tip IV local (administrarea derivatului
proteic purificat - PPD la un individ sensibilizat anterior la b. Koch apari ia unei papule indurate la 48-72
ore de la injectare ca urmare a constituirii infiltratului celular inflamator cu limfocite Th1 i macrofage)
dermatita de contact este cea mai frecvent form de HS tip IV ce are loc la nivelul epidermului la
48-72 de la a doua expunere la un antigen sensibilizant (cosmetice, coloran i, substan e chimice, metale,
uleiurile unor plante toxice ca feriga, stejarul). O form particular de dermatit de contact este cea
indus de expunerea cronic la latexul din m nu ile chirurgicale n cazul medicilor i asistentelor
din s lile de opera ie
alveolita alergic extrinsec (sau pneumonia de hipersensibilizare) - n asociere cu HS tip III

10