Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, 2009

MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC

Protocol clinic naional

Chiinu 2009

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

CUPRINS PREFA ................................................................................................................................................................... 3 A. PARTEA INTRODUCTIV.................................................................................................................................. 3 A.1. Diagnosticul...................................................................................................................................................... 3 A.2. Codul bolii (CIM 10)......................................................................................................................................... 3 A.3. Utilizatorii: ....................................................................................................................................................... 3 A.4. Scopurile protocolului: ...................................................................................................................................... 3 A.5. Data elaborrii protocolului ............................................................................................................................... 4 A.6. Data urmtoarei revizuiri................................................................................................................................... 4 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor ce au participat la elaborarea protocolului ............ 4 A.8. Definiiile folosite n document ......................................................................................................................... 5 A.9. Informaie epidemiologic................................................................................................................................. 5 B. PARTEA GENERAL........................................................................................................................................... 6 B.1. Nivel de asisten medical primar ................................................................................................................... 6 B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator ........................................................................................ 7 (oncolog - nivel raional i municipal / hematolog - republican) ................................................................................. 7 B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc............................................................................................................ 9 C.1. ALGORITMII DE CONDUIT ........................................................................................................................13 C 1.1. Algoritmul diagnostic n leucemia limfocitar cronic....................................................................................13 C.1.2. Algoritmul de tratament al LLC .....................................................................................................................14 I etap .....................................................................................................................................................................14 C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR...........................................................16 C.2.1. Clasificarea ...................................................................................................................................................16 C.2.2. Profilaxia.......................................................................................................................................................17 C.2.2.1. Profilaxia primar n LLC nu se efectueaz ............................................................................................17 C.2.2.2. Profilaxia secundar ..............................................................................................................................17 C.2.3. Conduita pacientului cu LLC .........................................................................................................................17 C.2.3.1.Anamneza ...............................................................................................................................................17 C.2.3.2. Examenul fizic (datele obiective) ............................................................................................................18 C.2.3.3.Investigaii paraclinice ............................................................................................................................18 C.2.3.4. Diagnosticul diferenial ..........................................................................................................................19 C.2.3.5. Criterii de spitalizare .............................................................................................................................20 C.2.3.6. Tratamentul ...........................................................................................................................................20 C.2.3.7. Evoluia i prognosticul..........................................................................................................................23 C.2.3.8. Supravegherea pacienilor......................................................................................................................23 C.2.4. Strile de urgen...........................................................................................................................................23 C.2.5. Complicaiile.................................................................................................................................................23 D. RESURSELE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI.....................................................................................................................................................25 D.1. Instituiile de asisten medical primar...........................................................................................................25 D.2. Instituiile/seciile de asisten medical specializat de ambulator ....................................................................25 D.3. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de profil general ale spitalelor raionale, municipale ...........26 D.4. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie ................27 E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI............................................29 ANEXE.......................................................................................................................................................................30 Anexa 1. Ghidul pentru pacientul cu leucemia limfocitar cronic ...........................................................................30 BIBLIOGRAFIE........................................................................................................................................................33

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, 2009

ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT

LLC AGS MO Leucemia limfocitar cronic Analiza general a sngelui Mduva osoas

PREFA
Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sntii al RM, constituit din reprezentanii Catedrei Hematologie i Oncologie a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu n colaborare cu programul preliminar de ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare, finanat de Guvernul SUA prin Corporaia Millenium Challenge Corporation i administrat de Agenia Statelor Unite ale Americii pentru Dezvoltare Internaional. Protocolul naional este elaborat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind leucemia limfocitar la aduli i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale, n baza posibilitilor reale ale fiecrei instituii n anul curent. La recomandarea MS pentru monitorizarea protocoalelor instituionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse n protocolul clinic naional.

A. PARTEA INTRODUCTIV A.1. Diagnosticul: Leucemia limfocitar cronic

Exemple de diagnostic clinic: 1. Leucemia limfocitar cronic, stadiul iniial 2. Leucemia limfocitar cronic, stadiul manifestrilor clinico-hematologice desfurate

A.2. Codul bolii (CIM 10): C91.1

A.3. Utilizatorii:
oficiile medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicilor de familie) centrele de sntate (medici de familie i asistentele medicilor de familie) centrele medicilor de familie (medici de familie i asistentele medicilor de familie) centrele consultative raionale (medici boli interne) asociaiile medicale teritoriale (medici de familie, medici boli interne) seciile de boli interne ale spitalelor raionale, municipale i republicane (medici boli interne) centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie (medici hematologi)

Not: Protocolul la necesitate poate fi utilizat i de ali specialiti.

A.4. Scopurile protocolului:

1. A facilita diagnosticarea LLC 2. A spori depistarea precoce a pacienilor cu LLC 3. A perfeciona tratamentul LLC 4. A majora indicii de supravieuire a pacienilor cu LLC

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

5. A micora frecvena recidivelor LLC prin efectuarea profilaxiei secundare.

A.5. Data elaborrii protocolului: mai 2009 A.6. Data urmtoarei revizuiri: mai 2011 A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor ce au participat la elaborarea protocolului:
Numele Dr. Ion Corcimaru, membru corespondent al AM, doctor habilitat n medicin, profesor universitar Dr. Larisa Mustea, doctor n tiine medicale, confereniar universitar Dr. Maria Robu, doctor n tiine medicale, confereniar universitar Dr. Vasile Mustea, doctor n tiine medicale Funcia ef catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu, specialist principal n hematologie al Ministerului Sntii confereniar universitar, catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu; eful seciei Hematologie-1, IMSP Institutul Oncologic confereniar universitar, catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu confereniar universitar, catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu; medichematolog, secia Hematologie-1 IMSP Institutul Oncologic; Reprezentantul Naional al Societii Europene de Oncologie Medical (ESMO) n Moldova expert local n sntate public, Programul Preliminar de ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare

Dr. Elena Maximenco, MPH

Protocolul a fost discutat aprobat i contrasemnat:

Denumirea Catedra Hematologie i Oncologie USMF Nicolae Testemianu Societatea hematologilor i transfuziologilor din RM Asociaia medicilor de familie din RM Comisia tiinifico-metodic de profil Hematologie i Oncologie Agenia Medicamentului Consiliul de experi al Ministerului Sntii Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate Compania Naional de Asigurri n Medicin Numele i semntura

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

A.8. Definiiile folosite n document

Leucemia limfocitar cronic prezint un proces limfoproliferativ, al crui substrat morfologic l formeaz limfocitele mature. Recomandat - nu poart un caracter obligatoriu. Decizia va fi luat de medic pentru fiecare caz individual.

A.9. Informaie epidemiologic

n structura morbiditii leucemiilor LLC ocup locul doi dup leucemiile acute [3,5,6,9,11,13]. La copii LLC nu se ntlnete. Aproximativ 70% din pacieni sunt n vrst de 50-70 de ani [7,11,12,14]. Vrsta medie la momentul depistrii maladiei este de 55 de ani. LLC mai frecvent se nregistreaz la brbai [6,7,13,14]. Morbiditatea de LLC pe Glob este neomogen. Aceast leucemie destul de frecvent se ntlnete n rile europene, Canada, Statele Unite ale Americii i foarte rar se nregistreaz n rile din Estul i Sud-Estul Asiei (India, Japonia) [6,7,13,14]. Morbiditatea de LLC n SUA constituie 1,3-2,2, n Norvegia 1,2, n Polonia 1,0, n Japonia 0,08. Morbiditatea de aceast leucemie n Republica Moldova este 1,2 la 100 000 de locuitori. n SUA conform datelor despre morbiditatea tumorilor maligne studiat n 11 state n perioada anilor 1973-1977, morbiditatea de LLC la persoanele de ras alb a constituit la brbai 5,2, la femei 2,6, iar la persoanele de originea chineze (ambele sexe) 1,0, de origine japonez 0,2 [5,6,7,11]. Aceste date ne confirm rolul grupelor etnice, ceea ce denot c factorii genetici au importan n dezvoltarea LLC [5,6,9,11,12,13]. Cele spuse pot fi argumentate i prin existena cazurilor de LLC la persoane din aceeai familie.

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, 2009

B. PARTEA GENERAL B.1. Nivel de asisten medical primar

Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.1. Profilaxia primar 1.2. Profilaxia secundar Motivele (repere) II Paii (modaliti i condiii de realizare) III

n LLC profilaxia primar nu se efectueaz Profilaxia primar n LLC nu se efectueaz deoarece nu este cunoscut cauza Dup micorarea numrului de leucocite (40,0- Obligatoriu: 50,0109/l) se determin doza de meninere a Administrarea Clorambucilului cte 10 mg Clorambucilului pentru a preveni creterea o dat n 7-14 zile (caseta 3) leucocitozei i progresarea leucemiei n condiii de ambulator [5-7,11-14].

2. Diagnosticul 2.1. Suspectarea i confirmarea diagnosticului de LLC

Anamneza permite suspectarea LLC la persoanele n vrsta de peste 50 de ani cu depistarea ganglionilor limfatici periferici, intraabdominali mrii, splenomegalie, hepatomegalie i cu simptoame sistemice febr, transpiraii nocturne i/sau scdere cu peste 10% din greutatea corpului. AGS permite determinarea leucocitozei cu limfocitoz [3-7, 11-14].

Obligatoriu: Anamneza (caseta 6) Examenul fizic (caseta 7) Investigaiile paraclinice (caseta 8) AGS cu trombocite i reticulocite Diagnosticul diferenial (casetele 9, 10)

2.2. Deciderea consultului specialistului i/sau spitalizrii

3. Tratamentul

Recomandarea consultaiei specialistului hematolog a pacienilor cu suspiciune la diagnosticul de LLC Aprecierea necesitii spitalizrii (caseta 11)

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

3.1. Tratamentul medicamentos

4. Supravegherea

Tratamentul se efectueaz dup consultaia i recomandrile specialistului hematolog n condiiile de ambulator sau n seciile specializate de hematologie [5,6,11,13]. Scopul supravegherii este monitorizarea tratamentului indicat de ctre hematolog i depistarea precoce a recidivelor

Obligatorii: Tratamentul se efectueaz dup consultaia i recomandrile specialistului hematolog (caseta 12) Obligatoriu: Se va petrece n comun cu medicul hematolog o dat n lun

B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator (oncolog - nivel raional i municipal / hematolog - republican)
Descriere (msuri) I 1. Profilaxia 1.1. Profilaxia primar 1.2. Profilaxia secundar Nu este elaborat Motivele (repere) II Paii (modaliti i condiii de realizare) III Nu este elaborat

Dup micorarea numrului de leucocite (40,0- Obligatoriu: 50,0109/l) n condiii de ambulator se Administrarea Clorambucilului cte 10 mg determin doza de meninere a o dat n 7-14 zile. Se efectueaz de ctre Clorambucilului pentru a preveni creterea hematolog sau conform recomandrilor leucocitozei i progresarea leucemiei [5-7,11hematologului (caseta 3) 14]. Anamneza permite suspectarea LLC la persoanele n vrsta de peste 50 de ani cu depistarea ganglionilor limfatici periferici, intraabdominali mrii, splenomegaliei, hepatomegaliei i simptoamelor sistemice febr, transpiraii nocturne i/sau scdere cu peste 10% din greutatea corpului. AGS permite determinarea leucocitozei cu limfocitoz >5109/l [5-8, 11-14]. Puncia MO cu examenul citologic al Obligatoriu: Anamneza (caseta 6) Examenul fizic (caseta 7) Investigaiile paraclinice (caseta 8) AGS cu trombocite i reticulocite Puncia MO cu examenul citologic al aspiratului medular (pentru medicii hematologi) Trepanobiopsia MO cu examenul 7

2. Diagnosticul 2.1. Confirmarea diagnosticului de LLC

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

aspiratului medular denot limfocitoz mai mult de 30%. Examenul histologic al MO indic 4 tipuri de infiltrare cu limfocite tumorale: interstiial, nodular, mixt i difuz [3,5-7, 11,12].

2.2. Deciderea consultului specialistului i/sau spitalizrii

histologic al bioptatului medular (pentru medicii hematologi) Imunofenotipare cu anticorpi monoclonali (pentru medicii hematologi) Fosfataza acid n limfocite (pentru medicii hematologi) Diagnosticul diferenial (casetele 9, 10) Recomandabil: Investigaii suplimentare speciale (indicate de medicii hematologi) (caseta 8) Recomandarea consultaiei specialistului hematolog Consultaia altor specialiti la necesitate. Necesitatea spitalizrii va fi determinat de ctre medicul hematolog n funcie de stadiul LLC, prezena complicaiilor i opiunile curative existente.

3. Tratamentul 3.1. Tratamentul

Scopurile principale ale tratamentului LLC nroleaz reducerea proliferrii celulelor limfoide i micorarea dimensiunilor ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, obinerea remisiunii clinico- hematologice, prentmpinarea recidivelor [1-8,11,13,14].

4. Supravegherea

Obligatorii: Tratamentul se efectueaz dup consultaia i recomandrile medicului hematolog, n condiii de ambulator sau n staionarul specializat de hematologie, ce depinde de faza clinico- evolutiv, forma bolii i prezena complicaiilor (caseta 12) Se va petrece n comun cu medicul de familie Obligatoriu: La obinerea remisiunii clinicohematologice, AGS se va efectua n perioada terapiei de ntreinere o dat n lun, n dependen de stabilitatea indicilor hematologici (caseta 12)

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc

Descriere (msuri) I 1. Spitalizarea Motivele (repere) II Paii (modaliti i condiii de realizare) III Criterii de spitalizare n secii de profil terapeutic general (raional, municipal): Pacienii n stare grav care necesit investigri n plan de determinare a genezei limfadenopatiei periferice, splenomegaliei, leucocitozei, anemiei, trombocitopeniei, precum i asisten medical pentru stoparea sau diminuarea complicaiilor hemoragice, infecioase etc. Criterii de spitalizare n secii hematologice (nivel republican) Cazurile cu diferite stadii evolutive de LLC cu complicaii hemoragice, infecioase, toate cazurile cu faza clinicohematologic desfurat i terminal, forma tumoral, care necesit tratament cu polichimioterapie (caseta 12) Obligatoriu: Anamneza (caseta 6) Examenul fizic (caseta 7) Investigaiile paraclinice obligatorii (caseta 8) Diagnosticul diferenial (casetele 9, 10) Recomandabil: Investigaii suplimentare speciale (indicate 9

2. Diagnosticul 2.1. Confirmarea diagnosticului de LLC

Anamnesticul permite suspectarea LLC la persoanele n vrsta de peste 50 de ani cu depistarea ganglionilor limfatici periferici, intraabdominali mrii, splenomegaliei, hepatomegaliei i semnelor sistemice febr, transpiraii nocturne i/sau scdere cu peste 10% din greutatea corpului. AGS permite determinarea leucocitozei cu

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

limfocitoz >5109/l Puncia MO cu examenul citologic al aspiratului medular arat limfocitoz peste 30%. Examenul histologic al MO indic 4 tipuri de infiltrare cu limfocite tumorale: interstiial, nodular, mixt i difuz [3-7, 11,12]. 3. Tratamentul 3.1. Tratamentul Tratamentul LLC include: reducerea proliferrii celulelor limfoide i micorarea dimensiunilor ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, obinerea remisiunii clinicohematologice, prentmpinarea recidivelor, reabilitarea fizic a pacienilor, rencadrarea lor n viaa social [1-8,10-14].

de medicii hematologi) (caseta 8) Consultaia altor specialiti, la necesitate

Obligatoriu: n stadiul iniial se efectueaz tratamentul primar de meninere cu Clorambucil, cte 10 mg de 2-3 ori pe sptmn, ulterior cte 10 mg n fiecare 7-14 zile, fiind administrat timp ndelungat n stadiile clinico- hematologice desfurate se utilizeaz clorambucilul cte 10 mg timp de 3-4 sptmni, ulterior se determin doza de meninere a Clorambucilului cte 10 mg n 7-14 zile; Clorambucilul cte 10-20 mg/zi cu Prednisolon cte 30-75 mg/zi timp de 5-14 zile; Ciclofosfamida n doz de 1-1,5g i/v mpreun cu Prednisolonul (1 mg/kg/zi); polichimioterapia COP, CHOP, Fludarabina + Ciclofosfamida; Cladribin 0,10 mg/kg/zi timp de 7 zile n fiecare lun (n prezent n Moldova nu este accesibil); Pentostatin 4 mg/m2 i/v o dat n sptmn 3 sptmni, apoi la fiecare dou sptmni (n prezent n Moldova nu este accesibil); Fludarabina n regim de monochimioterapie cte 25 mg/m2 i/v 5 zile consecutiv, cure se repet lunar; 10

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

Rituximab cte 375 mg/m2 i/v o dat n sptmn timp de 4 sptmni sau n combinaie cu schema Fludarabina + Ciclofosfamida; Alemtuzumab, cte 30 mg i/v de 2-3 ori pe sptmn timp de 618 sptmni. n cazurile pacienilor sub 55 de ani, de ineficacitate a chimio-imunoterapiei i prezena donatorului HLA-compatibil se utilizeaz transplant medular alogenic (n prezent n Moldova nu este accesibil). n cazurile cu ganglionii limfatici periferici mari care produc disconfort estetic sau prin compresie deregleaz funcia organelor adiacente se indic radioterapia local n doza sumar 20-30 Gy. La pacienii cu splenomegalie masiv cu dureri n splin, cu hipersplenism, restante dup chimioterapie i cnd sunt contraindicaii pentru splenectomie, este indicat iradierea splinei. n stadii cu hipersplenism, splenomegalie masiv cu disconfort abdominal, complicaii autoimune recidivante refractare la corticoterapie, se recomand splenectomia. Tratamentul transfuzional de suport: transfuzie de concentrat eritrocitar (la scderea nivelului de hemoglobin sub 80 g/l, cu decompensare somatic) sau concentrat trombocitar (trombocitopenie <10109/l, chiar dac sindromul hemoragic nu este evident) 11

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

4. Externarea cu ndreptare la nivelul primar pentru continuarea tratamentului i supraveghere

La externare este necesar de elaborat i de recomandat pentru medicul de familie i hematolog raional / municipal tactica ulterioar de management al pacientului.

Tratamentul antibacterian i antimicotic (se indic n scop profilactic sau curativ); imunoglobulina normal uman, cte 6-9 ml intramuscular zilnic timp de 2-3 sptmni. (caseta 12) Extrasul obligatoriu va conine: diagnosticul precizat desfurat; rezultatele investigaiilor; tratamentul efectuat; recomandri explicite pentru pacient; recomandri pentru medicul de familie i hematologul raional / municipal.

12

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, 2009

C.1. ALGORITMII DE CONDUIT C 1.1. Algoritmul diagnostic n leucemia limfocitar cronic

I. Suspectarea LLC Limfadenopatie periferic, intraabdominal, splenomegalie i hepatomegalie corelant cu numrul de leucocite faza manifestrilor clinico-hematologice desfurate Simptoamele sistemice: febr, transpiraii nocturne i/sau scdere cu peste 10% din greutatea corpului. Sindromul anemic (astenie, vertij, acufene, cefalee, paliditatea tegumentelor, dispnee la efort fizic, palpitaii, tahicardie etc.) Sindromul hemoragic (peteii i echimoze pe piele i mucoase, gingivoragii, epistaxis, hemoragie gastrointestinal, etc.) Sindromul de complicaii infecioase (neutropenie febril, stomatit, otit, tonsilit, pneumonie, infecii perianale, etc.)

II. Confirmarea LLC 1 2 3 4 AGS cu trombocite i reticulocite (anemia metaplastic sau hemolitic autoimun, leucocitoza cu limfocitoz >5109/l n hemogram, trombocitopenia (metaplastic sau autoimun) Limfocitoza peste 30% n aspiratul medular n cazurile depistate precoce (dup necesitate) Imunofenotiparea cu anticorpi monoclonali (dup posibilitate) Tabloul histologic al trepanobioptatului medular (dup necesitate)

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

C.1.2. Algoritmul de tratament al LLC

I etap
Metoda de tratament n faza iniial (tratamentul primar de meninere) const n administrarea peroral Clorambucil cte 10 mg de 2-3 ori pe sptmn pn la stabilirea cifrelor de leucocite n limitele 40,0-50,0109/l. Ulterior se aplic terapia de ntreinere cu Clorambucil cte 10 mg fiecare 7-14 zile, fiind administrat timp ndelungat (ani la rnd)

Scopul Reducerea proliferrii celulelor limfoide

II etap Metoda de tratament n faza manifestrilor clinico- hematologice desfurate se indic: - Clorambucil cte 10 mg de 3-4 ori pe sptmn; - Clorambucil cte 10-20 mg/zi + Prednisolon cte 30-75 mg/zi, timp de 5-14 zile; - Ciclofosfamida n doz de 1-1,5g i/v + Prednisolon (1 mg/kg/zi); - polichimioterapie COP*, CHOP*, Fludarabina + Ciclofosfamida; - Cladribin 0,10 mg/kg/zi timp de 7 zile n fiecare lun n prezent (n Moldova nu este accesibil); - Pentostatin 4 mg/m2 i/v o dat n sptmn, 3 sptmni, apoi o dat la fiecare dou sptmni (n Moldova nu este accesibil); - Fludarabina n regim de monochimioterapie cte 25 mg/m2 i/v 5 zile consecutive, curele se repet lunar; - Rituximab cte 375 mg/m2 i/v o dat n sptmn, 4 sptmni; - Alemtuzumab cte 30 mg i/v de 2-3 ori pe sptmn, 6-18 sptmni (n Moldova nu este accesibil); - transplant medular alogenic (n prezent nu este accesibil n Republica Moldova)

Scopul Reducerea proliferrii celulelor limfoide, micorarea dimensiunilor ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, obinerea remisiunii clinicohematologice

III etap

Scopul Prentmpinarea recidivelor reabilitarea fizic a bolnavilor.

Profilaxia secundar Dup stabilizarea numrului de leucocite n limitele 40,0-50,0109/l. Ulterior se aplic terapia de ntreinere cu Clorambucil cte 10 mg la fiecare 7-10 zile, fiind administrat timp ndelungat (ani la rnd)

14

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

Not: *vezi pagina 20

15

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR C.2.1. Clasificarea

Caseta 1. Clasificarea LLC Stadiul iniial Stadiul manifestrilor clinico- hematologice desfurate Stadiul terminal Tabelul 1. Stadializarea LLC dup J.Binet Stadiul A Caracteristica Coninutul hemoglobinei mai nalt de 100 g/l, numrul trombocitelor mai mare de 100,0109/l, mrirea ganglionilor limfatici n 1-2 zone anatomice Coninutul hemoglobinei mai nalt de 100 g/l, numrul trombocitelor mai mare de 100,0109/l, mrirea ganglionilor limfatici n 3 i mai multe zone anatomice. Coninutul hemoglobinei mai jos de 100 g/l, numrul trombocitelor mai mic de 100,0109/l n asociere cu mrirea ganglionilor limfatici n 1 sau cteva zone i indiferent de mrirea dimensiunii organelor. Mediana de supravieuire (ani) Aceeai ca i n populaie

Tabelul 2. Stadializarea LLC dup K.Rai Stadiile 0 I Caracteristica Limfocitoz >5,0109/l n sngele periferic, mai nalt de 40% n mduva oaselor Limfocitoz + mrirea ganglionilor limfatici Limfocitoz + splenomegalie i (sau) hepatomegalie indiferent de mrirea ganglionilor limfatici Limfocitoz + coninutul hemoglobinei mai jos de 110 g/l indiferent de mrirea ganglionilor limfatici i a organelor. Limfocitoz + numrul de trombocite mai mic de 100,0109/l indiferent de prezena anemiei, mrirea ganglionilor limfatici i a organelor. Prognosticul Favorabil Intermediar Mediana de supravieuire (ani) Aceeai ca i n populaie 9

II

Intermediar

III

Nefavorabil

1,5

IV

Nefavorabil

1,5

16

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, 2009

Caseta 2. Clasificarea LLC dup evoluia clinic LLC, forma benign LLC, forma tumoral LLC, forma lienal LLC, forma osteomedular LLC, forma T-celular LLC, forma cu tricholeucocite (n ultimii ani se descrie i se consider ca o entitate nosologic de sinestttoare)

C.2.2. Profilaxia C.2.2.1. Profilaxia primar n LLC nu se efectueaz C.2.2.2. Profilaxia secundar
Caseta 3. Profilaxia secundar Dup micorarea numrului de leucocite (40,0-50,0109/l) se determin doza de meninere a Clorambucilului (cte 10 mg la fiecare 7-10 zile) pentru a preveni creterea leucocitozei i progresarea leucemiei n condiii de ambulatoriu

C.2.3. Conduita pacientului cu LLC

Caseta 4. Obiectivele procedurilor de diagnostic n LLC Depistarea prezenei ganglionilor limfatici periferici, splenomegaliei i hepatomegaliei Confirmarea prezenei leucocitozei i limfocitozei >5,0109/l n hemogram Determinarea reaciei pozitive la fosfataza acid n limfocite Aprecierea limfocitozei mai mult de 30% n aspiratul medular, n cazurile depistate precoce

Caseta 5. Procedurile de diagnostic n LLC Anamnestic Examenul clinic AGS + trombocite + reticulocite Puncia MO cu examenul citologic i histologic al aspiratului medular Trepanobiopsia MO cu examenul histologic al bioptatului medular Imunofenotipare cu anticorpi monoclonali

C.2.3.1.Anamneza
Caseta 6. ntrebrile ce trebuie examinate la suspectarea LLC Depistarea ganglionilor limfatici periferici, intraabdominali Depistarea splenomegaliei i hepatomegaliei Apariia simptoamelor sistemice: febr, transpiraii nocturne i/sau scdere cu peste 10% din greutatea corpului. Sindromul anemic, ce se caracterizeaz prin astenie, fatigabilitate, vertij, dispnee la efort fizic, paliditatea tegumentelor, tahicardie, palpitaii - n oricare stadiu Sindromul hemoragic: peteii i echimoze pe piele i mucoase, gingivoragii, epistaxis, existaxis, hemoragii conjunctivale, gastrointestinale, meno- i metroragii, hematurie - n oricare stadiu Sindromul de complicaii infecioase: febr, stomatit, otit, tonsilit, pneumonie, infecii

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

perianale, abcese, sepsis - n oricare stadiu

C.2.3.2. Examenul fizic (datele obiective)

Caseta 7. Datele obiective n LLC Semne clinice ale limfadenopatiei periferice i intraabdominale (palparea ganglionilor limfatici periferici, care sunt simetrici, indolori i de o consisten dur-elastic, palparea ganglionilor limfatici intraabdominali). n perioada terminal - ganglionii limfatici capt o consisten dur, pot fi afectate amigdalele palatine, nazofaringele, oasele (sindromul Richter) Semne clinice ale splenomegaliei (palparea polului inferior al splinei n hipocondrul sau hemiabdomenul stng) i hepatomegaliei Semne clinice ale sindromului anemic (paliditatea sau paliditate cu nuan icteric a tegumentelor, tahicardie, suflu sistolic la apex, dispnee) Semne clinice ale sindromului hemoragic (peteii i echimoze pe piele i mucoase, gingivoragii, epistaxis, hemoragii conjunctivale, gastrointestinale, etc.) Semne clinice ale sindromului de complicaii infecioase (febr, stomatit, hiperemia istmului faringean, mrirea dolor a amigdalelor palatine cu hiperemie, ulceraii i depuneri, sunetul percutor submat sau mat la percuia plmnilor, diminuarea respiraiei, ralurile uscate i umede, la auscultarea plmnilor, infiltraia perianal dolor cu hiperemie, etc.)

C.2.3.3.Investigaii paraclinice
Caseta 8. Investigaiile n LLC Investigaiile pentru confirmarea LLC (investigaii obligatorii) AGS + trombocite + reticulocite Puncia MO cu examenul citologic al aspiratului medular (pentru medicii hematologi) Trepanobiopsia MO cu examenul histologic al bioptatului medular (pentru medicii hematologi) Imunofenotipare cu anticorpi monoclonali (pentru medicii hematologi) Fosfataza acid n limfocite (pentru medicii hematologi) Investigaiile recomandate Analiza general a urinei Analiza biochimic a sngelui: ureea, creatinina, bilirubina, transaminazele, amilaza, glucoza n snge Determinarea grupei de snge i Rh-factorului n cazurile cu indicaii pentru hemotransfuzie Examinarea la HIV/SIDA pn la hemotransfuzie, cnd ultima va fi indicat Determinarea antigenilor hepatitei B i C pn la hemotransfuzie, cnd ultima va fi indicat Investigaii suplimentare speciale (pentru medicii hematologi) Determinarea nivelului imunoglobulinelor n serul sangvin Coagulograma (timpul de coagulare, timpul de tromboplastin parial activat, testul protrombinic, fibrinogenul, D-dimerii) Testul Coombs direct Radiografia n ansamblu a toracelui Examenul ultrasonografic al organelor cavitii abdominale Electrocardiografia Spirografia (la necesitate la splenectomie) 18

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

Analiza urinei dup Zimniki (la necesitate la splenectomie) Not: Investigaiile pot fi efectuate n condiii de ambulatoriu sau staionar, n dependen de starea pacientului. AGS n majoritatea cazurilor este suficient pentru confirmarea diagnosticului de LLC. n perioada iniial coninutul hemoglobinei, numrul de eritrocite i trombocite este normal. Foarte rar pot aprea anemia hemolitic autoimun i trombocitopenia autoimun. n stadiul manifestrilor clinicohematologice desfurate, se dezvolt anemia metaplastic de diferit grad sau hemolitic autoimun. Pentru concretizarea genezei anemiei, e necesar de a determina numrul de reticulocite. Datele expuse despre cauzele de anemizare se refer i la dezvoltarea trombocitopeniei, care poate fi metaplastic i autoimun. n scopul aprecierii originii autoimune a anemiei se efectueaz testul Coombs direct. Numrul de leucocite i limfocite, de obicei, coreleaz cu gradul de dezvoltare a maladiei. Cifrele leucocitelor n faza iniial depesc norma i sunt pn la 30,0109/l, iar n stadiul manifestrilor clinico-hematologice desfurate, pot atinge 500,0-600,0109/l. Limfocitoza n perioada incipient constituie 50-60%, ulterior se stabilizeaz la cifrele de pn la 90%. Limfocitele n varianta clasic a LLC sunt mici, cu cromatina nucleului condensat i citoplasma foarte ngust. Se depisteaz i umbrele Gumpreht (limfocite semidistruse). Exist i o populaie de limfocite mai mari, cu cromatina mai dispersat, uneori cu nucleoli (<10%), numite ca prolimfocite. Proporia acestor limfocite poate crete mult n stadiile avansate. n cazurile depistate precoce, cnd leucocitoza i limfocitoza sunt puin majorate, n stabilirea diagnosticului are importan studierea punctatului medular, n care celule limfocitare trebuie s constituie mai mult de 30%. Deoarece n perioada iniial tratamentul specific nu se administreaz, n majoritatea cazurilor nu se efectueaz puncia MO, ns pacientul se supravegheaz, cu investigaia analizei sngelui periferic n fiecare lun sau o dat n 2 luni. Tendina de cretere a leucocitozei i limfocitozei, confirm diagnosticul de LLC. Pe lng aspiratul efectuat de rutin, examenul histologic al MO relev 4 tipuri lezionale. I Interstiial (limfocite infiltrate printre celulele medulare normale); II Nodular (prezena n esutul medular normal a nodulilor formai din limfocite mature, noduli mai mari dect foliculii limfoizi fiziologici); III Mixt (combinaia tipurilor I i II); IV Difuz (limfocitele formeaz o pnz extrem de dens care nlocuiete aproape complet esutul hemopoietic i adipocitele). Infiltraia limfocitar de tipul III i IV indic n general un prognostic nefavorabil. La pacienii cu varianta B-celular pe suprafaa limfocitelor leucemice se depisteaz expresia antigenilor CD19, CD20, CD23 i CD5. La peste 50% din bolnavi se observ hipogamaglobulinemia: preponderent IgA, mai trziu IgM i IgG. Studiul imunoelectroforetic al proteinelor n snge la peste 50% din cazuri demonstreaz prezena componentului monoclonal cel mai des IgM.

C.2.3.4. Diagnosticul diferenial

Caseta 9. Diagnosticul diferenial al LLC de alte procese limfoproliferative Mononucleoza infecioas Limfocitoza infecioas asimptomatic Limfoamele non-Hodgkin prolimfocitare Leucemia cu tricholeucocite

Caseta 10. Momente cheie n diagnosticul diferenial Mononucleoza infecioas La pacienii cu mononucleoza infecioas limfocitele sunt de dimensiuni mari cu cromatina mai puin condensat i cu citoplasma bine pronunat (abundent), de regul mai bazofil Limfocitoza infecioas asimptomatic 19

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

La pacienii cu limfocitoza asimptomatic modificrile n hemogram nu sunt stabile i au tendin spre regresare Limfoamele non-Hodgkin prolimfocitare La pacienii cu limfoamele non-Hodgkin prolimfocitare se depisteaz focarul primar tumoral, din care procesul se rspndete n alte zone anatomice, nefiind generalizat n debutul maladiei Limfoamele non-Hodgkin se caracterizeaz prin absena corelaiei de leucocitoz i limfocitoz cu dimensiunile formaiunilor tumorale, care sunt comparativ mai mari fa de numrul de leucocite La pacienii cu limfoamele non-Hodgkin procentul leucocitozei n hemogram deseori nu corespunde celui din mielogram La pacienii cu limfoamele non-Hodgkin, limfocitele dup structura morfologic mai mult corespund prolimfocitelor Dup tratamentul cu succes al limfoamelor non-Hodgkin, leucocitoza din hemogram adesea dispare, fapt ce nu se observ n cazurile de LLC Imunofenotipare cu anticorpi monoclonali Leucemia cu tricholeucocite Simptomul clinic principal a tricholeucemiei este splenomegalia. Limfadenopatia este prezent foarte rar i este nesemnificativ n legtur cu granulocitopenia des se dezvolt complicaii infecioase n AGS se observ pancitopenie cu limfocitoz. Limfocitele tumorale au particularitile morfologice deosebite. Nucleul acestui tip de limfocite are cromatina mai puin compact fa de limfocitele observate n forma clasic a LLC. Celulele sunt mai mari, cu citoplasma bine evideniat. De la citoplasm pornesc prelungiri n form de periori. Citochimic aceste celule se caracterizeaz prin reacia pozitiv la fosfataza acid, care nu este inhibat de tartratul de sodiu Imunofenotipare cu anticorpi monoclonali

C.2.3.5. Criterii de spitalizare

Caseta 11. Criteriile de spitalizare a pacienilor cu LLC Pacienii cu LLC, complicat de anemia hemolitic autoimun i trombocitopenia autoimun. Pacienii cu LLC, complicat de procese infecioase Pacienii cu formaiuni tumorale mari, care necesit polichimioterapie i radioterapie Pacienii cu LLC, care necesit splenectomie Dificulti n stabilirea diagnosticului

C.2.3.6. Tratamentul
Caseta 12. Principiile de tratament medicamentos n LLC Tratamentul LLC poate fi efectuat att n condiii de ambulator i ale staionarului de zi, ct i n staionar specializat de hematologie, ce depinde de faza clinico-evolutiv, forma bolii i prezena complicaiilor. Tratamentul LLC include chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, splenectomie, imunoterapie, transplantul medular alogenic, tratamentul transfuzional de suport, tratamentul antibacterian i antimicotic. Scopurile principale ale tratamentului LLC nroleaz reducerea proliferrii celulelor limfoide i 20

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

micorarea dimensiunilor ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, obinerea remisiunii clinicohematologice, prentmpinarea recidivelor, reabilitarea fizic a bolnavilor i rencadrarea lor n viaa social. n stadiul iniial, varianta clasic a LLC, cnd numrul de leucocite nu depete 40,0-50,0109/l tratamentul specific nu se administreaz, se efectueaz numai control clinic i hematologic n dinamic o dat n lun. Dac leucocitoza atinge cifrele 50,0-60,0109/l, cu o tendin de cretere se folosete tratamentul primar de meninere: Clorambucil cte 10 mg de 2-3 ori pe sptmn pn la stabilirea cifrelor de leucocite n limitele 40,0-50,0109/l. Ulterior n scopul profilaxiei recidivrii procesului leucemic se aplic terapia de ntreinere cu Clorambucil cte 10 mg la fiecare 7-14 zile, fiind administrat timp ndelungat (ani la rnd). n perioada manifestrilor clinico-hematologice desfurate (cnd numrul de leucocite constituie 200,0-300,0109/l) se utilizeaz Clorambucil cte 10 mg timp de 3-4 sptmni ce reduce numrul de leucocite pn la 40,0-50,0109/l. Ulterior se determin doza de meninere a Clorambucilului cte 10 mg la fiecare 7-14 zile. O eficacitate semnificativ se obine n utilizarea combinaiei din Clorambucil cte 10-20 mg/zi cu Prednisolon cte 30-75 mg/zi (1 mg/kg/zi) timp de 5-14 zile. Curele se repet cu intervalul de 2-4 sptmni. n cazurile cu formaiuni tumorale (limfadenopatie considerabil, hepatomegalia) poate fi folosit Ciclofosfamida, n doz de 1000-1500 mg, intravenos mpreun cu Prednisolonul (1 mg/kg/zi). Tratamentul se efectueaz n staionar. n varianta cu formaiuni tumorale mari tratamentul se mai efectueaz cu polichimioterapie COP (Ciclofosfamid, Vincristin, Prednisolon), CHOP (Ciclofosfamid, Adriablastin, Vincristin, Prednisolon), Fludarabin fosfat sau Fludarabin fosfat + Ciclofosfamid. Schema de polichimioterapie COP 2 Ciclofosfamida 400 mg/m intravenos n zilele 1-5, a curei de tratament Vincristina 1,4 mg/m2 (nu mai mult de 2 mg) intravenos n 1-a zi, a curei de tratament Prednisolon 60 mg/m2 per os n zilele 1-5, a curei de tratament Schema CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 intravenos n 1-a zi, a curei de tratament Vincristina 1,4 mg/m2 (nu mai mult de 2 mg) intravenos n 1-a zi, a curei de tratament Doxorubicina 50 mg/m2 intravenos n 1-a zi, a curei de tratament Prednisolon 60 mg/m2 per os n zilele 1-5, a curei de tratament Schema CAP 2 Ciclofosfamida 400 mg/m intravenos n zilele 1-5 a curei de tratament Adriablastina 50 mg/m2 intravenos n 1-a zi a curei de tratament Prednisolon 60 mg/m2 per os n zilele 1-5 a curei de tratament

Se repet fiecare 21 zile Schema Fludarabina + Ciclofosfamida Fludarabina 25 mg/m2 zilele 1-3 a curei de tratament Ciclofosfamida 250 mg/m2 zilele 1-3 a curei de tratament Se repet fiecare 29 zile Schema Fludarabina + Ciclofosfamida se utilizeaz n calitate de tratamentul de prima linie la pacienii primar rezisteni la tratamentul iniial sau cu recidive n primele 12 luni dup tratamentul primar. n general se planific 2-8 cure. - Cladribin (2-chlorodeoxyadenozina) se utilizeaz 0,10 mg/kg/zi n perfuzie continu, 7 zile, n fiecare lun (n prezent nu este accesibil n Republica Moldova). - Pentostatin (deoxycoformicina) se administreaz 4 mg/m2 intravenos o dat n sptmn, 3 sptmni, apoi la fiecare dou sptmni (n prezent nu este accesibil n Republica Moldova). - Fludarabina se administreaz 25 mg/m2 intravenos n perfuzie timp de 30 de minute, 5 zile consecutiv. 21

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

Cura se repet lunar pn se obine rspunsul maxim (n total: 2-8 cure). Principalul efect nedorit este mielosupresia, mai ales a seriei granulocitare. Anti-CD 20 anticorpii monoclonali (Rituximab) se utilizeaz 375 mg/m2, intravenos o dat n sptmn, 4 sptmni sau n combinaie cu schema Fludarabina + Ciclofosfamida. Anti-CD 52 anticorpii monoclonali (Alemtuzumab sau Campath-1H) se administreaz (la pacienii rezisteni la Fludarabin sau Ciclofosfamid) 30 mg intravenos de 2-3 ori pe sptmn, 6-18 sptmni. Poate fi utilizat n combinaie cu Fludarabina. n cazurile cu hiperleucocitoz (500,0-1000,0109/l sau mai mult) este indicat leucofereza. Transplantul medular alogenic poate fi efectuat n cazurile pacienilor sub 55 de ani, de ineficacitate a chimio-, imunoterapiei i n prezena donatorului HLA-compatibil (curent nu este accesibil n Republica Moldova) Radioterapia este indicat local, la zonele ganglionilor limfatici periferici de dimensiuni mari care produc un disconfort estetic sau prin compresie deregleaz funcia organelor adiacente (sindromul Richter). Doza sumar la focar variaz n limitele 20-30 Gy, uneori i mai mic. n cazurile de splenomegalie masiv cu dureri n splin, cu hipersplenism, restante la chimioterapie i cnd sunt contraindicaii pentru splenectomie, este indicat iradierea splinei. n situaii cu citopenii prin hipersplenism, splenomegalie masiv cu disconfort abdominal, complicaii autoimune (anemia hemolitic autoimun, trombocitopenia autoimun), recidivante refractere la corticoterapie se recomand splenectomia. Acest tratament se utilizeaz n condiii de staionar. Tratamentul transfuzional de suport are caracter substituitiv. n determinarea indicaiilor pentru transfuzie de concentrat eritrocitar sau trombocitar rolul principal aparine strii generale a pacientului, gradului de exprimare a sindromului anemic sau hemoragic. Transfuziile de concentrat eritrocitar deplasmatizat sunt indispensabile la scderea nivelului de hemoglobin sub 80 g/l, cu decompensare somatic. Transfuziile de concentrat trombocitar sunt indicate n perioada medicaiei citoreductive n trombocitopenie <10109/l, chiar dac sindromul hemoragic nu este evident. Tratamentul hemostatic: Preparate angioprotectoare (pna la stoparea sindromului hemoragic): Etamsilat 2 p x 3 ori/zi, Ascorutin 2 p x 3 ori/zi, sol. Etamsilat 12,5% 2-4 ml x 2-3 ori/zi fiecare 8-12 ore, sol. Acid ascorbic 10% 5-10 ml i.v. fiecare 12 ore; preparate antifibrinolitice: Acid _aminocaproic 4% 100 ml peroral sau i.v.; hormonii glucocorticosteroizi: Prednisolon 30 60 mg/zi per os, sau Dexametazona 4-8 mg i.v. fiecare 8-12 ore. Tratamentul antibacterian i antimicotic (se indic n scop profilactic sau curativ); Neutropenia febril pe fond chimioterapeutic, complicaiile infecioase prezint indicaii pentru antibioticoterapie combinat imediat indiferent de prezena rezultatelor investigaiilor bacteriologice. Combinaia sinergist de start cuprinde aminoglicozide (Vancomicin 2 g/zi) i -lactamine (Amoxicilin+Clavulonat de potasiu 2g/zi). Pot fi indicate urmtoarele preparate: Cotrimoxazol 960 mg x 2 ori/zi, per os, Amoxicillin 1,0 x 3 ori/zi, per os, Ciprofloxacin 500 mg x 2 ori/zi, per os. ns selectarea definitiv a preparatelor antibacteriene depinde de aspecte de sensibilitate/rezisten microbian ale fiecrui staionar. Durata tratamentului va depinde de prezena febrei, rspunsul la tratament etc. Se recurge la administrarea intravenoas precoce a Amfotericinei, dac febra persist sau la suspiciune/confirmare a infeciei fungice. Amfotericina parenteral lipozomal poate fi nlocuit cu Fluconazol, Itraconazol sau Caspofungin n cazurile de tratament specific ndelungat sau n scopul reducerii nefrotoxicitii. Se pot utiliza: Ketokonazol 0,2 x 2 ori/zi, per os, Nistatin 500 000 UI x 4 ori/zi, per os. De rnd cu remediile antimicrobiene pe larg se folosete imunoglobulina normal uman cte 6-9 ml intramuscular zilnic timp de 2-3 sptmni.

22

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

C.2.3.7. Evoluia i prognosticul

Durata medie a vieii pacienilor cu LLC variaz de la 3,5 pn la 6 ani. Markerii prognosticului nefavorabil sunt: 1. Stadiile generalizate (C i III-IV) dup K.Rai i J.Binet 2. Dublarea numrului de limfocite n ultimele 12 luni 3. Afectarea difuz i mixt a mduvei osoase (dup examenul histologic) 4. Creterea numrului de prolimfocite n hemogram 5. Rspunsul insuficient la chimioterapie 6. Nivelul nalt a 2-macroglobuline 7. Prezena mutaiei la nivelul genului p 53 (Tip mutant al genului p 53)

C.2.3.8. Supravegherea pacienilor

Caseta 13. Supravegherea pacienilor cu LLC Pacienii cu LLC necesit supraveghere lunar sistematic a hematologului din policlinica IMSP Institutul Oncologic, precum i a medicului de familie pentru depistarea precoce a unei recidive eventuale i a prezenei complicaiilor posibile autoimune sau infecioase o dat n lun. n perioada chimioterapiei sistematice (inducie a remisiunii) AGS se va efectua o dat n sptmn. n decursul tratamentului de ntreinere se solicit efectuarea AGS o dat n lun sau n funcie de stabilitatea indicilor hematologici.

C.2.4. Strile de urgen

Caseta 14. Strile de urgen n LLC Precoma i coma anemic. n plan de tratament se va efectua transfuzia de concentrat eritrocitar deplasmatizat (la posibilitate). Sindromul hemoragic pronunat (epistaxis persistent, hemoragie gastrointestinal, macrohematurie, eminen de hemoragie cerebral, etc.). n plan de tratament se vor administra zilnic transfuziile de concentrat trombocitar din calcul o doz/10 kg corp, de plasma proaspt congelat, remediile angioprotectoare (Etamsilat 4 ml intravenos fiecare 8- 12 ore), hormonii corticosteroizi (Dexametazon 8 mg intravenos fiecare 8- 12 ore). ocul toxico-septic. n plan de tratament se va administra zilnic antibioticoterapia combinat, reieind din datele investigaiilor bacteriologice. Cele mai eficace sunt combinaiile cefalosporinelor de generaia 3-a sau 4-a (Ceftriaxon 2 - 3 g/zi i.v., Cefoperazon 2 4 g/zi i.v., etc) cu aminoglicozide (Vancomicin 2 g/zi) sau -lactamine semisintetice (Amoxicilin+Clavulonat de potasiu 2g/zi), precum i a imepenemelor (Imipenem 2 g/zi, Meropenem 2 - 4 g/zi) cu.aminoglicozide n paralel sunt indispensabile transfuziile de plasma proaspt congelat, de preparate cu aciunea hemodinamic, medicaia parenteral cu remediile antifungice, antifermente, imunoglobulina normal uman, cte 6-9 ml intramuscular zilnic timp de 2-3 sptmni.

C.2.5. Complicaiile
Caseta 15. Complicaiile LLC LLC frecvent este asociat cu: Complicaiile infecioase bacteriene i virale (pneumonie acut, otit acut, paraproctit acut, abcese, sepsis, Herpes Zoster, etc.). Complicaiile imune 23

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

anemia hemolitic autoimun trombocitopenia autoimun

24

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

D. RESURSELE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU RESPECTAREA PREVEDERILOR PROTOCOLULUI

Personal: medic de familie asistenta medicului de familie medic de laborator i laborant cu studii medii Aparate, utilaj: fonendoscop tonometru D.1. Instituiile laborator clinic standard pentru determinarea AGS de asisten laborator biochimic standard medical Medicamente: primar Preparate angioprotectoare Etamsilat Ascorutin Preparate antibacteriale Cotrimoxazol Amoxicillin Ciprofloxacin Preparate antifungice Nistatin Ketokonazol Personal: medic internist medic chirurg medic otorinolaringolog medic de laborator clinic i biochimic medic imagist medic ginecolog asistente medicale laborant cu studii medii n laboratorul clinic i biochimic Aparate, utilaj: D.2. fonendoscop Instituiile/seciile tonometru de asisten set pentru examinarea cavitii nazale, orofaringelui medical sal pentru investigaii radiologice specializat de aparat pentru ultrasonografie ambulator laborator clinic standard pentru determinarea AGS laborator standard biochimic pentru determinarea indicilor biochimici Medicamente: Preparate angioprotectoare Etamsilat Ascorutin Acid ascorbic Preparate antibacteriale Cotrimoxazol Amoxicillin 25

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

Ciprofloxacin Aminoglicozide - Vancomicin Preparate antifungice Ketokonazol Nistatin Hormonii corticosteroizi Dexametazon Prednisolon Personal: medic internist medic chirurg medic otorinolaringolog medic de laborator clinic i biochimic medic imagist medic ginecolog asistente medicale laborant cu studii medii n laboratorul clinic i biochimic Aparate, utilaj (aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i procedurilor): fonendoscop tonometru set pentru examinarea cavitii nazale, orofaringelui sal pentru investigaii radiologice sal cu aparat pentru ultrasonografie laborator clinic standard pentru determinarea AGS, coagulogramei laborator standard biochimic pentru determinarea indicilor biochimici laborator bacteriologic Medicamente: Preparate angioprotectoare Etamsilat Ascorutin Acid ascorbic Preparate antifibrinolitice Acid -aminocaproic Preparate antibacteriale Cotrimoxazol Amoxicillin Ciprofloxacin Cefalosporine de generaia a 3 4-a - Ceftriaxon - Cefoperazon Peniciline semisintetice - Ampicilina de sodiu+Sulbactam de sodiu Aminoglicozide - Vancomicin Preparate antifungice Ketokonazol 26

D.3. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: secii de profil general ale spitalelor raionale, municipale

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

D.4. Instituiile de asisten medical spitaliceasc: Centrul Hematologic al IMSP Institutul de Oncologie

Fluconazol Nistatin Hormonii corticosteroizi Dexametazon Prednisolon Componeni sangvini Concentrat trombocitar (n sindrom hemoragic) Plasm proaspt congelat (n sindrom hemoragic) Concentrat eritrocitar (la anemizare marcant cu decompensare somatic) Personal: medici hematologi medici de laborator specialiti n hematologie medici de laborator specialiti n biochimie medici de laborator specialiti n imunologie medici de laborator specialiti n microbiologie medic chirurg medic otorinolaringolog medici imagiti medici endoscopiti medici ginecologi asistente medicale laborani cu studii medii n laboratorul hematologi laborani cu studii medii n laboratorul clinic i biochimic medici specialiti n diagnostic funcional Aparate, utilaj (aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i procedurilor): acul pentru puncia MO acul pentru trepanobiopsia MO tonometru fonendoscop electrocardiograf set pentru examinarea cavitii nazale, orofaringelui sal cu aparataj pentru investigaii radiologice sal cu aparat pentru ultrasonografie sal cu aparataj endoscopic (fibrogastroduodenoscop) laborator hematologic echipat cu aparataj pentru imunofenotipare coagulometru Medicamente: Medicaia citoreductiv Clorambucilul Ciclofosfamida Vincristina Doxorubicina Adriablastina Fludarabina Cladribin Pentostatin Anticorpi monoclonali 27

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

Rituximab Alemtuzibab Preparate hemostatice derivate din snge Trombin Pelicul de fibrin Preparate angioprotectoare Etamsilat Acid ascorbic, sau Ascorutin Preparate antifibrinolitice Acid -aminocaproic Preparate antibacteriale Cotrimoxazol Amoxicillin Ciprofloxacin Cefalosporine de generaia a 3 4-a - Ceftriaxon - Cefoperazon Peniciline semisintetice - Ampicilina de sodiu+Sulbactam de sodiu Aminoglicozide - Vancomicin Imepeneme - Imipenem - Meropenem Preparate antifungice Ketokonazol Fluconazol Itraconazol Amfotericina lipozomal Nistatin Hormonii corticosteroizi Dexametazon Prednisolon Metilprednisolon Componeni sangvini Concentrat eritrocitar (la anemizare marcant cu decompensare somatic) Plasm proaspt congelat (n sindrom hemoragic) Concentrat trombocitar (n sindrom hemoragic, profilaxia sindromului hemoragic la medicaie citoreductiv pe fond de trombocitopenie sever)

28

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI

No 1. Scopul protocolului A perfeciona tratamentul primar de meninere al pacienilor cu LLC Msurarea atingerii scopului 1.1. Proporia pacienilor cu LLC la care s-a efectuat tratamentul primar de meninere cu Clorambucil 2.1. Proporia pacienilor cu LLC n perioada manifestrilor clinicohematologice desfurate la care s-a efectuat tratamentul Metoda de calcul a indicatorului Numrtor Numitor Numrul pacienilor la Numrul total de care s-a efectuat pacieni cu LLC tratamentul primar de supui tratamentului meninere n decurs de de ctre medicul de 12 luni pe parcursul familie pe parcursul ultimului an X 100 ultimului an Numrul pacienilor Numrul total de cu LLC n perioada pacieni cu LLC n manifestrilor clinico- perioada hematologice manifestrilor desfurate la care s-a clinico-hematologice efectuat tratamentul n desfurate de ctre decursul ultimului an medicul de familie pe x 100 parcursul ultimului an 3.1. Proporia Numrul pacienilor Numrul total de pacienilor cu LLC n cu LLC n perioada pacieni cu LLC n perioada manifestrilor clinico- perioada manifestrilor clinico- hematologice manifestrilor hematologice desfurate la care s-a clinico-hematologice desfurate la care s-a efectuat tratamentul de desfurate efectuat tratamentul de meninere n decurs de supravegheai de meninere 12 luni pe parcursul ctre medicul de ultimului an x 100 familie pe parcursul ultimului an

2.

A perfeciona tratamentul LLC

3.

A reduce rata recidivrii la pacienii cu LLC prin efectuarea terapiei de meninere

29

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

ANEXE Anexa 1. Ghidul pentru pacientul cu leucemia limfocitar cronic

Leucemia limfocitar cronic (ghid pentru pacient) Cuprins Asistena medical de care trebuie s beneficiai Leucemia limfocitar cronic Diagnosticul leucemiei limfocitare cronice Tratamentul leucemiei limfocitare cronice ntroducere Acest ghid descrie asistena medical i tratamentul persoanelor cu leucemie limfocitar cronic n cadrul serviciului de sntate din Republica Moldova. Aici se explic indicaiile, adresate persoanelor cu leucemie limfocitar cronic, dar poate fi util i pentru familiile acestora i pentru cei care doresc s afle mai multe despre aceast afeciune. Ghidul v va ajuta s nelegei mai bine opiunile de conduit i tratament care trebuie s fie disponibile n Serviciul de Sntate. Indicaiile din ghidul pentru pacient acoper: modul n care medicii trebuie s stabileasc dac o persoan are leucemie limfocitar cronic opiunile curative n tratamentul leucemiei limfocitare cronice modul n care trebuie s fie supravegheat un pacient cu leucemie limfocitar cronic

Asistena medical de care trebuie s beneficiai Tratamentul i asistena medical de care beneficiai trebuie s fie n deplin volum. Avei dreptul s fii informat i s luai decizii mpreun cu cadrele medicale care v trateaz. n acest scop, cadrele medicale trebuie s v ofere informaii pe care s le nelegei i care s fie relevante pentru starea Dvs. Toate cadrele medicale trebuie s v trateze cu respect, sensibilitate, nelegere i s v explice simplu i clar ce este leucemia limfocitar cronic i care este tratamentul cel mai potrivit pentru Dvs. Leucemia limfocitar cronic Leucemia limfocitar cronic constituie un proces limfoproliferativ, al crui substrat morfologic l formeaz limfocitele mature. n structura morbiditii leucemiilor ea ocup locul doi dup leucemiile acute. La copii leucemia limfocitar cronic nu se ntlnete. Aproximativ 70% din pacieni sunt n vrsta de 50-70 de ani. Vrsta medie la momentul depistrii maladiei este de 55 de ani. Leucemia limfocitar cronic mai frecvent se nregistreaz la brbai. Maladia destul de frecvent se ntlnete n rile europene, Canada, SUA i foarte rar se nregistreaz n rile din Asia de Est i de Sud-Est (India, Japonia). Morbiditatea prin leucemie limfocitar cronic n SUA constituie 1,3-2,2, n Norvegia 1,2, n Polonia 1, n Japonia 0,08. Morbiditatea de aceast leucemie n Republica Moldova este 1,2 cazuri la 100 000 de locuitori. n SUA conform datelor despre morbiditatea de 30

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

tumorile maligne studiate n 11 state n perioada anilor 1973-1977, morbiditatea prin leucemie limfocitar cronic la persoanele de ras alb a constituit la brbai 5,2, la femei 2,6, iar la persoanele de origine chinez (ambele sexe) 1,0, de origine japonez 0,2. Aceste date ne confirm rolul grupelor etnice ce denot c factorul genetic are importan n dezvoltarea leucemiei limfocitare cronice. Manifestrile leucemiei limfocitare cronice Leucemia limfocitar cronic se manifest prin: 1. Creterea ganglionilor limfatici periferici, intraabdominali, a splinei, ficatului, corelant cu numrul de leucocite stadiul manifestrilor clinico-hematologice desfurate 2. Apariia simptoamelor sistemice: febr, transpiraii nocturne i/sau scdere cu peste 10% din greutatea corpului. 3. Sindromul anemic se caracterizeaz prin astenie, fatigabilitate, vertij, dispnee la efort fizic, paliditatea tegumentelor, tahicardie, palpitaii stadiul iniial de manifestri clinicohematologice desfurate i terminal 4. Sindromul hemoragic: peteii i echimoze pe piele i mucoase, gingivoragii, epistaxis, hemoragii conjunctivale, gastrointestinale, meno- i metroragii, hematurie n oricare stadiu 5. Sindromul de complicaii infecioase: febr, stomatit, otit, tonsilit, bronit, pneumonie, infecii perianale, abcese, sepsis n oricare stadiu. Diagnosticul de leucemie limfocitar cronic se stabilete n baza anamnezei, manifestrilor clinice i este confirmat prin examenele de laborator: analiza general a sngelui cu trombocite i reticulocite, puncia mduvei osoase, cu examenul citologic, uneori prin examenul histologic al bioptatului medular, imunofenotipare cu anticorpi monoclonali. Dup obinerea rezultatelor investigaiilor efectuate medicul trebuie s discute rezultatele cu Dvs. i s v comunice metodele de tratament. Tratamentul Tratamentul leucemiei limfocitare cronice poate fi efectuat n condiii de ambulator i n staionar specializat de hematologie, ce depinde de faza clinico-evolutiv, forma bolii i prezena complicaiilor. Tratamentul maladiei include chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi, , imunoterapie, splenectomie, transplant medular alogenic, tratamentul transfuzional de suport, antibacterian i antimicotic. Scopurile principale ale tratamentului leucemiei limfocitare cronice nroleaz reducerea proliferrii celulelor limfoide i micorarea dimensiunilor ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, obinerea remisiunii clinico-hematologice, prentmpinarea recidivelor, reabilitarea fizic a bolnavilor i rencadrarea lor n viaa social. n stadiul iniial al leucemiei limfocitare cronice pacienii au o supravieuire similar cu cea a populaiei de control i nu trebuie tratai, deoarece boala poate rmne n acest stadiu civa ani, o parte din cazuri depind 15-20 de ani de evoluie fr tratament. Este ns necesar un control clinic i hematologic o dat la 3 luni. Dac apar semne de progresare a bolii, se ncepe tratamentul primar de meninere cu Clorambucil cte 10 mg de 2-3 ori pe sptmn, pn la stabilirea cifrelor de leucocite, ulterior se aplic terapia de ntreinere cu Clorambucil cte 10 mg la fiecare 7-10 zile, sub controlul medicului hematolog, fiind administrat timp ndelungat (ani la rnd). n perioada manifestrilor clinico-hematologice desfurate se utilizeaz Clorambucil timp de 3-4 sptmni, Clorambucil cu Prednisolon, Ciclofosfamid, polichimioterapia COP (Ciclofosfamid, Vincristin, Prednisolon), CHOP (Ciclofosfamid, Adriablastin, Vincristin, Prednisolon), Fludarabin fosfat sau Fludarabin fosfat mpreun cu Ciclofosfamid; radioterapia, splenectomia etc. Ultimii ani se utilizeaz tratamentul cu Cladribin, Pentostatin, Rituximab i Alemtuzumab. 31

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

Transplantul medular alogeneic este posibil de efectuat la pacienii pacienilor sub 55 de ani; n cazurile de ineficacitate a chimio- i imunoterapiei i n prezena donatorului HLA-compatibil. Tratamentul transfuzional de suport are caracter substituitiv. n determinarea indicaiilor pentru transfuzie de concentrat eritrocitar sau trombocitar, rolul principal aparine strii generale a pacientului, gradului de exprimare a sindromului anemic i hemoragic. Se utilizeaz suplimentar corticosteroizi, plasma proaspt congelat, preparatele angioprotectoare (Etamsilat, Ascorutin, Dicinon), antifibrinolitice (Acid -aminocaproic 5% - 100 ml peroral sau intravenos). Tratamentul antibacterian i antimicotic se indic sub supravegherea medicului hematolog, n scop profilactic sau curativ. Efecte adverse pot fi mielosupresia, boala citostatic, deranjament abdominal, hepatita toxic, febra, boala grefa-contra-gazdei, n cazurile de transplant medular alogeneic.

32

Protocol clinic naional Leucemia limfocitar cronic, Chiinu, mai, 2009

BIBLIOGRAFIE
1. 2. 3. 4. Browman G.P., Levine M.N., Mohide E.A., et al. Fludarabine in intermediate and high-risk chronic lymphocytic leukemia // National Guideline Clearinghouse, 2007, 10(1): 1-14. Browman G.P., Levine M.N., Mohide E.A., et al. Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia // National Guideline Clearinghouse, 2007, 10(1): 1-12. Brugiatelli M., Bandini G., Barosi G., et al. Guidelines for chronic lymphocytic leukemia // Hematologica, 2006, 91(12): 1662-1673. Cheson B., Bennett J., Grever M. et al. National Cancer Institute Sponsored Working Group Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment // Blood, 1996, 87: 4990-4997. Ciocoiu A.V. Leucemia limfocitar cronic // Tratat de Medicin Intern. Hematologie. Partea a II-a (sub redacia Radu Pun). Editura medical. Bucureti, 1999, p. 330-343. Corcimaru I. Leucemia limfocitar cronic // Hematologie. Centrul Editorial Poligrafic Medicina, Chiinu, 2007, p. 208 218 Cortes J.E., OBrien S., Weiss M.A. Chronic lymphocytic leukemia. // Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Eighth Edition. 2004: 787 797 Densmore J., Williams M. Lymphoproliferative diseases // American Society of Hematology. Self Assessment Program. Secondary Edition, 2005: 197-229. Johnston J. Chronic lymphocytic leukemia // Wintrobes Clinical Hematology, 1999, 10th Edition, vol. 2: 2405-2427. National Institute for Health and Clinical Excellence. Fludarabine monotherapy for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia // National Guideline Clearinghouse, London, 2007, 10(1): 1-15. Oscier D., Fegan C., Hillmen P. et al. Guideline on the diagnosis and management of chronic lymphocytic leukemia // British Journal of Hematology, 2004, 125: 294-317. Rozman C. et al. Chronic lymphocytic leukemia // N.Engl J. Med., 1995, 333:1052-1057 Silber R., Stahl R. Chronic lymphocytic leukemia and related diseases // Hematology Welliams W.J., 1990, p. 1005-1025. .. , .., ... // , 2 ( . .. ). , . 2003. . 40-96. ., . // . . ( . . ., . , 1996, 7 : 698-701.

5. 6. 7. 8. 9. 10.

11. 12. 13. 14.

15.

33