CURS NR.

4 STRI PRECANCEROASE Cancerele n marea lor majoritate sunt precedate de o stare precanceroas(90% din cancere), dar procesul este adesea foarte ndelungat. Evoluia malign a strilor precanceroase nu este obligatorie i nici nu se poate preciza timpul exact necesar pentru transformarea ntr-o leziune malign. Durata de evoluie a strilor precursoare este variabil de la un organ de la un organ la altul, de la civa ani la zeci de ani. Pentru aceste leziuni se folosesc denumiri diferite: stri precursoare, de grani, precanceroase. Deoarece aproximativ 90% din cancere se dezvolt ca urmare a evoluiei unor stri precanceroase, este extrem de important recunoaterea lor i a factorilor etiologici asociai, precum i ndeprtarea leziunilor i a factorilor etiologici. Odat descoperit leziunea precanceroas ea trebuie tratat corespunztor fiind considerat factor de risc major pentru cancer. Recunoaterea i tratamentul corect al strilor premaligne: - permite prevenirea apariiei cancerelor clinice, - costurile implicit sunt mult reduse dect n cazul cancerelor invazive - permite vindecarea pacienilor. Clasificarea OMS mparte strile precanceroase n 2 grupe: condiii precanceroase i leziuni precanceroase. A. Condiii precursoare sau precanceroase: sunt stri biologice, histologice, clinice cu mare tendin de a evolua spre un cancer, dar ai cror factori carcinogeni exogeni nu se cunosc. Sunt reprezentate de: a) anomalii cromozomiale sau genetice, b) afeciuni transmise ereditar cu risc de cancerizare, c) diverse distrofii i afeciuni benigne(adenoame, polipi) Transmiterea de oncogene care pot determina apariia unor stri clinice i biologice precursoare sau a unor cancere: transmiterea direct genei BRCA 2 la brbai produce ginecomastie unilateral cu ectazie canalicular urmat de malignizare. Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindromul Klinefelter( sindrom XXY), sindromul de deleie al cromozomului 13. Trisomia 21 se asociaz cu un risc mai mare de apariie a leucemiei acute i a tumorilor solide( 10-20 x) . Sindromul de deleie a cromozomului 13 se asociaz cu risc mare de retinoblastom bilateral. Sindroamele polipozice colice ereditare(Turcot, Gardner) se asociaz cu un risc foarte mare de malignizare.

 Sdr. Peutz-Jeghers( predispune la cancer de colon, mamar avnd ca markeri fenotipici: pete hiperpigmenate punctiforme n regiunea perioral, mucoasa bucal, extremiti) Xeroderma pigmentosum ( afeciune ereditar rar cu transmitere recesiv caracterizat prin defect de reparare a ADN-ului) determin cancere cutanate multiple n copilrie la persoanele expuse la radiaia UV. Iniial la natere bicue, mici umflturi, eritematoase, apoi hiper sau hipopigmentate. La 3-4 ani apar tumori benigne cutanate care se transform n epitelioame, melanoame, cancere ale pleoapei, corneei asociat cu retard psihic, epilepsie. Anemia Fanconi( transmitere ereditar, avnd ca markeri fenotipici: anemie, microcefalie, nlime mic, rinichi n potcoav, pigmentare cutanat, anomalii oculare) predispune la leucemii acute mieloide, cancere epidermoide ale jonciunilor cutaneo-mucoase, cancer de ficat. Sindromul Plummer Vincent- tinere cu anemie feripriv, cu disfagie provocat de un diafragm esofagian. Aceast boal necesit supraveghere endoscopic deoarece se asociaz cu un risc crescut de cancer esofagian. Sindrom de ataxie teleangectazie(transmitere ereditar, const n: ataxie cerebeloas progresiv, teleangectazii oculare i cutanate, deficit imunitar) predispune la apariia de limfoame. Neurofibromatoza Recklinghausen( transmitere dominant autosomal) neurofibroame, pete pigmentare cafenii, molluscum- evolueaz frecvent spre sarcoame i predispun la apariia de glioame cerebrale. Cancerele ereditare multiple: sindromul Li-Fraumeni ( defect al p53) se asociaz cu un risc crescut de cancere mamar, de colon, cerebral, sarcoame, leucemie. Boala Cowden poate determina pe lng hamartoame cutanate, cancer mamar( 30-50%), tiroidian. Boal inflamatorie intestinal(rectocolita ulcerohemoragic), boala Crohn prezint risc crescut pentru neoplasmul de colon. Gastrita cronic atrofic are risc de malignizare.. Disgenezia testicular asociat cu criptorhidia se malignizeaz n 70% din cazuri. Criptorhidia are risc major de transformare malign, cu ct testiculul este oprit mai sus n abdomen cu att cancerizarea este mai frecvent. Orhidopexia nu previne apariia cancerului testicular dac a fost efectuat tardiv. Keratoza senil frecvent asociat cancerelor cutanate- leziuni cutanate afectate de calviie, plci superficiale brune, hiperkeratozice. O form

particular este cornul cutanat, aspect de veruc localizat la nivelul buzei inferioare. Lichenul scleroatrofic sau kraurozis vulvar afecteaz femeile de peste 50 ani , const n prurit vulvar, arsuri la miciune, dispareunie, decolorare a vulvei care ia o culoare alb sidefie sau glbuie. Poate dezvolta tumori maligne vulvare necesitnd supravegherea leziunii, apariia de induraii, mici sngerri necesit biopsia lor. B. Leziuni precursoare sau precanceroase: apar ca urmare a unor factori de risc cunoscui externi sau interni. Leziunile primare sunt difuze, multifocale i implic alterarea materialului genetic celular. Din punct de vedere histologic leziunile precursoare sunt clasificate n diferite grade de gravitate: hiperplazie metaplazie displazie carcinom in situ. Hiperplazia se caracterizeaz prin formarea n exces a unui anumit tip de esut histologic normal. Poate fi tipic sau atipic. Metaplazia reprezint transformarea morfologic i funcional a unui esut difereniat ntr-un alt esut difereniat: metaplazia uroteliului n epiteliu pavimentos din care se dezvolt tumori de tip pavimentos ale vezicii; metaplazia epiteliului cilindric al endocolului n epiteliu pavimentos; metaplazia apocrin a epiteliului glandei mamare. Displazia const att n anomalii celulare ct i arhitecturale ce apar n esuturile adulte. Leziunile displazice pot rmne mult timp n stadiul de reversibilitate, ns n acel timp se pot maligniza cel mai frecvent. Sunt descrise 3 grade de displazie: uoar, medie, sever( carcinom in situ). Carcinomul in situ este considerat de o parte din autori o leziune precursoare, n timp ce alii l consider un cancer incipient care tratat corect are anse de vindecare de 100%, corespunde unui stadiu 0. n continuare sunt exemplificate cteva din leziunile precanceroase: Prezena anumitor proliferri benigne la nivelul glandei mamare este asociat cu creterea riscului de dezvoltare a carcinoamelor invazive. Aceste leziuni deseori sunt multifocale prezentnd un risc de evoluie spre carcinom invaziv de 10-30%. Aceste proliferri sunt: a. hiperplazia moderat i sever, ductal sau lobular b. adenomatoza sclerozant, crete riscul de apariie de 1,5- 2 ori a cancerului mamar c. carcinomul in situ Cancerogeneza n cancerul mamar: Epiteliu normal hiperplazie atipic cancer in situ cancer invaziv mamar. Hiperplazia ductal atipic sau lobular crete riscul de cancer mamar de 4-5 ori fa de populaia normal. Carcinomul ductal in situ este considerat o leziune precanceroas adevrat ce precede un cancer invaziv, spre deosebire de carcinomul lobular in situ, care este mai mult un indicator al riscului de cancer mamar.

Pacientele cu istoric familial de cancer mamar asociat cu istoric personal de hiperplazie atipic, prezint o cretere a riscului de cancer mamar de 8 ori fa de cele doar cu istoric familial, i de 11 ori fa de populaia fr factori de risc. Prezena esofagului Barett( adenomatoza metaplazic, displazia sever la nivelul esofagului distal cauzat de refluxul esofagian) este asociat cu un risc crescut de cancer esofagian. Metaplazia intestinal gastric este o leziune premalign obinuit n localizrile cancerului gastric i apare n 80% din piesele de rezecie gastric n Japonia. Leziuni premaligne pancreatice sunt: hiperplazia ductal atipic, hiperplazia ductal papilar i non-papilar, a cror potenial de transformare malign se face prin identificarea genei K-ras mutante cu ajutorul PCR. Aceast metod ar putea fi folosit n screening utiliznd secreii ca bila, sucuri pancreatice. Leucoplaziile, eritroplazia Queyart sunt leziuni precursoare pentru cancerele aerodigestive superioare. Polipul adenomatos colic displazic este leziunea precanceroas principal la nivelul colonului. Cancerogeneza colorectal poate fi schematizat astfel: Epiteliu normal hiperplazie adenom precoce adenom intermediar adenom trziu cancer in situ cancer invaziv. Pentru leziunile preinvazive de la nivelul colului uterin n USA se folosete clasificarea Bethesda care mparte anomaliile epiteliale displazice: 1. modificri atipice ale celulelor cu semnificaie incert 2. leziuni scuamoase intraepiteliale de grad redus 3. leziuni intraepiteliale cu risc crescut care cuprinde CIN II( displazie moderat), CIN III(displazie sever), carcinomul in situ. Hiperplazia endometrial cu atipie citologic sever este considerat leziune precanceroas pentru cancerul de endometru. Leziunile precanceroase cutanate sunt reprezentate de : Boala Bowen( carcinom epidermoid intraepitelial al pielii i mucoaselor), este o afeciune rar, reprezentat de leziuni cutanate papiliforme, ombilicate n centru, de culoare albstruie brun, translucide, policiclice. Au potenial de transformare malign n decurs de 5-10 ani. Boala Paget a mamelonului care se manifest prin plci eritematoase, descuamare furfuracee, i care poate corespunde unui cancer mamar subiacent intracanalicular sau invaziv. Nevii pigmentari displazici congenitali sau dobndii sunt precursori ai melanomului malign. Keratoza solar- pe zonele expuse la soare, apar le nivelul pielii leziuni supradenivelate, neregulate, de culoare variabil, acoperite de scuame keratozice, cornuri cutanate; risc de malignizare. Leucoplazii i eritroplazii la nivel de organe genitale externe.

Leziunile precanceroase trebuie obligatoriu corect diagnosticate i tratate fiind considerate ca factor de risc major pentru cancer. Durata de evoluie a strilor precanceroase este variabil de la civa ani la civa zeci de ani. Acest interval este important deoarece exist posibilitatea ca prin examen clinic i eventual paraclinic aceste leziuni s fie identificate i tratate.

GRUPE DE POPULAIE CU RISC CRESCUT DE APARIIE A CANCERULUI Factorii de risc sunt acei factori care cresc probabilitatea ca persoanele expuse acestora s dezvolte cancer. Sunt reprezentai de factori alimentari profesionali, comportamentali, endocrini, genetici, medicamente. Identificarea grupelor populaionale cu risc crescut pe baza identificrii acestor factori de risc permite efectuarea unei profilaxii canceroase att prin controale periodice clinice i paraclinice, eventual screening, ct i prin tratamentul leziunilor precursoare i strilor precanceroase identificate la acetia. Grupa de risc pentru cancerul mamar: - Vrsta peste 45 ani; un nodul mamar este mai frecvent: un adenom nainte de 30 ani, mastoz fibrochistic sau cancer ntre 35 de ani i menopauz, aproape ntotdeauna un cancer la mai mult de 2 ani de la instalarea menopauzei. - Factori hormonali: a) pubertate precoce, menopauz tardiv ca expresie a unei activiti ovariene prelungite b) naterea primului copil la vrste mai mari de 25 ani, lipsa alptrii, celibatul, nuliparitatea sunt factori de risc pentru cancerul mamar - Predispoziia familial este un factor de risc major la femeile cu rude de gradul I i II care au dezvoltat cancer mamar(mam, sor, mtu). - Condiiile cu standard crescut de via predispun la boal. - Alimentaia bogat n grsimi, obezitatea - Antecedente personale patologice de mastoz fibrochistic, cancer ductal in situ i lobular in situ Grupa de risc pentru cancerul de col uterin: - Vrsta- frecvena maxim ntre 40-50 ani, carcinomul in situ este cu 10 ani mai precoce prezent - Nu exist predispoziie familial pentru acest cancer - Modul de via pare a avea un rol important n apariia acestui cancer fiind identificat la femeile cu raporturi sexuale precoce, multipare, parteneri multipli. Apare frecvent la prostituate i aproape niciodat la virgine. Este mai frecvent la femeile cu nivel socio-economic sczut precum i n rile slab dezvoltate. - Antecedentele patologice personale sunt reprezentate de infecii frecvente genitale parazitare i virale de cele mai multe ori netratate: Trichomonas vaginalis, papilomavirusuri de tip A 16, 18, herpesvirus de tip II. Se poate identifica prezena de displazii severe(CIN III) la nivelul colului uterin la cele care vor dezvolta cancer n condiiile n care aceste leziuni nu sunt tratate corespunztor. Este

obligatoriu identificarea leziunilor displazice, supravegherea i tratamentul acestora. Grupa de risc pentru cancerul de corp uterin: - Vrsta naintat, de cele mai multe ori dup menopauz, 60-70 ani. - Factorii hormonali sunt implicai cert n apariia cancerului de corp uterin deoarece se constat prezena sa la urmtoarele categorii de femei: a) nulipare b) Sindrom Stein-Leventhal c) Administrare prelungit de estrogeni la femeile n post menopauz fr asocierea progestativelor d) Menarha precoce, menopauza tardiv - Antecedente patologice: a) hiperplazia polipoas adenomatoas a endometrului care poate fi urmat de dezvoltarea unui carcinom in situ i ulterior un cancer invaziv b) triada: diabet, hipertensiune arterial, obezitate, este frecvent prezent la femeile care dezvolt cancer de corp uterin. Grupa de risc pentru cancere aero-digestive superioare: - Riscul crete cu vrsta, rar nainte de 40 ani, cel mai frecvent la brbai( 95%) - Factori comportamentali: consumul de alcool, fumatul, igiena deficitar bucodentar sunt implicai n apariia acestor cancere. Exist un risc mult mai mare la cei care consum att alcool ct i igri n cantiti mari. - Alimentaia care include mestecarea frunzelor de betel, aportul sczut de proteine i fier n alimentaie - Antecedente patologice: - microtraumatisme date de protezele dentare pot favoriza un cancer la limbii - esofagitele caustice, sau de alt cauz - un alt cancer de ci respiratorii superioare n antecedente, existnd probabilitatea dezvoltrii multifocal a cancerelor aerodigestive sub aciunea alcoolului i tutunului. - leucoplazii, eritroplazii la nivelul cavitii bucale - Factori profesionali: muncitorii din industria lemnului prin expunerea la rumegu pot dezvolta cancere de ci respiratorii superioare( rinofaringe, fose nazale, adenocarcinoame etmoidale).Profilactic acetia ar trebuii s poarte mti de protecie care s reduc inspirul de praf de rumegu. Grupa de risc pentru cancer pulmonar: - Vrsta peste 40 ani, frecvent la brbai - Factori comportamentali: - fumatul este cel mai important factor etiologic al cancerului pulmonar, 90% din cancere apar la fumtori activi sau pasivi. Riscul bolii este direct proporional cu cantitatea de igri consumate( pachete zilnic consumate/ ani de expunere).Intereseaz vrsta tnr la debutul consumului de igri, calitatea acestora, utilizarea igrilor cu sau fr filtru. - Factori profesionali: expunere la nichel, crom, uraniu, azbest, cu rol potenator al fumatului - Antecedente patologice: bronita cronic, focarele de metaplazie pavimentoas - Rolul polurii atmosferice este greu de definit.

 Grupa de risc pentru cancerul colorectal: - Incidena rar naintea vrstei de 45 ani la cei care nu au antecedente familiale, persoanele de ambele sexe pot fi afectate. - Antecedente ereditare de: a) cancer colorectal nonpolipozic ereditar( cancere colice la vrst tnr, localizri multiple, posibil i alte cancere asociate) b) polipoza adenomatoas colic( prezena de sute de polipi la adolesceni i tineri, care evolueaz spre malignizare i care necesit colectomie profilactic) c) sdr. Peutz- Jeghers, sdr. Li- Fraumeni Antecedente personale patologice: a) Rectocolita ulcero-hemoragic b) Maladia Crohn c) Polipi viloi d) Un cancer de colon n antecedente Factori alimentari: consum crescut de grsimi, alimente prjite, afumate, cu aport redus de fibre vegetale i vitamine. Grupa de risc pentru cancerul gastric: Vrsta peste 45 ani, ambele sexe pot fi afectate Factori alimentari: a) alimentaie srac n fructe i legume proaspete, b) consumul de alimente conservate prin srare i afumare, consumul de alimente prjite, alimente ce conin hidrocarburi aromatice policlice i nitrozamine. Conservarea alimentelor prin congelare a condus la scderea incidenei cancerului gastric. Antecedente patologice personale: gastrita atrofic, anemia Biermer, metaplazia intestinal gastric Grupa de risc pentru cancerul cutanat: Vrsta peste 60 ani, repartiie egal la ambele sexe Mod de via: - expunere prelungit la soare de-a lungul vieii(cancere epidermoide cutanate la fermieri, marinari), - expunere intens n copilrie mai ales, consecutiv cu arsuri solare(melanoame maligne) Factori ereditari: xeroderma pigmentosum Antecedente patologice personale: - arsuri extinse, supuraii tegumentare cronice, ulcere de gamb, radiodermite cronice, osteite, tuberculoza lupic, - nevi pigmentari mai ales cei care sunt expui unei iritaii cronice, melanoza Dubreuilh(melanom malign) Factori profesionali: - expunerea cronic a pielii la cei care lucreaz cu produse industriale ce conin gudroane, arsenic - expunerea cronic a tegumentelor la radiaii( radiologi)

Grupa de risc pentru cancer de vezic: - Vrsta peste 45 ani, incidena bolii crete cu vrsta - Factor comportamental: fumatul - Factor profesional: muncitorii din industria coloranilor, vopselelor expui la amine aromatice, colorani - Antecedente patologice: infecia cu Schistosoma haematobium, parazit care se cantoneaz n vezic provocnd iritaia cronic a uroteliului vezical cu apariia de displazie i posibil cancer vezicl n timp(Egipt- incidena cancerului vezical este mare).

C, -

Grupa de risc pentru cancer hepatic: Antecedente personale patologice: - hepatit viral cu virus B,

- hepatit etanolic - ciroz hepatic Expunere profesional la clorur de vinil la cei care lucreaz n industria maselor plastice Contaminarea produselor alimentare cu mucegaiuri produse de ciuperca Aspergillus flavus care se dezvolt pe arahidele prost conservate, n mediu umed (Mozambic- cancer hepatic).

PREVENIA I DETECTAREA PRECOCE A CANCERELOR Prevenia include: a) Evitarea consumului de igri i renunarea la fumat, evitarea consumului de alcool n cantiti mari; b) Diet adecvat care reduce riscul de cancer: alimente cu coninut crescut de fibre vegetale( legume, fructe, germeni de cereale), consum de legume crucifere( varz, brocoli, conopid, ridichi) i proteine din soia; c) Evitarea alimentelor conservate prin afumare, srare i prjite d) Aport crescut de micronutrieni: vitamine A,C, E; seleniu, calciu, zinc; e) Aspirina consumat zilnic n cantiti reduse pare s reduc riscul de cancer de colon; f) Exerciiile fizice regulate reduc riscul de cancer de colon, evitarea obezitii implicat n apariia cancerului mamar, de endometru Autoexaminarea poate permite un diagnostic precoce n cazul afeciunilor maligne cu localizare superficial: a) Toate femeile peste 20 ani ar trebuii s efectueze autopalparea snilor lunar la 5 zile dup menstruaie, iar cele la menopauz sau cu ciclu menstrual neregulat n aceeai zi a fiecrei luni.

b) Cei cu expunere prelungit la soare trebuie s urmreasc orice modificare de form, dimensiune, culoare a unui nev pigmentar sau apariia de noi leziuni cutanate. Medicul generalist trebuie s identifice semnele de alarm pentru cancer prezentate anterior i s urmreasc punerea unui diagnostic precoce de cancer, care de multe ori poate salva viaa pacientului. Screeningul afeciunilor maligne Screeningul se refer la depistarea precoce a afeciunilor maligne ntr-o populaie asimptomatic, dar cu risc crescut de mbolnvire prin cancer. Presupune identificarea unui grup populaional cu risc crescut de mbolnvire pe baza unor date referitoare la: intervalul de vrst cu risc crescut, istoricul familial pozitiv de boal, strile morbide care cresc riscul de mbolnvire, expunerea la noxe profesionale, etc. Screeningul afeciunilor maligne permite depistare bolii precoce, cu posibilitatea efecturii unui tratament curativ, care s conduc la creterea vindecrilor i a supravieuirii pacienilor tratai. Se justific realizarea sa n urmtoarele cazuri: a) Screeningul cancerului de col uterin: trei citologii consecutive negative ntr-un an pentru femeile active sexual, urmate de examen citologic vaginal BabePapanicolau i examen ginecologic la 3 ani; b) Screeningul cancerului mamar: - autoexaminarea palpatorie lunar, - examenul clinic al snului efectuat de o persoan calificat la fiecare 3 ani la femeile ntre 20-40 ani i anual la femeile peste 40 ani - mamografia iniial ntre 35-39 ani, urmat la 1-2 ani de repetarea acesteia ntre 40-49 ani i mamografie anual la femeile peste 50 de ani. c) Screeningul cancerului de prostat: tueu rectal anual la brbaii peste 50 ani, cnd este cazul se determin PSA-ul; d) Screeningul cancerului colorectal: testul hemoragiilor oculte, tueu rectal anual la persoane peste 50 ani i proctosigmoidoscopie la cei cu istoric de polip adenomatoi; e) Screeningul cancerului gastric n Japonia se face gastroscopic