CHIMIOTERAPIA

ANTICANCEROASA
Definitie
 SM utilizate în bolile neoplazice

 scop de a:
 distruge celulele canceroase
 opri proliferarea acestora
 CARACTERISTICILE GENERALE ALE
ANTICANCEROASELOR
 Cancerul este o afectiune clonala= are la origine o singura celula,
care este anormala , nesupunandu-se la mecanismele de reglare
pentru integrarea ei in organism, intrucat perturba functiile vitale
ale acestuia.
 Celulele canceroase au o fragilitate a genomului, rezultand foarte
usor celule mutante ; chiar daca prima mutatie poate sa nu produca
o celula maligna propriu-zisa, urmatoarea mutatie ii poate da in plus
aceasta calitate = invazivitate, de obicei ; urmatoarea mutatie poate
sa-i aduca capacitate de diseminare, apoi rezistenta la
chimioterapie.
 Cresterea tumorii se datoreaza proliferarii rapide celulare si cresterii
nedeterminate a duratei de viata a celulelor tumorale (imortalizare)-
de ex. in neoplasmul de san, intervalul de timp dintre doua diviziuni
este peste 100 de zile.
 Cancerul evolueaza mult timp subclinic
Oncogeneza
 Ipoteza ‘’embrionară’’ susţine că celula care este capabilă
să se înmulţească activ şi anarhic provine dintr-o celulă
tânără, nediferenţiată, şi este de fapt o celulă embrionară,
cantonată în ţesuturile organismului din stadiul de
dezvoltare embrionară a acestuia, care la un moment dat,
începe să se multiplice, devenind nocivă pentru organism.
Între celulele tinere ale embrionului şi cele cu caracter
neoplazic, apărute la adult, există foarte multe asemănări:
ambele prezintă un mare potenţial proliferativ, exprimă
slab unele antigene, dar au şi determinanţi antigenici
comuni care sunt exprimaţi foarte slab sau deloc pe
celulele normale (antigenul carcinoembrionar şi alfa-
fetoproteina).
 Ipoteza ‘’iritativă’’ susţine că iritarea permanentă a unui ţesut poate
duce la malignizarea lui. Experimental s-a reuşit provocarea de
cancere cutanate prin iritarea repetată a pielii cu gudroane. Cancerul
buzelor şi cancerul bronhopulmonar, frecvent la fumători, susţine
această ipoteză. Substanţele chimice cu efect carcinogen ar produce
mutaţii şi deviaţii spre proliferarea neoplazică. Pe de altă parte, unele
substanţe necarcinogene pot produce mutaţii, unele pot fi iritante
puternice, dar slab mutagene, iar altele sunt slab iritante, dar puternic
mutagene. Mai mult, unii constituenţi naturali ai organismului, ca de
pildă hormonii steroizi, când depăşesc o anumită concentraţie, pot fi
carcinogeni. De asemenea, transplantarea experimentală a unor
ţesuturi endocrine în splina animalelor poate duce la malignizarea lor.
 Ipoteza ‘’virală’’ este susţinută de o serie de date. Leucemia bovină,
leucoza păsărilor sunt boli neoplazice cu etiologie virală certă. Este
bine studiată carcinogeneza spontană dată de virusul MAREK, un
virus ADN herpetic, agentul cauzal al unei neurolimfomatoze a
puilor, cunoscută sub denumirea de ‘’boala lui Marek’’. Leucemia
felinelor generată de un oncornavirus provoacă o boală similară
leucemiei limfoblastice umane.
 virusul Ebstein-Barr (EBV), responsabil de
limfomul Burkitt frecvent în Africa, de carcinomul
nasofaringian, de limfomul imunoblastic consecutiv
transplantului renal, şi bineinţeles de mononucleoza
infecţioasă virală. În aceste boli, genomul EBV este
prezent în materialul nuclear al celulelor maligne,
iar în serul pacienţilor există o cantitate apreciabilă
de anticorpi anti-EBV. Aceste date au sugerat rolul
EBV în etiologia tumorilor maligne limfoide: el ar
stimula răspunsul imun şi pro-liferarea celulelor
limfoide, dar diferenţierea neoplazică ulterioară a
acestora ar fi indusă de alţi factori şi nu virusul în
sine.
 virusul hepatitei B a fost incriminat ca agent responsabil de
generarea carcinomului hepatic, în celulele care înconjoară
procesul neoplazic propriu-zis există inserat genom viral,
dar nu şi în celulele neoplazice propriu-zise. Existenţa
genomului viral în celulele eukariote, prezenţa virionilor sau
a anticorpilor antivirus sugerează împlicaţia virală în aceste
boli tumorale, dar semnificaţia acestei implicaţii este puţin
cunoscută.

 retrovirusurile - au ARN care este copiat in ADN de

reverstranscriptaza virala =► ADN viral care este
incorporat in ADN-ul celulei gazda langa anumite gene
reglatoare cu rol in reglarea proliferariii celulare (numite
oncogene celulare, deoarece seamana cu oncogenele virale),
=►perturba activitatea acestora =► induc transformarea
neoplazica a celulei.
 Tumora malignă este o populaţie celulară heterogenă formată
din 3 tipuri de celule:
 celule în faza de diviziune celulară influenţate de citostatice;
 celule în repaus (Go) rezistente la citostatice;
 celule care şi-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente
la citostatice.

Citostaticele acţionează asupra celulelor canceroase prin mai

multe mecanisme, interferand cu ciclul celular =►opresc
celula din proliferare si eventual omorand-o:
a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea
procesului de transcripţie de ADN;
b) interferarea biosintezei de ADN, ARN şi a proteinelor;
c) alterarea tubulinei - proteină din compoziţia aparatului
mitotic celular.
 Citotoxicitatea anticanceroaselor:
 explicată prin mai multe mecanisme;
 citostaticele omoară celulele maligne aflate în faza
de diviziune celulară (în repaus scapă de sub
acţiunea citostaticelor).
Fazo - dependenţa citostaticelor:
 ciclul celular este divizat în 4 faze

G1 = interfaza
S = sinteza de ADN
G2 = perioada dintre sinteza de ADN şi mitoză
M = mitoza
G0 = celule aflate în repaus
În funcţie de acţiunea citostatică în cursul ciclului
celular distingem:
a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o fază
anume a ciclului celular):
 Antimetaboliţii  faza "S"
 Vincristina  faza "M"
 Bleomicina  faza "G"
b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot
parcursul ciclului celular)
 Agenţii alchilanţi
 Neselectivitatea
Acţiunea anticanceroaselor nu este selectivă numai
asupra celulelor tumorale. Ele acţionează
concomitent şi pe celulele normale din organism
care au un ritm rapid de regenerare:
 celulele hematopoetice
 epiteliul bucal şi digestiv
 foliculul pilos
 gonadele
Utilizări terapeutice
 Scopul chimioterapiei variază în funcţie de stadiul cancerului
Distingem:
a) Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului loco-
regional al unei tumori localizate cu dublu scop:
- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;
- diminuarea taliei tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament
local conservator (ex.: păstrarea vocii într-un neoplasm laringian).
b) Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul
radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo mamar).
c) Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiu metastazic al tumorii
depăşite chirurgical; ameliorează calitatea vieţii prin scăderea
consecinţelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).
Toxicitatea anticanceroaselor
a) Imediate:
 Toxicitatea hematologică - toxicitatea cea mai de temut deoarece:
este produsă de toate citostaticele;
poate avea risc vital pentru pacient;
obstacolul major în creşterea dozelor de citostatic;
afectează cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie şi se instalează în a 8 -a zi
de tratament.
Mielotoxicitatea este dependentă de:
- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);- doză;
- radioterapia asociată;
- vârsta pacientului.
- sub 3000 de leucocite/mm3 se opreşte chimioterapia
 Toxicitatea digestivă (greaţă, vomă):
- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);
- tratament profilactic cu Zofran (Ondansetron).
 Alopecia: frecventă, reversibilă; survine după a 10-a zi de tratament.
 Afectarea gametogenezei:
- hipospermie
- amenoree hipofertilitate
b) Tardive: - uneori ireversibile
 hepatotoxicitate  cardiotoxicitate
 nefrotoxicitate  teratogenitate
 toxicitate pulmonară - fibroză pulmonară
Contraindicaţii:
 tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical şi
răspund favorabil la Rx terapie
 deprimare medulară severă (leucocite sub 3000/mm3
şi numărul de trombocite este < 50.000 mm3;)
 sarcină (pot actiona toxic asupra embrionului=►
malformatii, avort)
In stadiul terminal al neoplasmului
Prudenta la batrani
 PRINCIPIILE TRATAMENTULUI
CITOSTATIC
Pentru alegerea unei scheme terapeutice adevărate se
va ţine seama de:
1. Particularităţile fiecărui bolnav:
- vârsta;
- starea de nutriţie;
- starea funcţională a unor organe vitale (ficat, rinichi);
- valorile hemogramei; contraindicaţii temporare a

citostaticului când numărul de leucocite

< 3000/m3 şi numărul de trombocite este
< 50.000 mm3;
- existenţa unor afecţiuni asociate.
2. Particularităţile tumorii:
 localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai

refractare la citostatice datorită prezenţei barierei

hematoencefalice);
 dimensiunile masei tumorale (tumoră mare 

irigare deficitară  concentraţia citostaticului

insuficientă);
 tipul histologic al tumorii;

 ritmul de proliferare tumorală; în această situaţie

numărul celulelor aflate în faza G0 insensibile la

citostatice este mare.
3. Particularităţile medicaţiei antineoplazice utilizate:
 tipul agentului antitumoral ales;
 doza de citostatic utilizată (se consideră doza cea mai eficientă de
citostatic doza maximă tolerată de bolnav);
 folosirea combinaţiilor de medicamente citostatice:
- polichimioterapia este întotdeauna superioară monochimioterapiei
deoarece asigură maximum de distrugere a celulelor tumorale şi o
toleranţă terapeutică satisfăcătoare pentru bolnav;
- se asociază citostatice cu mecanisme de acţiune diferite pentru a
preîntâmpina apariţia rezistenţei cu efecte adverse diferite;
- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite
pentru a permite refacerea măduvei hemato-formatoare, dar nu şi
refacerea masei tumorale înaintea începerii unui nou ciclu terapeutic.
- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie şi tratament
chirurgical.
 PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE
ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei

de ADN Antimetaboliţii
II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului
preformat: II.1. Agenţi alchilanţi
II.2. Agenti intercalanti
III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii
toxici ai fusului)
IV Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia
cancerului
 PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE
ANTICANCEROASE
I. Citostatice care acţionează în principal asupra
sintezei de ADN
Antimetaboliţii
Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi
in organism interfera calea fiziologica de sinteza a
nucleotizilor si ac. nucleici► blochează sinteza
normală a bazelor purinice şi pirimidinice acţionând
în faza "S" a ciclului celular.
 Metotrexat  Azatioprina
 5 - Fluorouracil  Citarabina
 6 – Mercaptopurina  Hidroxiureea
METHOTREXAT
analog al acidului folic-►inhiba competitiv dihidro-folatreductaza-
►impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si consecutiv impiedica
sinteza nucleotizilor pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;
Utilizări terapeutice:
 hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne
 tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar,
osteosarcom, cancer ovarian.
Efecte adverse:
 mielosupresie
 tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale mucoaselor;
 neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor, encefalopatii;
 efecte teratogene şi mutagene.
Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 săptămâni; intraarterial,
intrarectal
6 MERCAPTOPURINA (PURINETHOL) - analog al
hipoxantinei; actiunea citotoxica se realizeaza prin
tioinozinmonofosfat, in care se transforma, nucleotid
analog al inozinmonofosfatului fiziologic; in LAL, oral
AZATIOPRINA (IMURAN) - derivat de mercaptopurina-
in prevenire rejet transplant organe
TIOGUANINA analog purinic
5-FLUOROURACIL - analog uracil, baza pirimidinica- se
transforma in nucleotidul si dezoxinucleotidul
coresounzator, actionand ca antimetabolit; paleativ in
cancere solide
CITOZINARABINOZIDA (Citarabina) - analog al
citidinei, baza pirimidinica-in LMA
HIDROXIUREEA- inhiba dezoxiribonucleaza-
►impiedica formarea dezoxiribonucleotizilor , deci a
ADN; in LMC
II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului
preformat
 provoacă ruperi la nivelul ADN-ului (parţial reparate
de către celula tumorală) determinând moartea celulei
neoplazice
II.1. Agenţi alchilanţi:
 Ciclofosfamida
 Ifosfamida
 Clorambucil (LEUKERAN)
 Busulfan (MYLERAN) – in LMC
 Cisplatina
 Procarbazina (Natulan)
Mecanism de acţiune:
 actioneaza prin alchilari (deoarece are loc înlocuirea

H compuşilor organici cu radical alchil);

 efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor

nucleici - ADN-ului din celula tumorală  rupturi

ale moleculei de ADN şi legături încrucişate (punţi)
între cele 2 catene ale helixului  împiedică
replicarea ADN-ului şi transcripţia acestuia în ARN;
formează legături covalente cu acizii nucleici, inhibă
sinteza acizilor nucleici şi sinteza proteică în
celulele cu ritm rapid de regenerare;
 acţionează în toate fazele ciclului celular
Acţiune farmacodinamică:
 acţiune citostatică antineoplazică
 acţiune imunodepresoare utilă în boli autoimune,
menţinerea grefei ; limfocitele sunt foarte sensibile
la distrucţia indusă de chimioterapie (de exemplu,
ciclofosfamida) =► imunosupresia apărută creează
o susceptibilitate crescută la infecţii ; in plus, mulţi
agenţi anticanceroşi ca, ciclofosfamida sunt şi
imunosupresivi, dar, şi mutageni, şi carcinogeni
=►de aceea, apariţia unei malignităţi secundare
poate fi urmarea unei terapii de succes a primului
cancer, ca o complicaţie târzie a chimioterapiei
Utilizări terapeutice:
 hemopatii maligne: - limfoame maligne
hodgkiniene şi non hodgkiniene;
- leucemii acute;
- mielom multiplu.
 tumori maligne solide: - tumori testiculare şi
ovariene;
- neoplasm mamar.
 boli autoimune.
Efecte adverse:
 supresie medulară manifestată prin infecţii,
hemoragii secundare;
 tulburări digestive: greţuri, vărsături necesitând
administrarea prealabilă de antiemetice;
 tromboze şi tromboflebite la locul injectării;
 cistită hemoragică (ciclofosfamida - datorită
metabolitului său toxic acrolina cu eliminarea
urinară);
 teratogenitate şi mutagenitate.
Administrare:
 oral; i.v. perfuzie
 polichimioterapie la interval de 3 - 4 săptămâni
 II.2. Agenţi intercalanţi

Antraciclinele:
 Doxorubicina  Daunorubicina
 Epirubicina  Idarubicina
 Bleomicina
Mecanism de acţiune: agenţi antitumorali care
determină alterări ale ADN-ului prin:
 intercalarea in molecula de ADN => blochează

sinteza de ADN şi ARN, proteine din celulele

tumorale cu creştere rapidă.
 generare de radicali liberi;

 inhibarea topoizomerazei II => ruptura dublă

catenară în celula malignă.

Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică
antineoplazică; !!! cardiotoxicitate.
Utilizări terapeutice:
 limfoame maligne;
 leucemii acute;
 sarcoame ale părţilor moi;
 neoplasm mamar;
 nefroblastom;
 neuroblastom.
Efecte adverse:
 cardiotoxicitatea ca:

- sindrom acut prin aritmii şi tulburări de conducere;

- insuficienţa cardiacă cronică (peste 450 mg).
 alopecie completă, reversibilă;
 mielosupresie;
 sterilitate.
Administrare: i.v. la 3 săptămâni
 III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extraşi din planta "vinca rosea".

 Vincristina (ONCOVIN)

- in LAL, LMC (puseu blastic),

limfoame maligne
 Vinblastina(VELBE)

 Vindesina
Mecanism de acţiune:
 citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare
ale celulelor tumorale; se leagă puternic de tubulină
(proteina din componenţa microtubilor aparatului
mitotic) => împiedică formarea fusului mitotic
blocând mitoza în metafază ; produce leucopenie
 se fixează pe un situs specific de la nivelul tubulinei
=> blocarea de microtubuli;
 acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în faza
S de sinteză.
Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică
antineoplazică
Utilizări terapeutice:
 leucemie acută limfoblastică;
 limfoame maligne;
 cancer mamar şi bronhopulmonar;
 neuroblastom;
 nefroblastom;
 sarcoame ale părţilor moi
Efecte adverse:
 reacţii neuromusculare manifestate prin neuropatie
sensitivă şi motorie; diminuarea reflexelor O.T.;
tetrapareză;
 tulburări digestive;
 necroză tisulară la locul de administrare;
 mielosupresie moderată.
Administrare: i.v. la 3 săptămâni în asociere cu alte
citostatice.
 IV Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia
cancerului
Tamoxifen
 compus nesteroidic care datorită asemănării structurale cu
estradiolul prezintă afinitate pentru receptorii estrogenici
(de la nivelul glandei mamare) pe care se fixează
împiedicînd legarea şi acţiunea estrogenilor la nivelul
ţesutului estrogeno-dependent;
 reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice
mamare (îndeosebi în premenopauză când efectul
prolactinei este crescut);
 blochează sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor
tumorale (elimină durerile în metastazele osoase).
Utilizări terapeutice:
 cancer mamar estrogeno-dependent;
 neoplasm de corp uterin;
Efecte adverse:
 greaţă, vărsături;
 bufeuri de căldură;
 trombopenie uşoară;
Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni
 Corticosteroizii: Prednison, Dexametazon- actiune
 citotoxica electiva pe limfocite=►paleativ in
cancere limfatice
 nespecifica =►alte neo =►ameliorare
simptomatica
 ASPARAGINAZA
 Este enzima produsa de E. Coli

 Hidrolizeaza l-asparagina = AA esential al

proteinelor►unele celule nu sunt capabile sa-si

sintetizeze l-asparagina ►mor
 In LAL

 Risc de reactii alergice- soc anafilactic