CURS NR.

XI

BAZE DE UNGUENT HIDROFILE

Baze hidrosolubile, solubile n ap. 1. hidrogeluri gel de macromolecule: anorganice: bentonit, veegum, aerosil sau hidroxid de aluminiu; semisintetice: derivai de celuloz; sintetice: carbopol i A.P.V.; 2. geluri de polietilenglicoli. Hidrogelurile au cantitate mai mare de ap sau ap i glicerin, care reprezint mediul de dispersie i este n proporie de peste 90%. Gelurile de P.E.G. sunt alctuite din amestecuri de P.E.G.-uri fluide i solide n anumite proporii. Hidrogelurile sunt geluri apoase sau hidroglicerinate n care macromoleculele formeaz o reea tridimensional care cuprinde ntreaga faz lichid (gel de amidon - glicerogel). Avantaje: sunt fiziologic indiferente, sunt lavabile, se usuc dup aplicare pe piele formnd un film la locul de aplicare, sunt preferate de bolnavii seboreici (cu pielea sensibil la grsimi), sunt indicate n tratamentul regiunilor proase, a mucoaselor sau pe pielea pH-ul poate fi reglat prin tamponare; consistena este influenat puin de temperatur sau nu variaz deloc. n funcie de natura macromoleculelor prezint incompatibiliti cu unele substane active; sunt instabile, au tendina de a se deshidrata, neajuns ce poate fi evitat prin asociere cu glicerin. Gelurile din macromolecule organice naturale sunt medii bune de cultur pentru microorganisme. Pentru a evita dezvoltarea n special a mucegaiurilor se adaug substane antifungice. Puterea de penetrare

traumatizat; Dezavantaje:

fiind nul, nu se utilizeaz dect pentru aciunea de suprafa. Dac substana activ nu este legat de polimer, este cedat uor. Porii din reeaua gelurilor permit o difuziune relativ liber a moleculelor de substane active, cu dimensiuni nu prea mari. Gelul de P.E.G. se obine prin amestecarea P.E.G.-lor lichid i solid, n proporii determinate de consistena preparatului final, obinndu-se produi uor de etalat i cu aderen corespunztoare pe piele. Consistena este aleas n funcie de modul de administrare, condiiile climatice suportate de preparate i de natura principiilor active, care pot s modifice vscozitatea bazei de unguente, acionnd asupra legturilor de polimeri. P.E.G.-urile (macrogolii) nu hidrolizeaz, putndu-se asocia cu excipienii anhidri: vaselin, lanolin i uleiuri. Au activitate osmotic exagerat datorit higroscopicitii, ceea ce prezint un avantaj n exemplele supurative, cnd secreiile sunt adsorbite. n general, activitatea osmotic este considerat ca un neajuns, deshidratnd pielea i ntrziind penetrarea prin nveliul cutanat. Datorit higroscopicitii sunt contraindicai n dermatoze cnd pielea este deja uscat. Datorit hidrofiliei nu favorizeaz penetrarea prin pielea intact. Aceste baze sunt utilizate mai ales pentru aciunea de suprafa. Ele pot ncorpora antiseptice sau antifungice. Cnd stratul cornos este alterat sau lipsete, P.E.G.-urile sunt utilizate pentru administrarea de substane care trebuie s se disperseze n secreiile plgilor. Unguentele cu P.E.G.-uri sunt neocluzive, se amestec uor cu secreiile plgilor, nu pteaz lenjeria. n ele se dizolv multe substane active, gudroane, Balsam de Peru, anestezin. Vscozitatea consistent a acestor baze poate fi ameliorat prin administrarea unei proporii mici de ap (10%). O cantitate mai mare fluidific baza. Pentru a ncorpora o cantitate mai mare de ap se nlocuiete o parte de P.E.G. cu alcool cetilstearilic sau alcool stearilic prin topire. Incompatibiliti: iod, iodur de potasiu, acid tanic, fenol, sruri de aur, mercur sau bismut. Diminu activitatea srurilor cuaternare de amoniu i a nipaesterilor, inactivnd rapid i unele antibiotice bacitracina i penicilina. Printr-o formulare adecvat este remediat acest dezavantaj major tendina se uscare a pielii, ca urmare a absorbiei umiditii. Sunt lavabile i se pot aplica pe zonele proase; nu macereaz esuturile, permit schimbul ntre piele i exterior, sunt puin rezorbite. Bazele de unguent se aleg n funcie de afeciunea tratat, natura i cantitatea substanelor active ncorporate i de cantitatea de substane active, posibilitatea de ncorporare omogen. Cnd nu se specific baza de unguent se folosete o baz de unguent oficinal:

unguentul simplu fie ca baz de unguent gras, fie ca baz de absorbie, formnd cu unguentul emulgator obinndu-se emulsii U/A; unguent cu P.E.G., unguent cu glicerin (folosit mai mult pentru aciunea

apa emulsii A/U;

emolient) ca baze hidrosolubile. n bazele de unguent se mai pot aduga ageni de ngroare, emulgatori, sisteme tampon, antioxidani, conservani, parfumuri.

PREPARAREA UNGUENTELOR Se obin: unguente-soluii cu substanele active solubilizate; unguente-suspensii cu substanele dispersate n excipieni; unguente-emulsii ce conin o soluie apoas de substane active emulsionat n faza gras, au soluie uleioas emulsionat n faza hidrofil. Unguente-polifazice care conin una sau mai multe substane active suspendate, altele emulsionate, unele putnd s fie dizolvate. Obinerea bazelor de unguent prin procedeul de topire este necesar atunci cnd acestea au p.t. diferite, sau este uurat dizolvarea unor principii active. Prin nclzire este uurat malaxarea, iar emulsionarea are loc la o anumit temperatur (la cald). n toate cazurile se continu amestecarea pn la rcire, pentru a nu se produce separarea componentelor. Bazele de unguent geluri se obin dependent de natura macromoleculelor la rece sau la cald. ncorporarea substanelor active se face n funcie de proprietile acestora i proporia lor n baza de unguent. Cnd substanele sunt solubile ntr-un component al bazei de unguent, se dizolv, de obicei la cald, n excipientul topit, avnd grij ca la rcire s nu se obin soluii suprasaturate din care pot recristaliza. Substanele volatile se adaug aproape la rcire, pentru a nu se volatiliza. Unguentele-suspensii conin substanele pulverizate n funcie de natura unguentului (ex. oftalmic) i locul de aplicare, fiind amestecate apoi dup pulverizare cu baza de unguent. Unguentele-emulsii substanele active liposolubile se dizolv n faza uleioas i se emulsioneaz U/A, iar cele hidrosolubile se dizolv n faza apoas nainte de emulsionare i se realizeaz emulsia n condiii determinate de temperatur. La fel se ncorporeaz i ali adjuvani: conservani, antioxidani, substane tampon.

n farmacie prepararea se face la mojar, iar n industrie sunt folosite amestectoare planetare, care au i sistem de raclare-curare de pe perei, prevzute cu sistem de forfecare, diferit n funcie de consistena preparatului un sistem simplu de crlig cnd preparatele sunt foarte vscoase i sisteme mai complexe, atunci cnd vscozitatea este mic. Se va evita ncorporarea aerului n masa de unguent prin plasarea sistemului de amestecare la o adncime suficient n masa de unguent i cu o vitez reglat n mod corespunztor. Aceste malaxoare au o manta prin care circul apa n timpul amestecrii, nlocuind apoi apa cald cu ap rece, continund amestecarea pn la rcirea complet. n timpul preparrii unguentelor trebuie s se regleze temperatura. n afara amestectoarelor tip mixer se folosesc amestectoare cu elice, care asigur obinerea de unguente omogene. Sunt folosite dispozitive mai perfecionate omogenizatoare tip filier pentru unguentele-emulsii. Acestea au un dispozitiv cu un piston care lucreaz sub presiune i foreaz unguentul s treac prin orificii fine, mori coloidale pentru unguentele-suspensii, care dau randament mare, dar se nclzesc. Se mai folosesc mori cu valuri dar dau randament mic. Ambalarea unguentelor n cutii de material plastic, uoare, ieftine, care asigur o pstrare satisfctoare. Conservarea este mai bun n borcane de sticl sau de porelan, de form cilindric, cu deschidere larg, pentru a favoriza prelevarea i capac nchis prin nurubare. Unguentul trebuie introdus uniform, fr goluri de aer, netezit la suprafa, recipientele trebuie s fie ct mai bine umplute, bine nchise i acoperite cu un disc de hrtie impermeabil pentru grsimi. Materiile plastice sunt indicate pentru pstrarea limitat cteva sptmni. Unele substane active reacioneaz cu materiile plastice ex: salicilatul de metil, uleiurile eseniale, gudroanele, precipitatul alb de mercur. Cutiile de bachelit reacioneaz cu unele componente sau pot ceda unele componente n preparat.. n industrie se folosesc tuburi din metale sau material plastic, care sunt prevzute cu o canul i un orificiu, prin care iese unguentul prin apsare. Peretele tubului nu este elastic, rmne deformat i nu permite retracia unguentului i intrarea aerului. Tuburile din materiale plastice revin la forma iniial dup presare, permind intrarea aerului, fiind greu de prelevat ultimele doze. Tuburile metalice sunt confecionate din aluminiu sau staniu i sunt lcuite la interior; mai rar se folosete plumbul cptuit cu staniu sau aluminiu; cel mai ieftin este aluminiu; staniu este cel mai scump. Umplerea tuburilor se face cu maini speciale, pe la partea inferioar, pn se elimin tot aerul, apoi se pliaz terminaia bazal, urmat apoi de sudare, astuparea orificiului cu capac plat urmat de etichetare. Uneori la baz se taneaz arja. Tuburile sunt introduse n cutii de carton.

CONTROLUL UNGUENTELOR Organoleptic, determinarea pH-ului, probe reologice, capacitatea de ncorporare a apei, control chimic, determinarea toleranei cutanate, controlul variaiei n greutate, controlul sterilizrii pentru preparatele care trebuie s fie sterile. Controlul organoleptic: omogenitate, culoare i miros caracteristic componentelor. Omogenitatea se controleaz prin ntinderea unguentului pe o plac i observarea cu lupa. Se determin mrimea particulelor pentru unguentele suspensii (obinuite i oftalmice). Determinarea pH-ului se realizeaz poteniometric, n faz apoas i trebuie s fie cuprins ntre 4,5-8,5. n cazul unguentelor-emulsii se separ fazele, se agit la cald faza gras cu o poriune de ap, se filtreaz i apoi se face determinarea. n cazul celor hidrosolubile se dizolv i se determin. pH-ul este important pentru stabilitatea sistemului dispers al emulsiei, stabilitatea substanelor active, vscozitatea gelurilor influennd activitatea conservanilor, pH-ul pielii pe care-l poate modifica. Probele reologice care determin consistena unguentelor sunt greu de apreciat, pentru c deriv dintr-un complex de proprieti ale componentelor: compoziie chimic, forma i mrimea moleculelor, forele de adeziune intermoleculare, elasticitatea. Pentru a aprecia consistena unguentelor sunt patru tipuri de probe reologice: probe de viscozitate, probe de penetraie, probe de ntindere, probe de elasticitate.

Determinarea vscozitii. Unguentele sunt corpuri plastice i tixotrope, vscozitatea modificndu-se dependent de temperatur i forele de forfecare aplicate. Se folosesc vscozimetre rotaionale, cu cilindri concentrici. Cilindrul interior se rotete cu viteze variate, supunnd materialul la diverse fore de forfecare. Fiecare vscozimetru este dotat cu mai muli cilindrii, corespunztor diverselor vscoziti. Determinarea penetraiei stabilete duritatea preparatului. Msurtorile penetrometrice stabilesc gradul de consisten a unguentului dup adncimea la care ptrunde un corp cu greutate determinat. Se citete pe cadran distana la care a ptruns conul n unguent, dup o anumit perioad de timp. Probe pentru determinarea capacitii de ntindere produsul testat este supus unor fore asemntoare celor aplicate n momentul ntinderii unguentului pe piele.

Determinarea plasticitii care uneori se confund cu capacitatea de ntindere. Se folosete dispozitivul Ofeda i Arbussa, alctuit din 2 plci de sticl de anumite dimensiuni, aplicnd pe placa inferioar o anumit cantitate de unguent, peste care se suprapune placa superioar, i se msoar suprafaa de ntindere. Se pun apoi diverse greuti i se fac citirile dup fiecare greutate, determinndu-se suprafeele de ntindere. Se obin date numerice, care permit aprecierea valorilor orientative ale plasticitii unguentelor. Pentru bazele de unguent-emulsii de determin capacitatea de absorbie a apei. Pentru aceasta se determin indicele de ap reprezint cantitatea cea mai mare de ap exprimat n grame, care este reinut de 100 g baz de unguent anhidr la 200C. Capacitatea de reinere a apei n timpul pstrrii impune un repaus de 24 de ore, excesul de ap fiind ndeprtat, determinndu-se astfel capacitatea de reinere la stocare. Unguentele rein mai uor apa, mai greu soluiile apoase. Controlul chimic privete identificarea i dozarea substanelor active, erorile + sunt n funcie de concentraia n preparat. Caracterizarea bazelor de unguent grase se face prin determinarea indicelui de aciditate, de saponificare i peroxid. Variaiile n greutate fa de valoarea declarat sunt n funcie de cantitatea de preparat. Sunt admise variaii mai mari pentru preparatele obinute n farmacie, fa de cele industriale. Pentru preparatele industriale o prob aparte privind: - controlul capacitii de extrudere capacitatea de expulzare din tub prin presare, dependent de consisten i omogenitate; - includerea de aer n preparat; - controlul nchiderii tuburilor. Determinarea toleranei cutanate n special n faza de experimentare a unor baze de unguente noi sau noi unguente medicamentoase prin testul de acantoz. La anumite solicitri externe sau prin frecare, epidermul se lete prin mrirea stratului de celule n form de spini. Se folosesc cobai pe pilea crora se aplic prin masare zilnic, timp de 10 zile, preparatul testat. Pe partea opus se maseaz pielea fr unguent. Dup 10 zile se preleveaz pielea i se urmrete la microscop, observndu-se modificrile histologice ale acesteia. Testul de acantoz reprezint raportul ntre grosimea pielii tratate i grosimea pielii netratate. Ideal acest raport are valoarea 1; ntre 2-4 indic o acantoz pronunat, cu toleran mic, iar peste 5 o acantoz puternic. Este bine ca acest factor de acantoz s aib valoarea pn la 1,5.

Sterilitatea unguentelor trebuie controlat pentru unguentele care urmeaz a fi aplicate pe plgi deschise, arsuri, pielea sugarilor i pentru unguentele oftalmice. CONSERVAREA UNGUENTELOR se face n recipiente bine nchise, la 200C. n timpul pstrrii se pot produce fie modificri fizice, desfacerea unguentelor-emulsii, desfacerea unguentelor-geluri, formarea de grunji n unguentele-suspensii, modificarea pH-ului, impurificarea cu particule strine din materialul de ambalaj sau modificri chimcie prin oxidarea bazelor de unguent grase rncezire, fiind mai accentuat cnd unguentele conin i ap, deoarece n timpul emulsionrii se introduce i aer care mpreun cu apa grbete rncezirea. Se adaug antioxidani: substane lipofile -tocferol, esterii acidului galic nipaesterii B.H.A., B.H.T. Acetia trebuie s fie: eficieni la concentraii mici, neiritani, nesensibilizani, lipsii de aciune farmacologic proprie, eficieni la valori mari de pH, ineri chimic, nevolatili. Pot grbi descompunerea substanelor active din unguente afectnd aciunea terapeutic sau revenind iritante. Invadarea cu microorganisme cnd bazele de unguent conin produi naturali carbohidrai sau proteine, sau chiar rncezirea creeaz condiii favorabile unor microorganisme saprofite, care devin patogene n cazul n care organismul este slbit. Chiar i pentru unguentele nesterile, nu trebuie s aib o ncrctur microbian peste anumite limite (Pseudomonas), care poate proveni de la materia prim, ap, echipamentul de la preparare, materialul de ambalaj, condiii de lucru i lipsa de igien a personalului. Trebuie s se respecte regulile de bun practic de fabricaie (GMP). Nu exist conservant antimicrobian universal, trebuie ales cel compatibil cu componentele: stabil la nclzire, s asigure pstrare ndelungat i tolerabilitate, s fie neiritant, netoxic, nesensibilizant.